CN116332780A - 一种s-3-氯-d-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及环丝氨酸中间体合成技术领域，具体公开一种S‑3‑氯‑D‑丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法。包括以下步骤：S1、将D‑丝氨酸加入甲醇中，降温至5～10℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕后，升温至30～50℃反应10～24h，然后向反应混合物中加入乙酸乙酯、搅拌析晶0.5～2.0h，抽滤，得D‑丝氨酸甲酯盐酸盐；S2、将上述D‑丝氨酸甲酯盐酸盐中加入二氯甲烷中，然后滴加氯化亚砜，升温至30～50℃反应10～24h，再加入甲醇，加热回流0.5～2.0h，降温析晶，抽滤，干燥，得S‑3‑氯‑D‑丙氨酸甲酯盐酸盐。本方法反应条件温和，产品收率和纯度高，操作简单，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及环丝氨酸中间体合成技术领域，尤其涉及一种S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法。
背景技术
环丝氨酸，化学名称为D-4-氨基-3-异噁唑酮，属于抗生素类药物，对结核杆菌具有良好的抑制效果，是治疗结核病的优选药物之一。近期研究表明，环丝氨酸也可以调控中枢神经系统内兴奋性氨基酸NMDA受体，从而辅助治疗恐惧症、抑郁症、精神分裂症等多种心理性疾病，具有广阔的市场前景。
目前国内已报道的环丝氨酸合成方法大多以D-丝氨酸为初始物料，通过酯化、氯代、环合三步反应制得。其中S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐是重要的中间体之一，如何提高其收率和纯度是环丝氨酸合成工艺的重点和难点。
现有技术中有以D-丝氨酸为初始物料，首先通过盐酸甲醇回流反应，经旋蒸、乙酸乙酯洗涤、干燥后制得D-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后经五氯化磷氯代得到S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，该方法需要通入氯化氢气体和氮气置换操作，且需要旋蒸等操作，不利于工业化生产，且五氯化磷反应剧烈，副产物多，不利于反应的控制。有研究对氯代反应进行了改进，以氯化亚砜作为氯代试剂，在二氯甲烷和乙腈混合溶剂中制得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，该改进工艺避免了使用较危险的五氯化磷，但需要在低温下滴加二氯亚砜，且溶剂使用量大，对设备要求高；产物未经精制，混有大量硫化物，不利于后续反应。
还有研究公布了由L-丝氨酸合成3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的方法，但是实践证明初始物料手性的不同会影响反应温度、反应速率等，且最终产品在水溶液中的溶解度也有较大差异，进而使产品的收率和纯度均受到影响，因此不能直接套用。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，反应条件温和，产品收率和纯度高，操作简单，便于工业化生产。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
S1、将D-丝氨酸加入甲醇中，降温至5～10℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕后，升温至30～50℃反应10～24h，然后向反应混合物中加入乙酸乙酯、搅拌析晶0.5～2.0h，抽滤，得D-丝氨酸甲酯盐酸盐；
S2、将上述D-丝氨酸甲酯盐酸盐中加入二氯甲烷中，然后滴加氯化亚砜，升温至30～50℃反应10～24h，再加入甲醇，加热回流0.5～2.0h，降温析晶，抽滤，干燥，得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐。
上述合成方法中，其反应过程如下：
相对于现有技术，本发明提供的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法采用氯化亚砜作为酯化试剂，避免使用较危险的氯化氢气体，反应条件温和。步骤S1中反应结束后直接加入乙酸乙酯析晶，将D-丝氨酸甲酯盐酸盐从反应体系分离，避免旋蒸等操作，使生产工艺更有利于工业化生产；将酯化产物抽滤后直接投入氯代反应，避免了洗涤、干燥等操作，减少中间体转移过程中的损失；未完全反应的原料在第二步中与残存的甲醇继续反应至完全，提高终产品收率，缩短生产时间，简化了工艺流程。步骤S2中，反应在最佳反应温度下恒温反应，避免分段控温等复杂操作，缩短了反应时间；结束后直接加入甲醇，既萃取多余的氯化亚砜，减少酸性废液排放，又可以对S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐进行溶解析晶，提高产品纯度。利用本合成方法制备的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐液相纯度大于94％，总收率大于92％。本发明提供的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法反应条件温和，产品收率和纯度高，操作简单，便于工业化生产。
优选地，步骤S1中，所述甲醇与所述D-丝氨酸的体积质量比为1～10L:1kg；
所述氯化亚砜与所述D-丝氨酸的摩尔比为1～4:1；
所述乙酸乙酯与所述D-丝氨酸的体积质量比为0.5～3.0L:1kg。
进一步优选地，步骤S1中，所述甲醇与所述D-丝氨酸的体积质量比为2～5L:1kg；
所述氯化亚砜与所述D-丝氨酸的摩尔比为1.2～2.0:1；
所述乙酸乙酯与所述D-丝氨酸的体积质量比为1～2L:1kg。
通过限定甲醇与D-丝氨酸的体积质量比，使得反应充分进行，又避免溶剂的浪费；通过限定氯化亚砜与D-丝氨酸的摩尔比，使得反应充分进行，避免了α-H被氯代等副反应的发生；通过限定乙酸乙酯与D-丝氨酸的体积质量比，使得反应混合物充分析晶，提高了D-丝氨酸甲酯盐酸盐的产率和纯度。
优选地，步骤S1中，滴加氯化亚砜过程中，保持D-丝氨酸-甲醇反应体系的温度为5～10℃。
优选地，步骤S2中，所述二氯甲烷与所述D-丝氨酸的体积质量比为1.5～15.0L:1kg；
所述氯化亚砜与所述D-丝氨酸与的摩尔比为1～4:1；
所述甲醇与所述D-丝氨酸的体积质量比为1～10L:1kg。
进一步优选地，步骤S2中，所述二氯甲烷与所述D-丝氨酸的体积质量比为3～6L:1kg；
所述氯化亚砜与所述D-丝氨酸与的摩尔比为1.2～2.0:1；
所述甲醇与所述D-丝氨酸的体积质量比为3～5L:1kg。
通过限定二氯甲烷与D-丝氨酸的体积质量比，使反应充分进行，防止因产物不溶导致反应液板结的状况；通过限定氯化亚砜与D-丝氨酸与的摩尔比，使反应在恒温下充分反应，缩短了反应时间，避免了原料和D-丝氨酸甲酯盐酸盐的残留；通过限定甲醇与D-丝氨酸的体积质量比，既充分萃取多余的氯化亚砜，减少酸性废液排放，又可以对S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐进行溶解析晶，提高产品纯度。
优选地，步骤S2中，所述降温析晶的条件为降温至0～10℃，析晶0.5～2.0h；
所述干燥的条件为：30～50℃。
优选地，步骤S2中，滴加氯化亚砜过程中，D-丝氨酸甲酯盐酸盐-二氯甲烷体系的温度控制在0～30℃。
优选地，步骤S1和S2中，反应在搪玻璃反应釜中进行。
本发明还提供了一种S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，采用权利要求1-9任一项所述的方法制备而成。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
现有技术中对S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的生产工艺在持续改进中，发明人在研发目标为：在产品的纯度满足要求的前提下，提高收率，提高产品制备的工业化程度及操作可控性等。比如，有的生产工艺中采用旋蒸分离中间产物，其效率低、工业化程度低，再如有的反应采用分段控制，操作复杂、可控性较差，反应时间比较长。
实施例1
(1)在搪玻璃釜中加入1.0kg D-丝氨酸，1L甲醇，搅拌降温至5℃，滴加691mL氯化亚砜，滴加完毕后，升温至30℃反应24h。反应完毕后，向上述反应混合物中加入0.5L乙酸乙酯搅拌析晶2h，抽滤，得D-丝氨酸甲酯盐酸盐滤饼，将滤饼重新投入搪玻璃反应釜。
(2)在上述搪玻璃釜中加入1.5L二氯甲烷，0℃下滴加2765mL氯化亚砜，30℃反应24h。反应完毕后，加入1L甲醇，升温回流2h，降温至0℃析晶2h，抽滤，得滤饼，冷抽干燥得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐1.525kg，液相色谱纯度94.20％，收率92.09％。
其中，液相色谱条件为：色谱柱为ODS C18反相硅胶柱，色谱柱参数为250mm×4.6mm×5μm，流动相为缓冲液A(1％磷酸二氢钠水溶液)和流动相B(乙腈)进行梯度洗脱，流速为1mL/min，柱温40℃，检测波长210nm。
实施例2
(1)在搪玻璃釜中加入1.0kg D-丝氨酸，10L甲醇，搅拌降温至10℃，滴加2765mL氯化亚砜，滴加完毕后，升温至50℃反应10h。反应完毕后，向上述反应混合物中加入3L乙酸乙酯搅拌析晶0.5h，抽滤，得D-丝氨酸甲酯盐酸盐滤饼，将滤饼重新投入搪玻璃反应釜。
(2)在上述搪玻璃釜中加入15L二氯甲烷，30℃下滴加691mL氯化亚砜，50℃反应10h。反应完毕后，加入10L甲醇，升温回流0.5h，降温至10℃析晶0.5h，抽滤，得滤饼，冷抽干燥得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐1.540kg，液相色谱纯度95.30％，收率92.99％。液相色谱条件与实施例1相同。
实施例3
(1)在搪玻璃釜中加入1.0kg D-丝氨酸，4L甲醇，搅拌降温至8℃，滴加1000mL氯化亚砜，滴加完毕后，升温至35℃反应16h。反应完毕后，向上述反应混合物中加入1.5L乙酸乙酯搅拌析晶1h，抽滤，得D-丝氨酸甲酯盐酸盐滤饼，将滤饼重新投入搪玻璃反应釜。
(2)在上述搪玻璃釜中加入5L二氯甲烷，室温下加入1000mL氯化亚砜，40℃反应16h。反应完毕后，加入4L甲醇，升温回流1h，降温至5℃析晶1h，抽滤，得滤饼，冷抽干燥得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐1.565kg，液相色谱纯度96.50％，收率94.50％。液相色谱条件与实施例1相同。
实施例4
(1)在搪玻璃釜中加入1.0kg D-丝氨酸，1L甲醇，搅拌降温至8℃，滴加730mL氯化亚砜，滴加完毕后，升温至35℃反应16h。反应完毕后，向上述反应混合物中加入1L乙酸乙酯搅拌析晶0.5h，抽滤，得D-丝氨酸甲酯盐酸盐滤饼，将滤饼重新投入搪玻璃反应釜。
(2)在上述搪玻璃釜中加入1.5L二氯甲烷，室温下加入730mL氯化亚砜，40℃反应16h。反应完毕后，加入1L甲醇，升温回流1h，降温至5℃析晶1h，抽滤，得滤饼，冷抽干燥得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐1.524kg，液相色谱纯度95.10％，收率92.03％。液相色谱条件与实施例1相同。
实施例5
(1)在搪玻璃釜中加入1.0kg D-丝氨酸，2L甲醇，搅拌降温至8℃，滴加980mL氯化亚砜，滴加完毕后，升温至35℃反应16h。反应完毕后，向上述反应混合物中加入2L乙酸乙酯搅拌析晶0.5h，抽滤，得D-丝氨酸甲酯盐酸盐滤饼，将滤饼重新投入搪玻璃反应釜。
(2)在上述搪玻璃釜中加入3L二氯甲烷，室温下加入980mL氯化亚砜，40℃反应16h。反应完毕后，加入2L甲醇，升温回流1h，降温至5℃析晶1h，抽滤，得滤饼，冷抽干燥得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐1.631kg，液相色谱纯度95.9％，收率98.49％。液相色谱条件与实施例1相同。
实施例6
(1)在搪玻璃釜中加入1.0kg D-丝氨酸，3L甲醇，搅拌降温至8℃，滴加1450mL氯化亚砜，滴加完毕后，升温至35℃反应16h。反应完毕后，向上述反应混合物中加入3L乙酸乙酯搅拌析晶0.5h，抽滤，得D-丝氨酸甲酯盐酸盐滤饼，将滤饼重新投入搪玻璃反应釜。
(2)在上述搪玻璃釜中加入3L二氯甲烷，室温下加入1450mL氯化亚砜，40℃反应16h。反应完毕后，加入4L甲醇，升温回流1h，降温至5℃析晶1h，抽滤，得滤饼，冷抽干燥得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐1.563kg，液相色谱纯度94.04％，收率94.38％。液相色谱条件与实施例1相同。
实施例7
(1)在搪玻璃釜中加入1.0kg D-丝氨酸，10L甲醇，搅拌降温至8℃，滴加980mL氯化亚砜，滴加完毕后，升温至35℃反应16h。反应完毕后，向上述反应混合物中加入3L乙酸乙酯搅拌析晶0.5h，抽滤，得D-丝氨酸甲酯盐酸盐滤饼，将滤饼重新投入搪玻璃反应釜。
(2)在上述搪玻璃釜中加入10L二氯甲烷，室温下加入980mL氯化亚砜，40℃反应16h。反应完毕后，加入5L甲醇，升温回流1h，降温至5℃析晶1h，抽滤，得滤饼，冷抽干燥得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐1.545kg，液相色谱纯度97.23％，收率93.30％。液相色谱条件与实施例1相同。
对比例1
本对比例中，步骤(1)不加入乙酸乙酯，直接进行降温析晶，其他操作步骤与实施例3相同。
最终得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐0.668kg，液相色谱纯度94.21％，收率40.34％。液相色谱条件与实施例1相同。
对比例2
本对比例中，步骤(2)不加入甲醇，而是加入等体积的水，然后进行升温回流，其他操作步骤与实施例3相同。
最终得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐0.334kg，液相色谱纯度93.56％，收率20.17％。液相色谱条件与实施例1相同。
对比例3
本对比例中，步骤(2)不进行升温回流，其他操作步骤与实施例3相同。
最终得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐1.015kg，液相色谱纯度95.12％，收率61.29％。液相色谱条件与实施例1相同。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将D-丝氨酸加入甲醇中，降温至5～10℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕后，升温至30～50℃反应10～24h，然后向反应混合物中加入乙酸乙酯、搅拌析晶0.5～2.0h，抽滤，得D-丝氨酸甲酯盐酸盐；
S2、将上述D-丝氨酸甲酯盐酸盐中加入二氯甲烷中，然后滴加氯化亚砜，升温至30～50℃反应10～24h，再加入甲醇，加热回流0.5～2.0h，降温析晶，抽滤，干燥，得S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐。
2.如权利要求1所述的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述甲醇与所述D-丝氨酸的体积质量比为1～10L:1kg；
所述氯化亚砜与所述D-丝氨酸的摩尔比为1～4:1；
所述乙酸乙酯与所述D-丝氨酸的体积质量比为0.5～3.0L:1kg。
3.如权利要求2所述的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述甲醇与所述D-丝氨酸的体积质量比为2～5L:1kg；
所述氯化亚砜与所述D-丝氨酸的摩尔比为1.2～2.0:1；
所述乙酸乙酯与所述D-丝氨酸的体积质量比为1～2L:1kg。
4.如权利要求1所述的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中，滴加氯化亚砜过程中，保持D-丝氨酸-甲醇反应体系的温度为5～10℃。
5.如权利要求1所述的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述二氯甲烷与所述D-丝氨酸的体积质量比为1.5～15.0L:1kg；
所述氯化亚砜与所述D-丝氨酸与的摩尔比为1～4:1；
所述甲醇与所述D-丝氨酸的体积质量比为1～10L:1kg。
6.如权利要求5所述的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述二氯甲烷与所述D-丝氨酸的体积质量比为3～6L:1kg；
所述氯化亚砜与所述D-丝氨酸与的摩尔比为1.2～2.0:1；
所述甲醇与所述D-丝氨酸的体积质量比为3～5L:1kg。
7.如权利要求1所述的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述降温析晶的条件为降温至0～10℃，析晶0.5～2h；
所述干燥的条件为：30～50℃。
8.如权利要求1所述的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中，滴加氯化亚砜过程中，D-丝氨酸甲酯盐酸盐-二氯甲烷体系的温度控制在0～30℃。
9.如权利要求1所述的S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1和S2中，反应在搪玻璃反应釜中进行。
10.一种S-3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐，其特征在于，采用权利要求1～9任一项所述的方法制备而成。
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