KR20010095040A - 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[ｃ,ｆ][1,2]티아제핀의 제조 방법 및 티아네프틴의합성을 위한 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 부가염의 대규모 합성 방법에 관한 것이다:

본 발명의 화합물은 티아네프틴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하는 데 사용된다.

Description

11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[ｃ,ｆ][1,2]티아제핀의 제조 방법 및 티아네프틴의 합성을 위한 이의 용도{NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11-AMINO-3-CHLORO-6,11-DIHYDRO-5,5-DIOXO-6-METHYL-DIBENZO[c,f][1,2]THIAZEPINE AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF TIANEPTINE}

본 발명은 하기 화학식 (I)의 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[c,f][1,2]티아제핀 및 이의 부가염의 대규모 합성을 위한 신규한 방법에 관한 것이다:

화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 티아네프틴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성에 있어서 중요한 중간생성물이다:

화학식 (II)의 화합물 및 이의 부가염은 가치있는 약리학적 성질을 가지고 있다. 이들은 세로토닌 흡수의 자극제이며, 따라서 이들은 우울증 및 불안의 치료에 유용하다.

화학식 (II)의 화합물, 이의 제법 및 치료학에서의 이의 용도는 특허 명세서 FR 2 104 728호에 기술되어 있다.

이의 약제학적 가치 측면에서, 이용가능하고 문제가 없는 출발 물질을 사용하고 대규모로 쉽게 전환될 수 있는 합성 방법을 사용하여 최적 수율 및 순도로 상기 화합물을 생성시킬 수 있음은 중요하였다.

특허 명세서 FR 2 104 728호에는 3,11-디클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[c,f][1,2]-티아제핀을 에틸 7-아미노-헵타노에이트와 반응시킴으로써 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.

그러나, 특히 반응 혼합물중의 에틸 7-아미노-헵타노에이트의 불안정성때문에 상기 방법을 통해서는 화학식 (II)의 화합물을 만족스러운 수율 및 순도로 수득할 수 없다.

특허 명세서 EP 0 671 173호에는 화학식 (I)의 아민을 에틸 7-브로모-헵타노에이트와 반응시킴으로써 화학식 (II)의 화합물의 이성질체를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법은 화학식 (II)의 티아네프틴을 훨씬 우수한 수율 및 순도로 제공하기 때문에 매우 유용하다.

그러나, 화학식 (I)의 출발 아민을 입수할 수 있는 방법은 기술되어 있지 않다.

상기 중간생성물의 합성을 위한 방법의 부재하에서, 상세한 연구가 수행되었고, 이로 인해 문제가 없는 출발 물질을 사용하여 2 단계로 화학식 (I)의 화합물을 우수한 수율 및 순도로 수득할 수 있는 매우 유용한 대규모 합성 방법이 개발되었다.

본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물을 우수한 수율 및 순도로 수득할 수 있는 신규한 대규모 합성 방법을 제공하는 데에 있다.

보다 상세하게는, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은 하기 화학식 (III)의 케톤을 N-도데실-N-메틸-디에탄올암모늄 브로마이드의 존재하에 2상 매질(클로로포름, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄/수산화나트륨 수용액과 같은 염소화된 용매)중에서 붕소수소화나트륨과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 알코올을 수득하고, 이것을 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매중의 현탁액으로서, 기체 염화수소로 처리하여 하기 화학식 (V)의 염화물을 수득한 다음, 단리하지 않은 채로, 25 내지 35℃의 온도를 유지시키면서 기체 암모니아로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하고, 원하는 경우, 이것을 하이드로클로라이드와 같은 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법이다:

상기 방법은 하기 이유로 인해 특히 유용하다:

● 메탄올 매질중의 붕소수소화나트륨에 의한 화학식 (III)의 케톤의 환원은 공지되어 있으며, 특히, 특허 명세서 FR 1 566 191호에 기술되어 있다. 그러나, 대규모의 경우, 상기 반응 혼합물의 처리는, 특히 다량의 메탄올의 증발을 필요로 하는 어려운 일이다. 본 출원인은 알코올이 여과의 수단에 의해 직접 단리될 수 있기 때문에, 상기 환원을 디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염소화된 용매중에서 수행하는 것이 특히 유리함을 알게 되었다.

● 하이드록실화 되지 않은 용매중에서 수행되는 경우, 붕소수소화나트륨에 의한 케톤의 환원은 상-이동 촉매의 사용을 필요로 한다. 본 출원인은 사용된 케톤의 1 내지 3중량%에 상응하는 양으로 N-도데실-N-메틸-디에탄올암모늄 브로마이드를 사용하는 것이 화학식 (III)의 케톤의 완전하고 매우 신속한(2 내지 3 시간) 환원을 가능하도록 해줌을 알게 되었다. 비교용으로서, 통상적인 상-이동 촉매인 테트라부틸암모늄 수소 설페이트를 사용하면 2배 더 긴 반응 시간을 필요로 하였다.

● 생성된 화학식 (IV)의 알코올을 기체 염화수소의 작용에 의해 화학식 (V)의 염소화된 화합물로 전환시킨 다음, 기체를 제거한 후에, 염소화된 화합물을 동일계내에서 암모니아로 처리하여 화학식 (I)의 일차 아민을 수득한다.

상기 방법은 중간생성물인 염소화된 화합물의 단리를 피함으로써 작업의 수를 제한시키는 장점을 가지고 있다.

● 할로겐화된 화합물과 암모니아와의 반응에 의한 일차 아민의 제조는 일반적으로 오히려 불만족스러운 결과를 발생시킨다: 수율은 낮으며 높은 비율의 이차 생성물(이차 및 삼차 아민)을 형성한다. 본 출원인은 놀랍게도, 화학식 (I)의 일차 아민이 화학식 (V)의 상응하는 염화물을 출발물질로 하여 우수한 수율로 수득되도록 해주는 작업 조건을 알게 되었다. 상기 조건은 반응 매질의 온도를 약 30℃로 유지시키면서 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화된 용매중에서 화학식 (V)의 염화물의 현탁물을 통해 암모니아의 흐름을 통과시키는 것으로 구성된다. 그런 다음 상기 생성물을 하이드로클로라이드의 형태로 반응 매질로부터 유리하게 단리시킨다. 상기 조건하에서, 화학식 (IV)의 알코올을 출발물질로 하는 경우에 수율은 75% 보다 높고, 수득된 생성물은 하기 화학식 (VI)의 이차 아민을 0.3% 미만으로 함유하고 있다:

생성된 염화수소는 매우 우수한 순도를 가지며, 이는 화학식 (II)의 티아네프틴의 합성에 있어서의 이의 사용을 매우 유리하게 만든다.

예시로서, 탄산수소나트륨의 존재하에 환류하에 에탄올 매중중에서 본 발명에 따라 수득된 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[c,f][1,2]티아제핀 하이드로클로라이드를 7-브로모헵타노에이트와 반응시키는 것은 화학식 (II)의 티아네프틴이 매우 만족스러운 수율 및 순도로 수득되도록 해준다.

그런 다음 후자 화합물을, 원하는 경우, 수산화나트륨을 첨가함으로써 이의 나트륨염으로 전환시킨다. 생성된 티아네프틴의 나트륨염은 우수한 순도를 가지고 있으며, 0.4% 미만의 불순물을 함유한다(C18 컬럼상에서의 액체 크로마토그래피에 의해 측정하여).

특히, 이것은 0.1% 미만의 하기 화학식 (VII)의 이치환 생성물을 함유하고있으며, 화학식 (VI)의 불순물은 함유하고 있지 않다:

하기 실시예들이 본 발명을 예증하고 있지만 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.

실시예 1 : 3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-11-하이드록시-6-메틸-디벤조-[c,f][1,2]티아제핀

3-클로로-6,11-디하이드로-6-메틸-5,5,11-트리옥소-디벤조[c,f][1,2]티아제핀 100 kg, N-도데실-N-메틸-디에탄올암모늄 브로마이드 1.8 kg 및 클로로포름 100 리터를 교반된 반응기내로 주입하였다. 그런 다음 혼합물을 가열시킴으로써 환류시킨 다음, 물 140 리터중의 붕소수소화나트륨 4.6 kg 및 30% 수산화나트륨 용액 0.7 kg의 용액을 첨가하였다. 가스의 방출이 멈춘 후에, 반응 혼합물을 주위 온도가 되도록 하고 수득된 침전물을 여과시키고, 물을 사용하여 세척하고 건조시켰다. 이로써 표제 화합물을 97%의 수율로 수득하였다.

융점: 199-200℃

실시예 2: 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조 -[c,f][1,2]티아제핀 하이드로클로라이드

클로로포름중의 실시예 1에서 기술한 알코올의 현탁액(100 kg)을 5℃에서 기체 염화 수소의 흐름을 사용하여 처리하고 나서, 질소를 사용하여 기체를 제거함으로써 잉여 염화 수소를 제거한 후에, 수득된 염화물의 현탁액을 30℃에서 반응 매질의 온도를 유지시키면서 기체 암모니아의 흐름을 사용하여 처리하였다. 그런 다음 잉여 암모니아를 질소의 흐름을 사용하여 제거한 다음; 물을 첨가하고, 혼합물을 분리시키고 유기상을 물을 사용하여 세척한 다음, 진한 염산 30 kg을 사용하여 처리하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 클로로포름을 사용하여 세척한 다음 건조시켰다. 이로써 표제 화합물을 79%의 수율로 수득하였다.

융점: 193-197℃

이상과 같이, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 우수한 수율 및 순도로 수득할 수 있는 신규한 대규모 합성 방법을 제공한다.

Claims (7)

1. 하기 화학식 (I)의 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[c,f][1,2]티아제핀 및 이의 부가염의 대규모 합성을 위한 방법으로서, 하기 화학식 (III)의 케톤을 N-도데실-N-메틸-디에탄올암모늄 브로마이드의 존재하에 2상 매질(클로로포름, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄/수산화나트륨 수용액과 같은 염소화된 용매)중에서 붕소수소화나트륨과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 알코올을 수득하고, 이를, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매중의 현탁액으로서, 기체 염화수소로 처리하여 하기 화학식 (V)의 염화물을 수득한 다음, 단리하지 않은 채로, 25 내지 35℃의 온도를 유지시키면서 기체 암모니아로 처리하여 화학식 (I)의 화학물을 수득하고, 원하는 경우, 이를 하이드로클로라이드와 같은 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법:
2. 제 1항에 있어서, 형성된 화학식 (I)의 화합물의 하이드로클로라이드중의 하기 화학식 (VI)의 이차 아민의 농도가 0.3% 미만임을 특징으로 하는 방법:
3. 티아네프틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성에 사용되는 제 1항 또는 제 2항에 따라 수득된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
4. 티아네프틴의 나트륨 염의 합성에 사용되는 제 1항, 제 2항 또는 제 3항중 어느 한 항에 따라 수득된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
5. 제 4항에 있어서, 수득된 티아네프틴의 나트륨 염이 0.4% 미만의 불순물 농도를 가짐을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 용도.
6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 수득된 티아네프틴의 나트륨 염이 하기 화학식 (VII)의 불순물을 0.1% 미만의 농도로 가짐을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 용도:
7. 제 4항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 수득된 티아네프틴의 나트륨 염이 화학식 (VI)의 불순물을 포함하지 않음을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 용도: