CN117924178A - 一种咪唑乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种咪唑乙酸的制备方法，包括：将反应体系置于控温系统中，向咪唑的有机溶液中，在10℃以下，滴加氯乙酸乙酯，滴加完毕后，控制所述控温系统的温度为80℃，反应3h~5.5h，反应完成后，萃取产物之后蒸干溶剂，得到咪唑乙酯，之后将咪唑乙酯水解，得到咪唑乙酸。该方法不使用缚酸剂，而是以稍过量的原料咪唑控制反应，减少产物的水解，降低副产物的量、减少了后续纯化的流程，整体上减少了生产成本，适合工业应用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种咪唑乙酸的制备方法。
背景技术
随着医疗水平的进步，骨质疏松症、变形性骨炎等和年龄正相关疾病也越来越普遍。唑来膦酸可显著抑制破骨细胞的骨吸收作用，用以治疗骨质疏松症、多发性骨髓瘤引起的疼痛，是骨修复治疗的首选药物。
唑来膦酸是结构中具有特有的二氮咪唑杂环结构的第三代含氮杂环双磷酸盐。现有的唑来膦酸的合成主要以乙酰咪唑或咪唑乙酸为原料。其中，咪唑乙酸为原料，在三氯化磷条件下缩合制备唑来膦酸的合成路线和思路较为成熟，是目前合成唑来膦酸的主要方法。
现有技术中，咪唑乙酸的主要合成流程为咪唑与溴乙酸乙酯进行N-烷基化反应，生成主产物咪唑乙酸乙酯和副产物溴化氢，副产物溴化氢在反应条件下导致主产物咪唑乙酸乙酯水解，由于水解得到的咪唑乙酸不溶于有机溶剂，这会使得在纯化产物咪唑乙酸乙酯时损失这部分咪唑乙酸，导致产率的降低。为了减少在纯化步骤前的咪唑乙酸乙酯的水解，需要加入KOH等缚酸剂中和溴化氢。
KOH与溴化氢酸碱中和生成的水也会在后续旋转蒸干滤液的条件下使酯水解，所以还需加入无水硫酸钠等进行除水。
现有技术中亦有采用碳酸钾、三乙胺等作为缚酸剂的尝试，然而任何一种缚酸剂的使用都会引入新的杂质，增加反应步骤。
发明内容
针对上述现有技术中的问题，本发明提出一种咪唑乙酸的制备方法，该方法不使用缚酸剂，而是以稍过量的原料咪唑控制反应，减少产物的水解，降低副产物的量。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种咪唑乙酸的制备方法，包括如下步骤：
将反应体系置于控温系统中，向咪唑的有机溶液中，在10℃以下，滴加氯乙酸乙酯，滴加完毕后，控制所述控温系统的温度为80℃，反应3h～5.5h，反应完成后，萃取产物之后蒸干溶剂，得到咪唑乙酯，之后将咪唑乙酯水解，得到咪唑乙酸。
本发明的合成路线如下：
优选的，所述控温系统为水浴、油浴或加热套。
优选的，所述咪唑的有机溶液的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或丙酮，优选为丙酮。
优选的，咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为1.0～2.6:1，优选为1.8～2.2:1，最优选为2:1。
优选的，所述滴加氯乙酸乙酯的步骤，在1h以上滴加完毕。优选为在1.5h～2.5h内滴加完毕，最优选为1.7h。
优选的，所述反应时间为3.5h～4.5h，最优选为4h。
优选的，所述水解的温度为25～50℃，更优选为35～45℃，最优选为40℃。
本发明的有益效果在于：
本发明采用相对氯乙酸乙酯过量的咪唑，通过控制反应温度和反应时间，在不加缚酸剂的条件下成功制备得到咪唑乙酯，并进一步水解得到咪唑乙酸。相比现有技术中使用缚酸剂的技术方案(CN 1472215A)，本发明与现有技术收率相当但减少了无水硫酸镁干燥的过程，而在本发明优选的反应条件下，本发明能够实现最高65.87％的收率，显著优于现有技术，且同时免除了缚酸剂的使用、减少了副产物的产生、减少了后续纯化的流程，整体上减少了生产成本，适合工业应用。
附图说明
图1是实施例1制得的咪唑乙酸的质谱图。
图2是实施例2制得的咪唑乙酸的氢谱图。
图3是实施例6制得的咪唑乙酸的碳谱图。
图4是实施例10中咪唑乙酸的高效液相谱图。
具体实施方式
实施例1
在干燥的100mL三颈瓶中加入咪唑、有机溶剂，将水浴加热至80℃，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加氯乙酸乙酯，使得咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为1.7:1，滴加时间2h，滴加完毕后升温至80℃，搅拌反应4h。关闭加热后，加入水和二氯甲烷1:4混合溶液进行多次搅拌萃取。旋蒸得到的萃取液二氯甲烷相，转移至250mL的三口烧瓶中，量取210mL水加入三口瓶中，三口瓶置于油浴锅中，升温至40℃，反应完成后，将反应液转移至250mL三口瓶中，滴加150mL丙酮进行析晶，降温搅拌过夜养晶，抽滤，滤饼干燥得到咪唑乙酸。
不同的有机溶剂中得到的收率如表1所示；
表1不同的有机溶剂中得到的咪唑乙酸的收率
| 反应溶剂 | 收率(％) |
| N,N-二甲基甲酰胺 | 46.11 |
| 乙腈 | 57.78 |
| 丙酮 | 62.73 |
| 二氯甲烷 | 55.37 |
实施例2
在干燥的100mL三颈瓶中加入咪唑、丙酮，将水浴加热至80℃，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加氯乙酸乙酯，按照不同咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比进行反应，滴加时间2h，滴加完毕后升温至80℃，搅拌反应4h。关闭加热后，加入水和二氯甲烷1:4混合溶液进行多次搅拌萃取。旋蒸得到的萃取液二氯甲烷相，转移至250mL的三口烧瓶中，量取210mL水加入三口瓶中，三口瓶置于油浴锅中，升温至40℃，反应完成后，将反应液转移至250mL三口瓶中，滴加150mL丙酮进行析晶，降温搅拌过夜养晶，抽滤，滤饼干燥得到咪唑乙酸。
不同的原料摩尔比得到的收率如表2所示；
表2不同的原料摩尔比得到的咪唑乙酸的收率
| n(咪唑):n(氯乙酸乙酯) | 收率(％) |
| 1.8：1 | 55.32 |
| 1.9：1 | 57.21 |
| 2.0：1 | 62.76 |
| 2.1：1 | 63.13 |
| 2.2：1 | 63.45 |
由表2可以看出，在咪唑与氯乙酸乙酯的比例为2以下，收率随着咪唑投入量的增加而增加，但都不超过60％。而当投料摩尔比超过2:1后，收率无明显增长。可见咪唑的相对过量可提高收率。
实施例3
在干燥的100mL三颈瓶中加入咪唑、丙酮，将水浴加热至80℃，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加氯乙酸乙酯，使得咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为1.7:1，分别在1.5、1.6、1.7、1.8、2.0h滴加完毕，滴加完毕后升温至80℃，搅拌反应4h。关闭加热后，加入水和二氯甲烷1:4混合溶液进行多次搅拌萃取。旋蒸得到的萃取液二氯甲烷相，转移至250mL的三口烧瓶中，量取210mL水加入三口瓶中，三口瓶置于油浴锅中，升温至40℃，反应完成后，将反应液转移至250mL三口瓶中，滴加150mL丙酮进行析晶，降温搅拌过夜养晶，抽滤，滤饼干燥得到咪唑乙酸。
不同的氯乙酸乙酯滴加时间得到的收率如表3所示；
表3不同的氯乙酸乙酯滴加时间得到的咪唑乙酸的收率
| 时间(h) | 收率(％) |
| 1.5 | 57.32 |
| 1.6 | 60.18 |
| 1.7 | 63.32 |
| 1.8 | 62.23 |
| 2.0 | 61.87 |
从表3中可以看出，在滴加时间低于1.7h时，反应收率随着滴加时间的增加而呈现出逐渐增长的趋势，在1.7h处达到最大反应收率63.32％，当时间高于1.7h之后，反应产生的杂质累积导致收率稍微有所下降。
实施例4
在干燥的100mL三颈瓶中加入咪唑、丙酮，将水浴加热至80℃，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加氯乙酸乙酯，使得咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为1.7:1，滴加时间2h，滴加完毕后升温至80℃，分别搅拌反应1、2、3、4、5h。关闭加热后，加入水和二氯甲烷1:4混合溶液进行多次搅拌萃取。旋蒸得到的萃取液二氯甲烷相，转移至250mL的三口烧瓶中，量取210mL水加入三口瓶中，三口瓶置于油浴锅中，升温至40℃，反应完成后，将反应液转移至250mL三口瓶中，滴加150mL丙酮进行析晶，降温搅拌过夜养晶，抽滤，滤饼干燥得到咪唑乙酸。
不同的反应时间得到的收率如表4所示；
表4不同的反应时间得到的咪唑乙酸的收率
| 反应时间(h) | 收率(％) |
| 1 | 34.83 |
| 2 | 40.35 |
| 3 | 53.24 |
| 4 | 61.88 |
| 5 | 60.89 |
实施例5
在干燥的100mL三颈瓶中加入咪唑、丙酮，将水浴加热至80℃，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加氯乙酸乙酯，使得咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为1.7:1，滴加时间2h，滴加完毕后升温至80℃，搅拌反应4h。关闭加热后，加入水和二氯甲烷1:4混合溶液进行多次搅拌萃取。旋蒸得到的萃取液二氯甲烷相，转移至250mL的三口烧瓶中，量取210mL水加入三口瓶中，三口瓶置于油浴锅中，分别升温至25℃、30℃、35℃、40℃、50℃，反应完成后，将反应液转移至250mL三口瓶中，滴加150mL丙酮进行析晶，降温搅拌过夜养晶，抽滤，滤饼干燥得到咪唑乙酸。
不同的反应温度得到的收率如表5所示；
表5不同的反应温度得到的咪唑乙酸的收率
| 温度(℃) | 收率(％) |
| 25 | 53.83 |
| 30 | 55.35 |
| 35 | 57.24 |
| 40 | 61.52 |
| 50 | 59.43 |
实施例6
在干燥的100mL三颈瓶中加入咪唑、丙酮，将水浴加热至80℃，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加氯乙酸乙酯，按照不同咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比进行反应，滴加时间2h，滴加完毕后升温至80℃，搅拌反应3h。关闭加热后，加入水和二氯甲烷1:4混合溶液进行多次搅拌萃取。旋蒸得到的萃取液二氯甲烷相，转移至250mL的三口烧瓶中，量取210mL水加入三口瓶中，三口瓶置于油浴锅中，升温至35℃，反应完成后，将反应液转移至250mL三口瓶中，滴加150mL丙酮进行析晶，降温搅拌过夜养晶，抽滤，滤饼干燥得到咪唑乙酸。
不同的原料摩尔比得到的收率如表6所示；
表6不同的原料摩尔比得到的咪唑乙酸的收率
| n(咪唑):n(氯乙酸乙酯) | 收率(％) |
| 1.0：1 | 41.32 |
| 1.4：1 | 45.21 |
| 1.8：1 | 53.76 |
| 2.2：1 | 52.45 |
| 2.6：1 | 52.22 |
实施例7
在干燥的100mL三颈瓶中加入咪唑、丙酮，将水浴加热至80℃，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加氯乙酸乙酯，使得咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为2:1，分别在1.0、1.5、2.0、2.5、3.0h滴加完毕，滴加完毕后升温至80℃，搅拌反应3h。关闭加热后，加入水和二氯甲烷1:4混合溶液进行多次搅拌萃取。旋蒸得到的萃取液二氯甲烷相，转移至250mL的三口烧瓶中，量取210mL水加入三口瓶中，三口瓶置于油浴锅中，升温至35℃，反应完成后，将反应液转移至250mL三口瓶中，滴加150mL丙酮进行析晶，降温搅拌过夜养晶，抽滤，滤饼干燥得到咪唑乙酸。
不同的氯乙酸乙酯滴加时间得到的收率如表7所示；
表7不同的氯乙酸乙酯滴加时间得到的咪唑乙酸的收率
| 氯乙酸乙酯滴加时间(h) | 收率(％) |
| 1.0 | 48.32 |
| 1.5 | 55.18 |
| 2.0 | 62.32 |
| 2.5 | 57.23 |
| 3.0 | 53.27 |
实施例8
在干燥的100mL三颈瓶中加入咪唑、丙酮，将水浴加热至80℃，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加氯乙酸乙酯，使得咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为2:1，滴加时间2h，滴加完毕后升温至80℃，分别搅拌反应3、3.5、4、4.5、5h。关闭加热后，加入水和二氯甲烷1:4混合溶液进行多次搅拌萃取。旋蒸得到的萃取液二氯甲烷相，转移至250mL的三口烧瓶中，量取210mL水加入三口瓶中，三口瓶置于油浴锅中，升温至30℃，反应完成后，将反应液转移至250mL三口瓶中，滴加150mL丙酮进行析晶，降温搅拌过夜养晶，抽滤，滤饼干燥得到咪唑乙酸。
不同的反应时间得到的收率如表8所示；
表8不同的反应时间得到的咪唑乙酸的收率
实施例9
在干燥的100mL三颈瓶中加入咪唑、丙酮，将水浴加热至80℃，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加氯乙酸乙酯，使得咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为2:1，滴加时间2h，滴加完毕后升温至80℃，搅拌反应3h。关闭加热后，加入水和二氯甲烷1:4混合溶液进行多次搅拌萃取。旋蒸得到的萃取液二氯甲烷相，转移至250mL的三口烧瓶中，量取210mL水加入三口瓶中，三口瓶置于油浴锅中，分别升温至25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃，反应完成后，将反应液转移至250mL三口瓶中，滴加150mL丙酮进行析晶，降温搅拌过夜养晶，抽滤，滤饼干燥得到咪唑乙酸。
不同的反应温度得到的收率如表9所示；
表9不同的反应温度得到的咪唑乙酸的收率
| 温度(℃) | 收率(％) |
| 25 | 40.83 |
| 30 | 48.35 |
| 35 | 58.24 |
| 40 | 57.52 |
| 45 | 57.44 |
| 50 | 55.43 |
实施例10
在干燥的100mL三颈瓶中加入13.63g咪唑、32.53mL丙酮，将水浴加热至80℃，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加12.26g氯乙酸乙酯，滴加完毕后升温至80℃，搅拌反应3h。关闭加热后，加入水和二氯甲烷1:4混合溶液进行多次搅拌萃取。旋蒸得到的萃取液二氯甲烷相，转移至250mL的三口烧瓶中，量取210mL水加入三口瓶中，三口瓶置于油浴锅中，升温至回流，降温待液相检测反应完全后，降温至45℃。将反应液转移至250mL三口瓶中，滴加150mL丙酮进行析晶，降温搅拌过夜养晶，抽滤，滤饼干燥得到咪唑乙酸精品8.66g。收率：65.87％。
采用HPLC分析化学纯度：
1)色谱条件
固定相：Ultimate LP-C8(250×4.6mm×5μm)；流动相(v/v)：乙腈:水＝10:90；检测波长：254nm；进样量：10μL；流速：1mL/min；柱温：35℃。
2)溶液配制
供试品、对照品溶液配制：称取咪唑乙酸供试品、对照品各10mg，分别置于10mL容量瓶中，用纯水溶解定容，混匀。
3)系统适用性
咪唑乙酸进样分析前先进一针空白溶剂进行系统适用性测试，以验证高效液相色谱系统的状态是否能够满足分析要求。连续进五针咪唑乙酸对照品溶液，计算得咪唑乙酸峰面积的RSD不大于2％，符合中国药典对高效液相的系统适用性要求。
咪唑乙酸的高效液相谱图如图4所示。
Claims (10)
1.一种咪唑乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将反应体系置于控温系统中，向咪唑的有机溶液中，在10℃以下，滴加氯乙酸乙酯，滴加完毕后，控制所述控温系统的温度为80℃，反应3h~5.5h，反应完成后，萃取产物之后蒸干溶剂，得到咪唑乙酯，之后将咪唑乙酯水解，得到咪唑乙酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述控温系统为水浴、油浴或加热套。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述咪唑的有机溶液的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或丙酮。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述咪唑的有机溶液的溶剂为丙酮。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为1.0~2.6:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为1.8~2.2:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为2:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述滴加氯乙酸乙酯的步骤，在1h以上滴加完毕，优选为在1.5h~2.5h内滴加完毕，最优选为1.7h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为3.5h~4.5h，最优选为4h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解的温度为25~50℃，更优选为35~45℃，最优选为40℃。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202410079006.6A CN117924178A (zh) | 2024-01-19 | 2024-01-19 | 一种咪唑乙酸的制备方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
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