CN1680428A - 一种丙氨酰谷氨酰胺二肽化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丙氨酰谷氨酰胺二肽化合物的制备方法，尤其是L－丙氨酰－L－谷氨酰胺二肽化合物的制备方法。本发明是按下述步骤实现的：将L－谷氨酰胺加入到甲苯与水的混合液中，待冷却后，加氢氧化钠，使L－谷氨酰胺溶解。滴加由α－卤丙酰卤、甲苯和氢氧化钠组成的溶液，调pH值，经反应后分开有机层。加氯化钠到分开有机层后的溶液中，调pH值，再加浓盐酸调pH值、放置。经过滤析出晶体，晶体经干燥后与氨水进行反应，并控制温度与压力，然后冷却减压浓缩加水，滴加甲醇、放置，经过滤析出获得L－丙氨酰－L－谷氨酰胺粗制品，再经提纯后得精制品。本发明优点是：用α－卤丙酰卤替代光学纯卤代丙酰卤，且工艺简单、成本低，还可获得另一非对映异构体。
Description
技术领域：
本发明涉及一种丙氨酰谷氨酰胺二肽化合物的制备方法，尤其是L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽化合物的制备方法。
背景技术：
现有丙氨酰谷氨酰胺二肽化合物的制备方法，如欧洲专利(EPNO311.057)以苄氧羰丙氨酸(Z-ALa)在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下生成活化脂，然后与谷氨酰胺(Gln)缩合成二肽，再经催化氢化脱保护基制得。该方法步骤较长，且需氢化脱保护基。又如生理化学杂志，1919，105卷58页，以2-溴丙酰氯通过酰化谷氨酰胺(Gln)而生成中间体2-溴丙酰谷氨酰胺，再经氨化而制得二肽L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该方法因产率低和低光学性而很难用于生产。在欧洲专利595345(EP595345)中，提出了应用在与水不混溶的有机溶剂(常用为甲苯，氯仿或二氯甲烷)中，用光学活性α-卤代丙酰卤与谷氨酰胺在低温PH10的条件下进行反应而制得光学纯的α-卤代丙酰谷氨酰胺，然后在氨水中氨化而制得相应的丙氨酰谷氨酰胺。该方法的不足是：光学纯的卤代丙酰卤很难获得，且价格昂贵。此外，在以上各制备方法中，每次仅可获得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和D-丙氨酰-L-谷氨酰胺二个非对映异构体中的一个，故使其推广应用受到了限制。
发明内容：
本发明目的是提供一种丙氨酰谷氨酰胺二肽化合物的制备方法，它不使用光学纯的卤代丙酰卤，并在母液中可回收另一非对映异构体，D-丙氨酰-L-谷氨酰胺，且工艺简单、成本低。
本发明是这样实现的：在室温下将α-卤代酰卤的0.5-1.0克分子比例的L-谷氨酰胺加入到10倍体积的甲苯与水的混合液中，甲苯与水的配比为1∶2，待冷却到2℃～5℃后，再加入按谷氨酰胺克分子量1∶1的5N氢氧化钠，使L-谷氨酰胺溶解，然后保持2℃～5℃，在1-4小时内滴加含有与L-谷氨酰胺克分子比2∶1-1∶1的α-卤丙酰卤、α-卤丙酰卤2倍体积的甲苯和α-卤丙酰卤1.5倍体积的5N氢氧化钠组成的溶液，以5N氢氧化钠调PH值至9～11，在5℃～20℃的条件下反应1-6小时后分开有机层，再在室温下加入按与L-谷氨酰胺克分子比为3∶1的固体氯化钠到分开有机层后的混合溶液中，在搅拌中滴加浓盐酸调节PH值至2～3.5，再加入浓盐酸调PH至0.5～1.5，然后在室温下放置2～8小时后，经过滤析出N-(α-卤丙酰)-L-谷氨酰胺晶体，析出的晶体经干燥后与28％的氨水按重量1∶10～1∶30的比例放入反应容器反应4～12小时，并控制温度10℃～60℃、反应压力2kg/cm2，再冷却到室温，减压浓缩，然后按2∶1的比例加入水，室温下一小时内滴加按晶体干燥重量1∶1.2～1.5的甲醇，再放置2～10小时，经过滤析出获得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗制品，再经常规方法提纯后得精制品。
本发明由于采用α-卤丙酰卤替代了现有技术中使用的光学纯卤代丙酰卤，使在光学纯的原料不易获得的情况下，可以较大规模地生产丙氨酰谷氨酰胺二肽化合物，而且工艺较简单，成本也可大大降低，此外，还可采用现有的如重结晶、柱层析等分离方法，获得另一非对映异构体，即D-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
具体实施例：
实施例1：
1、制备N-(α-氯丙酰)-L-谷氨酰胺
在室温下将16.0g(0.11克分子)L-谷氨酰胺加到100ml水及50ml甲苯中混合，待冷却到3℃±1℃后，加入22ml(0.11克分子)5N氢氧化钠水溶液使L-谷氨酰胺溶解。然后保持上述温度，在2小时内滴加含有14.0gα-氯丙酰氯(0.11克分子)、30ml甲苯及25ml 5N氢氧化钠水溶液到上述溶解液中。以5N氢氧化钠调PH值至9-11，在温度为10℃的条件下反应2小时，分开有机层。在室温下加入20g氯化钠到分开有机层后的混合溶液中。用浓盐酸调PH值至2.5并搅拌30分钟，再用浓盐酸调PH值至1.0，在室温下保持4小时，经过滤析出的结晶干燥后，得固体20.0g的N-(α-氯丙酰)-L-谷氨酰胺，其收率为86.2％，熔点为146℃～152℃。
2、制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺
将上述含有二个非对映异构体的N-(α-氯丙酰)-L-谷氨酰胺结晶体26.6g(0.12克分子)及300ml 28％氨水溶液在室温下放入反应容器中，在温度60℃、压力2kg/cm2下反应8小时。再冷却到室温，反应物经减压浓缩后，加入15ml水，使反应物总重量达70～75g。在室温下一小时内滴加275ml甲醇，放置2小时，经过滤析出得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗制品9.5g(34％)。薄板层析醋酸∶正丁醇∶水(1∶4∶1)茚三酮显色Rf(比移值)0.14。将上述9.5gL-丙氨酰L-谷氨酰胺粗制品溶于12ml水中，加入0.2g活性炭，在室温下搅拌10分钟，滤去活性炭，加入母晶体后，放置2小时。再滴加55ml 95％乙醇，室温下搅2小时，经过滤析出获得L-丙氨酰L-谷氨酰胺的固体8.0g。最终纯化用交联葡聚糖凝胶G-10的柱层析，以0.5％醋酸水液淋洗，以紫外(UV)210nm检测，收集Rf(比移值)为0.14的产品。浓缩后得7.6g(33％)精制品，熔点为215～216℃，比旋光度[A]D 20-3.50℃(C＝10，1N盐酸)。
实施例2：
1、制备N-(α-氯丙酰)-L-谷氨酰胺
在室温下将16.0g(0.11克分子)L-谷氨酰胺加到50ml水及25ml甲苯中混合，待冷却到4℃±1℃后，加入22ml(0.11克分子)5N氢氧化钠水溶液使L-谷氨酰胺溶解。然后保持上述温度，在4小时内滴加含有28.0g α-氯丙酰氯(0.22克分子)、60ml甲苯及50ml 5N氢氧化钠水溶液到上述溶解液中。以氢氧化钠调PH值至9-11，在温度为15℃的条件下反应2小时，分开有机层。在室温下加入20g氯化钠到分开有机层后的混合溶液中。用浓盐酸调PH值至2.5并搅拌30分钟，再用浓盐酸调PH值至1.0，在室温下保持4小时，经过滤析出的结晶干燥后，得固体20.0g的N-(α-氯丙酰)-L-谷氨酰胺，其收率为81.9％，熔点为146℃～152℃。
2、制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺
将上述含有二个非对映异构体的N-(α-氯丙酰)-L-谷氨酰胺结晶体30g(0.135克分子)及400ml 28％氨水溶液在室温下放入反应容器中，在温度40℃、压力2kg/cm2下反应12小时。再冷却到室温，反应物经减压浓缩后，加入15ml水，使反应物总重量达70～75g。在室温下一小时内滴加275ml甲醇，放置2小时，经过滤析出得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗制品8.5g(27％)。薄板层析醋酸∶正丁醇∶水(1∶4∶1)茚三酮显色Rf(比移值)0.14。将上述8.5gL-丙氨酰L-谷氨酰胺粗制品溶于12ml水中，加入0.2g活性炭，在室温下搅拌10分钟，滤去活性炭，加入母晶体后，放置2小时。再滴加55ml 95％乙醇，室温下搅2小时，经过滤析出获得L-丙氨酰L-谷氨酰胺的固体8.0g。最终纯化用交联葡聚糖凝胶G-10的柱层析，以0.5％醋酸水液淋洗，以紫外(UV)210nm检测，收集Rf(比移植)为0.14的产品。浓缩后得7.6g(24％)精制品，熔点为215～216℃，比旋光度[a]D 20-3.50℃(C＝10，1N盐酸)。
实施例3
1、制备N-(α-溴丙酰)-L-谷氨酰胺
在室温下将16.0g(0.11克分子)L-谷氨酰胺加到100ml水及50ml甲苯中混合，待冷却到3℃±1℃后，加入22ml(0.11克分子)5N氢氧化钠水溶液使L-谷氨酰胺溶解。然后保持上述温度，在2小时内滴加含有17.8gα-溴丙酰氯(0.11克分子)、30ml甲苯及25ml氢氧化钠水溶液到上述溶解液中。以氢氧化钠调PH值至9-11，在温度为10℃的条件下反应2小时，分开有机层。在室温下加入20g氯化钠到分开有机层后的混合溶液中。用浓盐酸调PH值至2.5并搅拌30分钟，再用浓盐酸调PH值至1.0，在室温下保持4小时，经过滤析出的结晶干燥后，得固体25.8g的N-(α-溴丙酰)-L-谷氨酰胺，其收率为88.2％，熔点为158℃～164℃。
2、制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺
将上述含有二个非对映异构体的N-(α-溴丙酰)-L-谷氨酰胺结晶体32g(0.12克分子)及300ml 28％氨水溶液在室温下放入反应容器中，在温度40℃、压力2kg/cm2下反应8小时。再冷却到室温，反应物经减压浓缩后，加入15ml水，使反应物总重量达70～75g。在室温下一小时内滴加275ml甲醇，放置2小时，经过滤析出得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗制品10.7g(38.1％)。薄板层析醋酸∶正丁醇∶水(1∶4∶1)茚三酮显色Rf(比移值)0.14。将上述10.7gL-丙氨酰L-谷氨酰胺粗制品溶于12ml水中，加入0.2g活性炭，在室温下搅拌10分钟，滤去活性炭，加入母晶体后，放置2小时。再滴加55ml 95％乙醇，室温下搅2小时，经过滤析出获得L-丙氨酰L-谷氨酰胺的固体9.0g。最终纯化用交联葡聚糖凝胶G-10的柱层析，以0.5％醋酸水液淋洗，以紫外(UV)210nm检测，收集Rf(比移值)为0.14的产品。浓缩后得8.6g(30.6％)精制品，熔点为215～216℃比旋光度[a]D 20-3.50℃(C＝10，1N盐酸)。
Claims (2)
1、一种丙氨酰谷氨酰胺二肽化合物的制备方法，其特征于：在室温下将α-卤代酰卤的0.5-1.0克分子比例的L-谷氨酰胺加入到10倍体积的甲苯与水的混合液中，甲苯与水的配比为1∶2，待冷却到2℃～5℃后，再加入按谷氨酰胺克分子量1∶1的5N氢氧化钠，使L-谷氨酰胺溶解，然后保持2℃～5℃，在1-4小时内滴加含有与L-谷氨酰胺克分子比2∶1-1∶1的α-卤丙酰卤、α-卤丙酰卤2倍体积的甲苯和α-氯丙酰氯1.5倍体积的5N氢氧化钠组成的溶液，以5N氢氧化钠调PH值至9～11，在5℃～20℃的条件下反应1-6小时后分开有机层，再在室温下加入按与L-谷氨酰胺克分子比为3∶1的固体氯化钠到分开有机层后的混合溶液中，在搅拌中滴加浓盐酸调节PH值至2～3.5，再加入浓盐酸调PH至0.5～1.5，然后在室温下放置2～8小时后，经过滤析出N-(α-卤丙酰)-L-谷氨酰胺晶体，析出的晶体经干燥后与28％的氨水按重量1∶10～1∶30的比例放入反应容器反应4～12小时，并控制温度10℃～60℃、反应压力2kg/cm2，再冷却到室温，减压浓缩，然后按2∶1的比例加入水，室温下一小时内滴加按晶体干燥重量1∶1.2～1.5的甲醇，再放置2～10小时，经过滤析出获得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗制品，再经常规方法提纯后得精制品。
2、据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺二肽化合物的制备方法，其特征在于：在室温下将α-氯代酰氯的0.5-1.0克分子比例的L-谷氨酰胺加入到10倍体积的甲苯与水的混合液中，甲苯与水的配比为1∶2，待冷却到3℃±1℃后，再加入按谷氨酰胺克分子量1∶1的5N氢氧化钠，使L-谷氨酰胺溶解，然后保持3℃±1℃，在2小时内滴加含有与L-谷氨酰胺克分子比2∶1-1∶1的α-氯丙酰氯、α-氯丙酰氯2倍体积的甲苯和α-氯丙酰氯1.5倍体积的5N氢氧化钠组成的溶液，以5N氢氧化钠调PH值至9～11，在10℃的条件下反应2小时后分开有机层，再在室温下加入按与L-谷氨酰胺克分子比为3∶1的固体氯化钠到分开有机层后的混合溶液中，在搅拌中滴加浓盐酸调节PH值至2.5，再加入浓盐酸调PH至1.0，然后在室温下放置4小时后，经过滤析出N-(α-氯丙酰)-L-谷氨酰胺晶体，析出的晶体经干燥后与28％的氨水按重量1∶10～1∶30的比例放入反应容器反应8小时，并控制温度60℃、反应压力2kg/cm2，再冷却到室温，减压浓缩，然后按2∶1的比例加入水，室温下一小时内滴加按晶体干燥重量1∶1.2～1.5的甲醇，再放置2小时，经过滤析出获得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗制品，再经常规方法提纯后得精制品。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |