CN118084914A - 一种药用磷酸腺嘌呤的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药用磷酸腺嘌呤的合成方法，它是将乙腈、吡啶和次黄嘌呤加入反应罐中，控温滴加三氯氧磷，反应得黄色N‑嘌呤基‑6‑吡啶氯化物，然后将得到的N‑嘌呤基‑6‑吡啶氯化物、纯化水和甲胺水溶液加入反应罐中，发生类Zincke反应，经磷酸中和得磷酸腺嘌呤粗品；磷酸腺嘌呤粗品用纯化水精制得到磷酸腺嘌呤精品，纯度达99.5％以上。本发明利用类Zincke反应原理合成磷酸腺嘌呤，该工艺反应条件温和，操作简便及安全，产品质量好，收率高，生产周期短，工艺稳定，适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成的制备方法技术领域，具体涉及一种药用磷酸腺嘌呤的合成方法。
背景技术
磷酸腺嘌呤又称腺嘌呤磷酸盐，别名为维生素B4、6-氨基嘌呤磷酸盐。磷酸腺嘌呤是一种重要的药物原料，主要用于医药及生化研究。磷酸腺嘌呤，化学名为6-氨基嘌呤磷酸，化学式为C5H5N5.H3PO4，腺嘌呤是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成。能促进白细胞增生，使白细胞数目增加，广泛应用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特别是用于肿瘤化学治疗时引起的白细胞减少症，也用于急性粒细胞减少症。腺嘌呤也是一种重要的医药原料中间体。
腺嘌呤的合成方法较多，一种是全合成方法：以丙二酸二乙酯和甲酰胺为原料，经硝化、氯代合成4，6-二氯-5-硝基嘧啶，用氨水氨化得4，6-二氨基-5-硝基嘧啶，再发生还原反应、甲酸环合得到腺嘌呤，但该反应步骤长、收率低，不适宜工业化大生产。
另一种半合成法是以次黄嘌呤为起始原料转化合成腺嘌呤，艾克热木.吾买尔报道(科技与管理，2002年第2期下，65-67)，先把乙酰次黄嘌呤水解成次黄嘌呤，然后和三氯氧磷进行氯化反应生成6-氯嘌呤，最后6-氯嘌呤与氨水反应生成腺嘌呤，该反应条件较为苛刻，需高温高压，不适宜工业化生产。
CN102321086公开了一种腺嘌呤的合成方法，首先是乙酰次黄嘌呤和过量的三氯氧磷在N，N-二甲基苯胺的催化下进行氯代反应生成6-氯嘌呤，然后在高压釜中往6-氯嘌呤约水溶液中通氨气至饱和，升温至120-140℃得腺嘌呤，产率80％，但是该反应属高压反应，安全防护、设备成本高。
林紫云等人报道的《腺嘌呤的合成新法》(中国医药工业杂志，2003，34(3))中，用次黃嘌呤为原料合成腺嘌呤工艺作了一些改进。
该工艺在合成N-嘌呤基-6-吡啶氯化物时，使用的吡啶和三氯氧磷(重蒸)及二氯乙烷的量非常大，反应时间特别长需20小时，并且需要大量乙醇和丙酮反复洗去副产物，成本高，废液多，产业化比较困难；另外在制备腺嘌呤时，操作条件苛刻，需冷冻室预冷，冰盐浴环境，使用的30％NH3/CH3OH用量大，保存和反应时NH3浓度会降低，导致反应不完全，并且低温反应时间长(16小时以上)，杂质较多，制备成精品腺嘌呤需脱色重结晶，收率较低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有磷酸腺嘌呤合成工艺的缺陷，利用类Zincke反应原理，提供一条反应条件温和，操作简便、安全，产品质量好，收率高，生产周期短，适于产业化大生产药用磷酸腺嘌呤工艺路线。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案包括以下三个步骤：
(1)中间体N-嘌呤基-6-吡啶氯化物的制备：
将乙腈、吡啶和次黄嘌呤加入反应罐中，控温滴加三氯氧磷，滴加完毕，加热至回流，保温搅拌反应，得黄色N-嘌呤基-6-吡啶氯化物。
(2)磷酸腺嘌呤粗品的制备：
将纯化水、甲胺水溶液(40％)和N-嘌呤基-6-吡啶氯化物加入反应罐中。升温至45～55℃保温反应，再升温至回流保温反应，反应完毕，减压蒸馏除去甲胺，再加入纯化水、磷酸，经后处理得类白色磷酸腺嘌呤粗品。
(3)磷酸腺嘌呤精品的制备：
将纯化水、磷酸腺嘌呤粗品和药用炭加入脱色罐溶解脱色，析晶，得白色磷酸腺嘌呤精品。
所述的步骤(1)中，控温滴加三氯氧磷的温度为0-20℃。
所述的步骤(1)中，次黄嘌呤/三氯氧磷/吡啶的摩尔比为1:1.0-1.2:1.5-2.0。
所述的步骤(1)中，回流搅拌反应时间为3-5小时。
所述的步骤(2)中，N-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比为1:3.5-4.5。
所述的步骤(2)中，在45～55℃保温时间为3-5小时，回流保温反应时间为1-2小时。
所述的步骤(2)中，后处理为：升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入药用炭，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。
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所述的步骤(3)中，磷酸腺嘌呤粗品与纯化水的重量比为1:10。
所述的步骤(3)中所述的析晶温度为-5℃～5℃。
本发明主要解决了现有文献报道的工艺复杂、反应条件苛刻，反应时间较长，收率、纯度较低，生产安全风险大，成本较高等，不适于大生产的问题。
在制备N-嘌呤基-6-吡啶氯化物时主要考察适用于大生产，收率及纯度高的反应溶媒，包括乙腈、二氯甲烷、二氧六环等溶媒，通过大量实验证明乙腈为反应溶媒，反应条件适于工业大生产，而且有一定的去杂效果，回流搅拌反应时间为3-5小时，优选反应回流时间4小时。
本发明步骤(1)反应起始原料次黄嘌呤、吡啶及三氯氧磷反应过程中次黄嘌呤、吡啶和三氯氧磷的摩尔当量对反应的影响很大，故对次黄嘌呤、吡啶和三氯氧磷的摩尔当量进行优化筛选，考虑到后处理中含有的副产物，不断调整比例，确定最终的摩尔比为1:1.0-1.2:1.5-2.0，优选次黄嘌呤/三氯氧磷/吡啶的摩尔比为1:1.1:1.5-1.8。其次要控温滴加三氯氧磷，该温度高低直接影响反应的进度及杂质的大小，经过大量实验筛选确定滴加的温度控制为0-20℃。
本发明步骤(2)中筛选了不同的碱溶液进行反应，最终确定在甲胺水溶液条件下反应，能适用于工业化大生产，条件温和，关键考察了N-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比，不同的摩尔比对反应进程及最后副产物残留、反应环境的酸碱度有很大的不同，最终确定N-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比为1:3.5-4.5，在45～55℃保温时间为3-5小时，回流保温反应时间为1-2小时，优选N-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比为1:4，在45～55℃保温时间为4小时，回流保温反应时间为1.5小时。
本发明步骤(2)后处理直接影响磷酸腺嘌呤的粗品的纯度，步骤(2)中，后处理可以为：升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入药用炭，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。通过升温回流，降温析晶，过滤，再加药用炭，再升温回流降温的过程，杂质较少，纯度较高。
本发明步骤(2)后处理中，所述的后处理为：升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。通过升温回流，降温析晶，过滤，再升温回流降温的过程。
本发明步骤(2)后处理中，所述的后处理为：过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入药用炭，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。后处理直接过滤，加药用炭，再升温回流降温的过程。
本发明步骤(3)中，经过多大量实验的筛选，选择成本较低的纯化水为溶媒，磷酸腺嘌呤粗品与纯化水的重量比为1:10。通过对比不同的析晶温度下，析晶2小时得到产品的质量和收率，发现析晶温度为-5～5℃之间，产品的收率基本不变且质量几乎无差别，综合考虑车间生产效率及节能环保方面，故该步骤的析晶温度优选为0-5℃。该步工艺操作简单，最终产品的纯度能达到99.5％以上。
本发明公开的一种药用磷酸腺嘌呤的合成方法，药物合成申报大生产要求产品质量，杂质限度等，此工艺与现有技术相比具有以下优势：
1、本发明提供了一种以次黄嘌呤为原料合成药用磷酸腺嘌呤的方法，反应条件温和，操作简便及安全，反应时间较短，溶液控制。特别是利用类Zincke反应原理合成磷酸腺嘌呤粗品的步骤(2)，更适于工业化大生产制备该药物。
2、本发明使用的试剂乙腈、甲胺等毒性较小，均易储存使用，无需苛刻的反应的条件，市场易得，三废污染少，减少了能耗，大大的降低了药物磷酸腺嘌呤的大生产成本。
3、本发明提供的药用磷酸腺嘌呤的方法中，N-嘌呤基-6-吡啶氯化物的制备收率再98.5％以上，纯度98.5％以上；粗品合成方法收率可达93％以上，纯度达99.5％以上；精品纯度为99.5％以上，总收率较高，成本较低，适合作为工业化生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，在本领域内技术人员对本发明所做的简单的技术替换或步骤改变均属于本发明所保护的技术方案之内。以下结合较佳实施例，对本发明一种合成磷酸腺嘌呤的方法加以进一步的说明，特别加以说明所用到的次黄嘌呤、三氯氧磷、吡啶、乙腈、甲胺水溶液(40％)、磷酸、活性炭等均有市售。
实施例
实施例1.N-嘌呤基-6-吡啶氯化物的制备
将74.0kg乙腈和20.9kg吡啶抽入到反应罐中，开启搅拌。再将20.0kg次黄嘌呤加入到反应罐中，封罐口。向罐中滴加24.8kg三氯氧磷，滴加过程控制温度在0～20℃，滴加完毕，加热至回流(内温为80～90℃)，保温搅拌反应4小时。反应完毕降温至20～25℃，将罐中料液逐步放入离心机甩滤，用30.0kg乙腈淋洗滤饼，甩净后停机，滤饼从离心机内取出装盘，放入干燥箱，于65～75℃干燥得黄色固体N-嘌呤基-6-吡啶氯化物34.06kg，收率99.2％，纯度99.18％。
实施例2.N-嘌呤基-6-吡啶氯化物的制备
将74.0kg乙腈和23.2kg吡啶抽入到反应罐中，开启搅拌。再将20.0kg次黄嘌呤加入到反应罐中，封罐口。向罐中滴加27kg三氯氧磷，滴加过程控制温度在0～20℃，滴加完毕，加热至回流(内温为80～90℃)，保温搅拌反应3小时。反应完毕降温至20～25℃，将罐中料液逐步放入离心机甩滤，用30.0kg乙腈淋洗滤饼，甩净后停机，滤饼从离心机内取出装盘，放入干燥箱，于65～75℃干燥得黄色固体N-嘌呤基-6-吡啶氯化物33.92kg，收率98.8％，纯度98.92％。
实施例3.N-嘌呤基-6-吡啶氯化物的制备
将74.0kg乙腈和17.4kg吡啶抽入到反应罐中，开启搅拌。再将20.0kg次黄嘌呤加入到反应罐中，封罐口。向罐中滴加22.5kg三氯氧磷，滴加过程控制温度在0～20℃，滴加完毕，加热至回流(内温为80～90℃)，保温搅拌反应5小时。反应完毕降温至20～25℃，将罐中料液逐步放入离心机甩滤，用30.0kg乙腈淋洗滤饼，甩净后停机，滤饼从离心机内取出装盘，放入干燥箱，于65～75℃干燥得黄色固体N-嘌呤基-6-吡啶氯化物33.85kg，收率98.6％，纯度98.83％。
实施例4.磷酸腺嘌呤粗品的制备
将160.0kg纯化水和42.5kg甲胺水溶液(40％)抽入到反应罐中，开罐口，开启搅拌，加入32.0kgN-嘌呤基-6-吡啶氯化物，封罐口。水浴加热升温至45～55℃保温4小时，再升温至回流(内温80～90℃)保温反应1.5小时，反应完毕。减压蒸馏除去甲胺，向反应罐中搅拌下抽入50.0kg纯化水，滴加28.0kg磷酸至反应罐中，升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，离心机甩滤，滤饼用50.0kg纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入4.0kg药用炭，升温回流保温15分钟，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，保温结束，离心机甩滤，滤饼用50.0kg纯化水(0～5℃)淋洗，甩净后停机。滤饼从离心机内取出装盘，放入干燥箱，于70～80℃干燥得类白色磷酸腺嘌呤粗品30.43kg，收率95.3％，纯度99.82％。
实施例5.磷酸腺嘌呤粗品的制备
将160.0kg纯化水和37.2kg甲胺水溶液(40％)抽入到反应罐中，开罐口，开启搅拌，加入32.0kgN-嘌呤基-6-吡啶氯化物，封罐口。水浴加热升温至45～55℃保温3小时，再升温至回流(内温80～90℃)保温反应2小时，反应完毕。减压蒸馏除去甲胺，向反应罐中搅拌下抽入50.0kg纯化水，滴加28.0kg磷酸至反应罐中，升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，离心机甩滤，滤饼用50.0kg纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，升温回流保温15分钟，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，保温结束，离心机甩滤，滤饼用50.0kg纯化水(0～5℃)淋洗，甩净后停机。滤饼从离心机内取出装盘，放入干燥箱，于70～80℃干燥得类白色磷酸腺嘌呤粗品30.11kg，收率94.3％，纯度99.43％。
实施例6.磷酸腺嘌呤粗品的制备
将160.0kg纯化水和47.9kg甲胺水溶液(40％)抽入到反应罐中，开罐口，开启搅拌，加入32.0kgN-嘌呤基-6-吡啶氯化物，封罐口。水浴加热升温至45～55℃保温5小时，再升温至回流(内温80～90℃)保温反应1小时，反应完毕。减压蒸馏除去甲胺，向反应罐中搅拌下抽入50.0kg纯化水，滴加28.0kg磷酸至反应罐中，离心机甩滤，滤饼用50.0kg纯化水(0～5℃)淋洗,将滤饼加回反应罐，加入4.0kg药用炭，升温回流保温15分钟，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，保温结束，离心机甩滤，滤饼用50.0kg纯化水(0～5℃)淋洗，甩净后停机。滤饼从离心机内取出装盘，放入干燥箱，于70～80℃干燥得类白色磷酸腺嘌呤粗品29.95kg，收率93.8％，纯度99.32％。
实施例7.磷酸腺嘌呤精品的制备
将200.0kg纯化水、20.0kg磷酸腺嘌呤粗品和2.0kg药用炭加入脱色罐内，开启搅拌，加热至回流，保温回流计时20分钟，过滤除炭，滤液进入结晶罐，通循环水降温至30-40℃，通冰盐水降温至0～5℃，保温析晶2小时。离心机甩滤，30.0kg纯化水淋洗滤饼，甩干的滤饼，置于不锈钢烤盘上，于60℃～70℃干燥，得白色磷酸腺嘌呤精品19.1kg，收率95.5％，纯度99.93％。
对比实施例N-嘌呤基-6-吡啶氯化物的制备
将680g次黄嘌呤(5mol)，吡啶1.22L(15mol)和1，2-二氯乙烷1.5L的混合物充分搅拌下，滴加三氯氧磷0.56L(6mol)油浴加热，控温在40～50℃下保温搅拌20h，反应物呈淡黄色混浊状。抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，得白色固体，用无水乙醇和丙酮反复洗涤，然后干燥得淡黄色固体N-嘌呤基-6-吡啶氯化物1124.16g，收率96.3％，纯度95.3％。
腺嘌呤粗品的制备
称取1124.16g N-嘌呤基-6-吡啶氯化物，加入4L30％的NH3/CH3OH，用冰盐水降温至0～5℃，搅拌反应16h(反应过程中不再补加冰，任其自然升温)，反应完毕得红棕色浑浊液，减压浓缩至干，得棕褐色固体，加入2L纯化水和20g活性炭脱色重结晶，降温至0～5℃，保温5h，过滤，用50ml纯化水淋洗，烤干得黄色固体475.89g，收率：73.2％，纯度96.1％。
Claims (9)
1.一种合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)中间体N-嘌呤基-6-吡啶氯化物的制备：
将乙腈、吡啶和次黄嘌呤加入反应罐中，控温滴加三氯氧磷，滴加完毕，加热至回流，保温搅拌反应，得黄色N-嘌呤基-6-吡啶氯化物。
(2)磷酸腺嘌呤粗品的制备：
将纯化水、甲胺水溶液(40％)和N-嘌呤基-6-吡啶氯化物加入反应罐中。升温至45～55℃保温反应，再升温至回流保温反应，反应完毕，减压蒸馏除去甲胺，再加入纯化水、磷酸，后处理得类白色磷酸腺嘌呤粗品。
(3)磷酸腺嘌呤精品的制备：
将纯化水、磷酸腺嘌呤粗品和药用炭加入脱色罐溶解脱色，加热至回流，降温析晶，得白色磷酸腺嘌呤精品。
2.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的滴加三氯氧磷的温度为0-20℃。
3.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的次黄嘌呤/三氯氧磷/吡啶的摩尔比为1:1.0-1.2:1.5-2.0。
4.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的N-嘌呤基-6-吡啶氯化物/甲胺水溶液的摩尔比为1:3.5-4.5。
5.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的在45～55℃保温时间为3-5小时，回流保温反应时间为1-2小时。
6.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的后处理为：升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入药用炭，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。
7.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的后处理为：升温回流，降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。
8.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的后处理为：过滤，滤饼用纯化水(0～5℃)淋洗，将滤饼加回反应罐，加入药用炭，升温回流保温，过滤，滤液降温至0～5℃结晶，保温2小时，过滤，纯化水淋洗。
9.如权利要求1所述的合成药用磷酸腺嘌呤的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的磷酸腺嘌呤粗品与纯化水的重量比为1:10，降温析晶温度为-5～5℃。
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