CN115677521B - 一种高纯度沙库巴曲钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度沙库巴曲钙盐的制备方法，属于化学合成技术领域。该方法通过在低温的条件下将氯化亚砜滴加至无水乙醇中得到混合溶液，稍后将起始物料(2R,4S)‑5‑（联苯‑4‑基）‑4‑[（叔丁氧羰基）氨基]‑2‑甲基戊酸加入上述的混合液中得到中间体1反应液，蒸馏除去溶剂得到固体加入溶剂、丁二酸酐和DIEA进行连投反应，得到沙库巴曲反应液，对其进行酸化分液得到水相，水相调减至7.5‑8，加入氯化钙，降温抽滤得到钙盐。该方法不仅克服了现有技术中存在的操作麻烦问题，而且还提高了总的反应收率，为工业生产提供了便利。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种高纯度的沙库巴曲钙盐的制备方法。
背景技术
沙库巴曲缬沙坦钠含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠通过 LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶（中性肽链内切酶；NEP），同时通过缬沙坦阻断血管紧张素 II 的 1 型受体（AT1）。通过 LBQ657 增加脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），同时通过缬沙坦抑制血管紧张素 II 作用，在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。同时是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性，具有广阔的市场前景。
目前合成沙库巴曲缬沙坦钠的方法基本是由沙库巴曲与缬沙坦及氢氧化钠的水溶液共结晶而制得，如W02008 / 083967公开了一种制备沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，反应路线如下：
整个反应路线中，最后一步沙库巴曲缬沙坦钠共晶体的工艺比较成熟，工艺以及杂质控制难点出现在中间体1以及沙库巴曲钙合成中。在很多文献以及我们实验的过程中发现：
1）上述合成路线中由于氯化亚砜使用过量（2-3当量）并且是在起始物料之后加入到体系中，使制备得到的(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(中间体1)存在大量的酸性物质（HCl），酸性物质的存在一方面会影响沙库巴曲钙反应的进行，同时也会发生酸性条件下的酯键水解反应，形成水解杂质；
2) 最主要的一方面是起始物料(2R,4S)-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧羰基）氨基]-2-甲基戊酸在加入氯化亚砜后先形成酰氯再成酯的机理下，更容易发生氨基与羧基结合形成酰胺的缩合反应，形成酰胺杂质；
这两种杂质的存在都将影响终产物的纯度。在现有工艺条件下，在反应液体系中生成中间体1的同时会产生较大的酰胺杂质（≥1%），并且需要有效地去除酸性物质来控制水解杂质，导致只能将中间体1精制后才可以进行沙库巴曲钙的制备，也就无法进行起始物料直接到沙库巴曲钙的连投工艺。
所以有效控制中间体1反应中的酰胺杂质以及酸性物质（HCl）引起的水解杂质，来得到高纯度的中间体1反应液至关重要，得到了高纯度的中间体1反应液，通过步骤1和步骤2的连投工艺，最终实现高纯度高收率的沙库巴曲钙的制备。
中国专利CN110845349B公开了一种中间体1的制备方法，在说明书的实施例1~13中，首先使用了多达7~8倍的无水乙醇，以及过量很多的氯化亚砜（2.0eq），反应会产生大于1%的酰胺杂质以及大量的氯化氢导致水解杂质增加，后处理需加入大量的乙酸乙酯来去除酸以及酰胺杂质来达到质量要求，最终该方法得到的中间体1收率较低，并且使用很多的氯化亚砜、无水乙醇、乙酸乙酯等导致试剂和溶剂成本过高，存在着明显的工艺缺陷。
中国专利CN110818581A公开了一种用于纯化中间体1的方法，通过在中间体1后处理过程中加入缚酸剂，与过量的二氯亚砜、盐酸等酸性物质反应，形成酸式盐，反应液浓缩，再用乙酸乙酯去除其中的不溶物，增加了反应后处理的步骤，也给生产带来了不必要的操作，不利于生产化。
中国专利CN101631765A公开了一种用于制备中间体1的纯化方法，实施例9-1通过在中间体1的反应液中补加正庚烷反复减压浓缩出去其中的酸性物质，但是该方法效果不佳，纯度不理想，并且在反复的浓缩过程中会产生大量的酸雾，对仪器设备的腐蚀性很大，不利于产品的扩大化和生产化。
因此，目前迫切需要提供一种新的中间体1合成方法，在中间体1不纯化的条件下还能够实现沙库巴曲钙步骤1和步骤2的连投工艺，得到高纯度高收率的沙库巴曲钙，同时由于连投工艺带来的减少溶剂、试剂使用量，缩短工艺时间来降低人工以及能耗，大大降低成本，同时也给生产带来简单，减少中间繁琐的操作。
发明内容
本发明的目的一方面是为了克服现有技术步骤1和步骤2中酰胺杂质，水解杂质生成，同时也避免了先对中间体1进行精制，然后在与丁二酸酐反应得到沙库巴曲钙繁琐步骤，直接通过得到的高纯度的中间体1反应液直接连投反应，最终实现高纯度高收率的沙库巴曲钙的制备。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种沙库巴曲钙的合成新工艺
所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体1为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐，所述沙库巴曲钙为(2R,4S)-4-[(3-羧基-1-氧代丙基)氨基]-2-甲基联苯-4-戊酸乙酯钙盐。
具体包括以下步骤：
S1 将无水乙醇控温低于20℃，之后控温20℃以下滴加氯化亚砜，搅拌30~60min，得氯化亚硫酸酯—氯化氢/乙醇体系。
S2 将起始物料(2R,4S)-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧羰基）氨基]-2-甲基戊酸加入步骤Sl 所得体系中，升温至55~60℃搅拌3~4h。
S3 将步骤S2 所得反应液于40~50℃减压浓缩至出现固体。
S4 向步骤S3 中最终蒸馏得到的固体的体系中加入合适的极性溶剂，加入丁二酸酐和DIEA（N,N-二异丙基乙胺），控温20~30℃反应3~4h。
其中，步骤S4 中，所述其它合适溶剂选自乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；所述起始物料与合适的极性溶剂的重量体积比为1：5g/mL。
S5 向反应体系中加入0.5%的乙酸，搅拌分液，保留有机相，有机相使用饮用水洗一次。
S6 得到的有机相使用3%NaOH水溶液调节PH为7.5~8，搅拌后分液保留水相。
S7 水相升温至70~75℃，搅拌下加入8%CaCl2水溶液，之后降温至30~40℃，抽滤，洗涤，烘料，即得沙库巴曲钙。
优选地，步骤S1中，所述氯化亚砜当量为1.05eq。实践证明，在此条件下制备得到的中间体1反应液中的酰胺杂质以及水解杂质均最低，得到的中间体1反应液纯度最高，最有利于沙库巴曲钙步骤1和步骤2连投工艺的实现。
优选地，步骤S1中，所述起始物料与无水乙醇的重量体积比为1：3g/mL。实践证明，3体积的无水乙醇不仅满足了反应要求，同时降低了溶剂成本，减少了蒸馏时间。
进一步的，步骤S2中，所述起始物料必须在步骤S1完成之后加入。实践证明，在此条件下中间体1反应液中的酰胺杂质的生成量较低，得到的中间体1反应液纯度较高。
优选地，步骤S4中，所述起始物料与乙酸乙酯的体积比为1：5g/mL。实践证明，在此条件下适合沙库巴曲钙的制备。
优选地，步骤S4中，所述丁二酸酐当量为1.1eq，DIEA当量为1.2eq，实践证明，在此条件下适合沙库巴曲钙的制备。
优选地，步骤S4中，所述乙酸水溶液浓度为0.5%，实践证明，在此条件下适合沙库巴曲钙的制备。
优选地，步骤S4中，所述NaOH水溶液浓度为3%，实践证明，在此条件下适合沙库巴曲钙的制备。
优选地，步骤S4中，所述调节PH为7.5~8，实践证明，在此条件下适合沙库巴曲钙的制备。
优选地，步骤S4中，所述CaCl2水溶液浓度为8%，实践证明，在此条件下适合沙库巴曲钙的制备。
进一步地，步骤S1中，所述氯化亚砜滴加后搅拌时间为30~60min。
更进一步地，步骤S1中，所述氯化亚砜的滴加温度在20 ℃以下。
进一步地，步骤S2中，所述搅拌的反应温度保持在55~60℃。
进一步地，步骤S2中，所述加入起始物料后反应时间为3~4h。
更进一步地，步骤S2中，所述反应液中含有水解杂质(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸≤0.1%，和酰胺杂质(3R,5S)-5-[（联苯-4-基）甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮≤0.4%。
进一步地，步骤S3中，所述减压蒸馏温度为40~50℃。
进一步地，步骤S4中，所述反应温度在20~30℃。
进一步地，步骤S4中，所述反应时间为3~4h。
进一步地，步骤S5和S6中，所述分液时间为30~40min。
进一步地，步骤S7中，所述滴加8% CaCl2水溶液过程的温度为70~75℃。
进一步地，步骤S7中，所述抽滤温度为30~40℃。
更进一步地，步骤S7中，所述沙库巴曲钙纯度≥99.8%，沙库巴曲钙两步连投总收率96%~99%。
技术效果
采用氯化亚砜滴加进入无水乙醇中，先配制好氯化亚硫酸酯—氯化氢/乙醇体系后再加入起始物料(2R,4S)-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧羰基）氨基]-2-甲基戊酸，得到高纯度的中间体1反应液，减少酰胺杂质和水解杂质，进而可以实现步骤1和步骤2的连投反应，得到高纯度高收率的沙库巴曲钙。同时由于连投工艺带来的减少溶剂、试剂使用量，缩短工艺时间来降低人工以及能耗，最终成本大大降低，更有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠共晶体的制备，适用于大规模产业化生产。
附图说明
图1实施例1所得中间体1反应液 HPLC谱图；
图2实施例1所得沙库巴曲反应液HPLC谱图；
图3实施例1所得沙库巴曲钙HPLC谱图；
图4对比例1所得中间体1 反应液HPLC谱图；
图5对比例1所得沙库巴曲反应液HPLC谱图；
图6对比例1所得沙库巴曲钙HPLC谱图
具体实施例：
为了更好的理解本发明，结合实施例做进一步说明，但发明内容不局限于此。
实施例1
将120ml无水乙醇加入到体系中，降温≤20℃，开始滴加13.0g（1.05eq）氯化亚砜，滴加过程中体系控温≤20℃搅拌30min，之后向体系中加入40.0g起始物料(2R,4S)-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧羰基）氨基]-2-甲基戊酸，体系升温至55℃搅拌4h得反应液。反应液HPLC谱图见图1。
将所得的反应液降温至40℃减压蒸馏除掉乙醇，直至浓缩出现固体，停止蒸馏。控温20℃向浓缩得到的固体当中加入200ml乙酸乙酯，11.5g（1.1eq）丁二酸酐，16.2g（1.2eq）DIEA，加入后继续控温20℃反应4h得到沙库巴曲反应液，其HPLC谱图见图2。
向反应液中加入100.0g浓度0.5%乙酸水溶液，搅拌10min后分液，保留有机相，有机相使用200.0g饮用水洗一次，保留有机相，有机相使用约175.0g浓度3.0%氢氧化钠水溶液，调节PH 8.0，保留水相，水相升温并控制在70℃，条件下滴加86.3g浓度8.0% CaCl2水溶液，滴加过后体系降温至30℃，过滤，60℃下烘料得到43.96g沙库巴曲钙，收率97.9%，如图3所示其中沙库巴曲钙纯度99.8%。
实施例2
将120ml无水乙醇加入到体系中，降温≤20℃，开始滴加12.5g（1.0eq）氯化亚砜，滴加过程中体系控温≤20℃搅拌30min，之后向体系中加入40.0g起始物料(2R,4S)-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧羰基）氨基]-2-甲基戊酸，体系升温至60℃搅拌3h。
将所得的反应液降温至50℃减压蒸馏除掉乙醇，直至浓缩出现固体，停止蒸馏，控温30℃向体系中加入180ml二氯甲烷，10.5g（1.0eq）丁二酸酐，14.8g（1.1eq）DIEA，加入后继续控温30℃反应3h得到沙库巴曲反应液。
向反应液中加入95g浓度0.5%乙酸水溶液，搅拌10min后分液，保留有机相，有机相使用200.0g饮用水洗一次，保留有机相，有机相使用约160.0g浓度3.0%氢氧化钠水溶液，调节PH 7.5，保留水相，水相升温并控制在70℃，条件下滴加87.4g浓度8.0% CaCl2水溶液，滴加过后体系降温至30℃，过滤，60℃下烘料得到43.46g沙库巴曲钙，纯度99.5%，收率96.8%。
实施例3
将120ml无水乙醇加入到体系中，降温≤20℃，开始滴加14.9g（1.2eq）氯化亚砜，滴加过程中体系控温≤20℃搅拌30min，之后向体系中加入40.0g起始物料(2R,4S)-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧羰基）氨基]-2-甲基戊酸，体系升温至55℃搅拌3h。
将所得的反应液降温至40℃减压蒸馏除掉乙醇，直至浓缩出现固体，停止蒸馏，控温30℃向体系中加入180ml乙酸异丙酯，11.5g（1.1eq）丁二酸酐，14.8g（1.1eq）DIEA，加入后继续控温20℃反应4h得到沙库巴曲反应液。
向反应液中加入98g浓度0.5%乙酸水溶液，搅拌10min后分液，保留有机相，有机相使用200.0g饮用水洗一次，保留有机相，有机相使用约175.0g浓度3.0%氢氧化钠水溶液，调节PH 7.8，保留水相，水相升温并控制在70℃，条件下滴加75.1g浓度8.0% CaCl2水溶液，滴加过后体系降温至30℃，过滤，60℃下烘料得到43.64g沙库巴曲钙，纯度99.6%，收率97.2%。
对比例1
将120ml无水乙醇加入到体系中，之后向体系中加入40.0g起始物料(2R,4S)-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧羰基）氨基]-2-甲基戊酸，降温≤20℃，开始滴加13.0g（1.05eq）氯化亚砜，滴加过程中体系控温≤20℃，加完体系升温至55℃搅拌4h得反应液。反应液纯度98.0%，其HPLC谱图见图4。
将所得的反应液降温至40℃减压蒸馏除掉乙醇，直至浓缩出现固体，停止蒸馏。控温20℃向浓缩得到的固体当中加入200ml乙酸乙酯，11.5g（1.1eq）丁二酸酐，16.2g（1.2eq）DIEA，加入后继续控温20℃反应4h得到沙库巴曲反应液，反应液纯度95.3%，其HPLC谱图见图5。
向反应液中加入100.0g浓度0.5%乙酸水溶液，搅拌10min后分液，保留有机相，有机相使用200.0g饮用水洗一次，保留有机相，有机相使用约175.0g浓度3.0%氢氧化钠水溶液，调节PH 8.0，保留水相，水相升温并控制在70℃条件下滴加86.3g浓度8.0% CaCl2水溶液，滴加过后体系降温至30℃，过滤，60℃下烘料得到38.43g沙库巴曲钙，收率85.6%，如图6所示其中沙库巴曲钙纯度99.2%。
说明：通过以上实施例和对比例分析发现：
1）通过对比图1和图4分析发现，中间体1反应过程中，采用不同的加料方式，实施例产生的酰胺杂质明显小于1%，只有0.396%，不需要精制就可以得到高纯度的中间体1，然而对比例中的酰胺杂质明显超过1%，高达1.431%。
2）将实施例得到的中间体1反应液不经过后处理直接参与下一步反应得到沙库巴曲反应液过程中，其中的酰胺杂质和水解杂质也会参与到下一步的反应，导致对比例中有两个明显的杂质，正常后处理得到的沙库巴曲钙无法满足质量要求，需要经过反复精制才能除去，最终收率降低。
3）从起始物料一直到最后的沙库巴曲钙盐的生成过程中，采用是实施例的方法不仅操作简单，而且收率也在96%以上，并且得到高纯度的钙盐，而对比例不仅需要对其中的中间体进行反复精制操作复杂，同时最后的收率和纯度也没有本发明的效果好。
Claims (7)
1.一种高纯度沙库巴曲钙的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1 控制低温温度将氯化亚砜滴加至无水乙醇中，搅拌，得氯化亚硫酸酯—氯化氢/乙醇体系, 氯化亚砜加入量为其起始物料的1.05eq；
S2 将起始物料(2R,4S)-5-（联苯-4-基）-4-[（叔丁氧羰基）氨基]-2-甲基戊酸加入步骤Sl 所得体系中，升温至55~60℃搅拌3~4h；
S3 将步骤S2 所得反应液于40~50℃减压浓缩至出现固体；
S4 向步骤S3 中得到的固体的体系中加入极性溶剂中，加入丁二酸酐和DIEA（N,N-二异丙基乙胺），控温20~30℃反应3~4h；
S5 向反应体系中加入0.5%的乙酸，搅拌分液，保留有机相；
S6 得到的有机相使用NaOH水溶液调节PH为7.5~8，搅拌后分液保留水相；
S7 水相升温至70~75℃，搅拌下加入8% CaCl2水溶液，之后降温至30~40℃，抽滤，洗涤，烘料，即得沙库巴曲钙。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于S1中的低温控制在20℃以下，S4中的极性溶剂选自乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
3.根据权利要求1或2任一制备方法，其特征在于S4中的极性溶剂选自乙酸乙酯。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述起始物料与S4 中极性溶剂的重量体积比为1：5g/mL。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于S4 中所述的丁二酸酐加入量为起始物料的1-1.1eq，DIEA的加入量为起始物料的1-1.2eq。
6.根据权利要求1或5任一制备方法，其特征在于S4 中所述的丁二酸酐加入量为起始物料的1.1eq，DIEA的加入量为起始物料的1.2eq。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于S6中NaOH的质量分数为3%。
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