SK284184B6 - Spôsob prípravy (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2- metylpropan-1-olu čiže ceriklamínu (INN) - Google Patents
Spôsob prípravy (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2- metylpropan-1-olu čiže ceriklamínu (INN) Download PDFInfo
- Publication number
- SK284184B6 SK284184B6 SK1360-99A SK136099A SK284184B6 SK 284184 B6 SK284184 B6 SK 284184B6 SK 136099 A SK136099 A SK 136099A SK 284184 B6 SK284184 B6 SK 284184B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- iii
- dichlorophenyl
- dimethylamino
- mole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy ceriklamínu (INN), medziproduktových zlúčenín na ich syntézu a ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Ccriklamín je (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropan-l-ol so vzorcom (I),
ktorého hydrochlorid sa prejavuje z farmakologického hľadiska ako inhibítor spätného vychytávania serotoninu a u ľudí má antidepresívne účinky.
V zásade je príprava ceriklamínu opísaná v EP 237 366 patentovom spise publikovanom 16. septembra 1987, takisto ako v publikácii uvedenej v J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1996. str. 1495 - 1498. Podľa týchto prác je kľúčovým prekurzorom ceriklamínu kyselina 2-amino-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-metylpropiónová, ktorá sa v prvom stupni redukuje tetrahydroboritanom sodným na 2-amino-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-metylpropan-l-ol a takto získaná zlúčenina sa v druhom stupni Ν,Ν-dimetyluje reakciou s formaldehydom podľa uvedenej schémy.
d )
V prvom stupni uvedenej syntézy je nutné použiť silné redukčné prostriedky a energeticky náročné podmienky tak, aby došlo k účinnej redukcii karboxylovej funkčnej skupiny. Tieto podmienky však podporujú priebeh vedľajších reakcii, vedúcich k tvorbe vedľajších produktov, predovšetkým dehalogenačných reakcií, ako je uvedené v uvedenej práci v J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., a kde odstránenie týchto produktov je možné len na úkor výťažku finálneho produktu, pričom z farmaceutického hľadiska sú stopy týchto nečistôt vo finálnom produkte pokladané za možné toxické nečistoty.
Prípravou 2-amino-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny, kľúčovou vstupnou zložkou, sa zaoberajú nasledujúce práce:
- V patentovom spise EP 237 366 je uvedená príprava spôsobom podľa patentu FR 77 02360, ktorá spočíva v alkylácii izokyanesteru so vzorcom CH3-CH-(NC)-COOR pomocou 3,4-dichlórbenzylhalogenidu, kde získaný medziprodukt sa podrobí súčasnej hydrolýze izokyanovej a esterovej skupiny za tvorby príslušnej amínovej a karboxylovej funkčnej skupiny danej aminokyseliny.
Táto syntéza sa z hľadiska priemyslovej prípravy javí problematická a to predovšetkým kvôli zložkám potrebným pre reakciu, ktorých komerčná dostupnosť je nepravdepodobná, alebo ktorých prípravy vyžaduje špeciálne postupy, predovšetkým pokiaľ ide o izokyanový ester.
V publikácii J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1994, str. 1495 - 1498, je uvedená syntéza vychádzajúca z amidu benzylidénalaninu, z ktorého sa alkyláciou pomocou 3,4-dichlórbenzylchloridu získa medziprodukt, ktorý sa podrobí dvom následným hydrolýzam, prvej vztiahnutej na Schiffovu bázu a druhej na amidovú funkčnú skupinu, čim sa na záver získa požadovaná aminokyselina.
Podobne ako pri spôsobe podľa FR 77 02360, hlavné nevýhody tohto spôsobu spočívajú v nutnosti prípravy N-benzilidénalanínu.
Je možné počítať aj s alternatívnymi spôsobmi prípravy uvedenej kľúčovej zlúčeniny. Pri použití l-(3,4-dichlórfenyl)-propán-2-ónu ako východiskovej zložky je možné Streckerovou reakciou pripraviť aminonitril, ktorý hydrolýzou poskytne požadovanú kyselinu a predovšetkým je možné Bucherer-Bergsovou reakciou pripraviť 5-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metylhydantoín, ktorý podobným spôsobom vedie hydrolýzou v alkalickom prostredí na požadovanú kyselinu. Posledný uvedený spôsob je možné jednoducho uskutočniť s menšou úpravou spôsobom opísaným v patentovom spise EP 569 276. Ale uvedené syntézy sú závislé od získania l-(3,4-dichlórfenyl)-propan-2-ónu, ktorého akýkoľvek návrh prípravy vyžaduje ekonomicky nákladné viacstupňové prípravy, ako sú spôsoby vychádzajúce z 3,4dichlórbenzaldehydu uvedené v Chimie Ther., 3, 1968, str. 313 -320.
Pre ciele vývoja a obchodného využitia ceriklamínu ako farmaceutický účinnej zložky určenej na liečenie depresie ľudí sa z hľadiska doterajšieho stavu v odbore javí potreba priemyselne využiteľného spôsobu prípravy, ktorý by bol spoľahlivý a ekonomicky využiteľný.
Podstata vynálezu
Na rozdiel od spôsobov doteraz v odbore používaných, kde každý z týchto spôsobov vyžaduje vlastnú prípravu východiskových zlúčenín pri použití obťažných a nákladných spôsobov prípravy, predložený vynález zahrnuje nový spôsob prípravy ceriklamínu, ktorý zahrnuje štvorstupňovú syntézu pri použití obvyklých, komerčne dostupných reagencií. Okrem toho, tento spôsob vedie k chemickým medziproduktom, ktoré sú doteraz nepublikované.
Hlavným cieľom vynálezu je teda poskytnutie nového spôsobu prípravy ceriklamínu a druhým aspektom vynálezu je poskytnutie nových chemických zlúčenín, ktoré v uvedenom spôsobe majú funkciu medziproduktov.
| Hlavný cieľ vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy riklamínu, znázornený v nasledujúcej schéme 2. Schéma 2 | ||
| .'.Ä.,— | >1 | r Mo |
| M<? (JVj | ||
| ' M'? n | U-’CII, l> |
ktorý zahrnuje:
i) aryláciu kyseliny metakrylovej s diazóniumchloridom 3,4-dichlóranilínu pripraveným in situ, pri ktorej vznikne kyselina (+/-)2-chlór-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-metylpropiónová (IV),
Me CIVJ ii) amináciu kyseliny (IV) amínom HNR|R2) kde Rb R2 znamenajú vodík alebo metylovú skupinu, pri ktorej vznikne aminokyselina so všeobecným vzorcom (III),
kde M znamená alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy, alebo inak vodík a Rb R2 majú uvedený význam, iii) esterifikáciu kyseliny (III) a potom, ak R, a/alebo R2 znamená vodík, metyláciu amínu formaldehydom a kyselinou mravčou za získania esteru (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropiónovej kyseliny so všeobecným vzorcom (II),
kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, iv) redukciu esteru (II) hydridom kovu alebo organohydridom kovu za tvorby (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropan-l-olu čiže ceriklamínu (INN) so vzorcom (I) a prípravu adičnej soli tejto zlúčeniny s kyselinou chlorovodíkovou.
Druhý aspekt vynálezu sa týka medziproduktových chemických zlúčenín uvedeného spôsobu, zlúčenín so všeobecným vzorcom (V),
Me (yj kde
A znamená dimetylaminoskupinu alebo chlór, s výhradou, že B znamená OH,
B znamená OM, kde M znamená alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy alebo vodík, alebo v inom prípade B znamená OR, kde R znamená nižší alkylový radikál.
Podrobný opis vynálezu
Ako je uvedené, spôsob podľa vynálezu umožňuje prípravu ceriklamínu v štyroch stupňoch pri použití 3,4-dichlóranilínu ako východiskovej zložky, ktorá je v porovnaní s doteraz možnými spôsobmi neporovnateľne výhodnejšia.
Pokiaľ ide o jednotlivé stupne uvedeného spôsobu, je možné uviesť podrobnejšie, že prvý stupeň, ktorý zahrnuje prípravu halogenovanej kyseliny (IV) aryláciou kyseliny metakrylovej diazóniovou soľou 3,4-dichlóranilínu (alebo 3,4-dichlórbenzéndiazóniovej soli) sa uskutoční Meerwienovou reakciou, o ktorej existujú značné literárne podklady, predovšetkým v Org. React., 11, 189 (1960) a 24, 225 - 259 (1976). Touto reakciou G. Théodoridis a sp., J. Heterocyclic Chem., 28, 849 (1991) pripravili metylester zodpovedajúceho chlórovaného medziproduktu (IV) použitého v tomto spôsobe. Tento ester, použitý v spôsobe podľa vynálezu sa však neosvedčil v aminačnom stupni pre nekon trolovateľnú nestabilitu a/alebo reaktivitu s tvorbou zmesi zlúčenín, ktoré sú v súvislosti s priemyslovou aplikáciou nepoužívateľné.
Pri realizácii podľa vynálezu Meerweinova reakcia spočíva v prvom stupni v tvorbe diazóniovej soli 3,4-dichlóranilínu obvyklým spôsobom s dusitanom sodným v kyslom prostredí a potom v druhom štádiu sa uskutoční arylácia metakrylovej kyseliny in situ, katalyzovaná halogenidom kovu vybraným zo skupiny zahrnujúcej chloridy alebo bromidy kobaltu, mangánu alebo alternatívne železa alebo medi, ktoré sú výhodné. Ak katalyzátor je bromid Cu alebo Cu++, postup vedie k brómovanému analógu kyseliny (IV); výhodnejšie je uskutočnenie diazotácic v prostredí kyseliny chlorovodíkovej a v tomto prípade je arylácia kyseliny metakrylovej katalyzovaná F++ chloridom alebo chloridom medi, pričom výhodný je chlorid Cu+, a získa sa tak kyselina 2-chlór-3-dichlórfenyl-2-metylpropiónová (IV).
Prakticky sa diazotačná reakcia uskutočňuje v acetóne pri teplote nižšej ako 10 °C pri použití prebytku 3 až 5 a výhodnejšie okolo 4 molov kyseliny vzhľadom na 3,4-dichlóranilín a použije sa 1 až 1,5 mólu dusitanu sodného. Nasledujúca arylácia sa uskutočňuje reakciou prebytku
I, 25 až 2 molov, a výhodnejšie okolo 1,5 mólu, kyseliny metakrylovej a reakcia sa katalyzuje prídavkom 0,05 až 0,005 mólu, a výhodne okolo 0,02 mólu, zvoleného halogenidu kovu.
Druhý stupeň uvedeného spôsobu zahrnuje amináciu halogenovanej kyseliny a najmä chlórovanej kyseliny (IV) amínom HNR|R2, kde Rb R2 znamenajú vodík alebo metylovú skupinu. Všeobecne je tento typ reakcie veľmi dobre dokumentovaný v práci „Advanced Organic - Chemistry“,
J. March, 3. vydanie (ed. J. Wiley Intersciences) str. 364 a nasledujúce a spočíva súvislosti s týmto vynálezom v reakcii amínu vybraného zo skupiny zahrnujúcej amoniak, metylamín a dimetylamín s medziprudktom (IV). V podstate z praktických dôvodov je výhodné použitie amoniaku a ešte výhodnejšie dimetylamínu, umožňujúce realizáciu v rôznych rozpúšťadlách vybraných zo skupiny zahrnujúcej vodu, alkoholy, halogénované uhľovodíky s nízkou teplotou varu, aromatické uhľovodíky alebo alternatívne alifatické ketóny alebo nitrily, zahrnujúce predovšetkým acetón a acetonitril, ktoré patria medzi výhodné rozpúšťadlá.
Praktická realizácia reakcie spočíva v rozpustení alebo dispergácii medziproduktu (IV) v rozpúšťadle alebo v zmesi zvolených rozpúšťadiel a v prídavku 0,1 až 3 mólov a výhodnejšie 1 mól potaše alebo sódy vo vločkách na 1 mól zlúčeniny (IV) a v prídavku od 0,01 do 0,2 mólu takzvaného katalyzátora fázového prenosu, ako je benzyltrietylamóniumchlorid. Vybraný amin sa zavedie do zmesi ochladenej na 0 °C buď v kvapalnej forme, alebo prebublaním vo forme plynu a to v množstve od 2 do 100 mólov vzhľadom na zlúčeninu (IV). Pri použití amoniaku je výhodné použiť prebytok od 30 do 70 mólov a pri použití dimetylamínu prebytok od 3 do 10 ml. Pri použití druhého uvedeného amínu je možná alternatívna realizácia spočívajúca v pridaní uvedeného amínu vo forme jeho adičnej soli s kyselinou, ako je hydrochloridová soľ a v tomto prípade sa k médiu pridá ekvimoláme množstvo potaše alebo sódy pre in situ vytesnenie dimetylamínu z jeho soli.
Reakcia sa uskutočňuje v hermeticky uzatvorenom reaktore, pri miešaní, pri teplotách od 20 do 80 °C, a počas 4 až 48 hodín. Pri podmienkach podporujúcich priebeh reakcie, kedy sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 30 až 50 °C, a výhodne na 40 °C, prebehne reakcie za 15 až 20 hodín kontaktu. Potom sa reaktor ochladí na 10 °C, uskutoční sa odplynenie prebytku amínu prebublaním do vhodnej tekutiny, akou môže byť voda alebo nižší alkohol a potom sa reakčná zmes odparí na zvyšok obsahujúci soľ alkalického kovu predpokladanej kyseliny (III), v ktorej Rb R2 zodpovedajú použitému amínu, kde táto soľ, ak je dostatočne čistá, sa použije v nasledujúcom stupni uvedeného spôsobu, alebo sa spracuje spôsobom, pri ktorom je kyselina vytesnená z formy jej soli, čo sa uskutoční rozpustením zvyšku v minimálnom objeme vody, následným okyslením roztoku na hodnotu izoelektrického bodu kyseliny (III) silnou koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou, čo je hodnota pH, pri ktorej je možné nerozpustenú kyselinu (III) izolovať. Z praktických dôvodov priemyselnej realizácie a ekonomických, je však výhodné použiť priamo neizolovanú soľ alkalického kovu v stupni, ktorý nasleduje.
Tretí stupeň spôsobu podľa vynálezu zahrnuje esterifikáciu medziproduktu (III) vo forme jeho soli alebo vo forme, ktorou nie je soľ, a potom prípadnou N,N-dimetyláciou amínu, ak R] a/alebo R2 znamenajú vodík. Možné spôsoby esterifikácie zahrnujú rôzne spôsoby a všeobecný prehľad je možná nájsť v práci „Advanced Organic Chemistry“, J. March, 3. vydanie (ed. J. Wiley Intersciences) str. 348 a nasledujúce. Medzi inými spôsobmi je možné využiť reakciu s nižšími primárnymi alkoholmi, ako je metanol, etanol, propanol alebo alternatívne so sekundárnym alkoholom, ako je izopropanol, zahrievaním kyseliny (III) s jedným z týchto alkoholov a s obvykle používanými katalyzátormi, ako je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina paratoluénsulfónová alebo alternatívne s tionylchloridom alebo iným alternatívnym prostriedkom umožňujúcim elimináciu vzniknutej vody s dehydratačným prostriedkom, alebo alternatívne odstraňovaním vody azeotropnou destiláciou, pričom uvedená reakcie vedie k tvorbe aminoesterov (II), v ktorých R znamená C až C, nižšiu alkylovú skupinu.
Z praktických dôvodov je výhodné uskutočniť alkyláciu kyselín (III) alkylačnými činidlami so vzorcom W-(R)n, kde n znamená 1 alebo 2, R znamená metylovú skupinu v prípade, ak n znamená 1 alebo 2, alebo ak n znamená 2, jeden z dvoch radikálov R môže byť prípadne vodík a druhý radikál môže znamenať metylovú skupinu, v prípade, kedy n znamená 1, W znamená radikál monovalentného halogénovaného aniónového typu, ako je bróm a chlór, alebo alternatívne, ak n znamená 2, W je divalentnáho typu, ako je uhličitan alebo síran, kde síran je veľmi výhodný.
Realizácia spôsobu podľa vynálezu pri použití dimetylsulfátu pre alkyláciu kyselín (III) je adaptáciou spôsobu podľa patentového spisu FR 71 08700. Táto realizácia spočíva v reakcii uskutočnenej v toluéne, kde na 1 mól zlúčeniny (III) vo forme kyseliny alebo výhodne vo forme soli, sa v prípade, kedy Rb R2 znamenajú metylové skupiny, použije 0,9 až 2,5 mólu dimetylsulfátu, a v prípade, kedy R! a/alebo R2 znamenajú vodík, sa pre reakciu zlúčeniny (III) použije 1,2 až 3,5 mólu dimetylsulfátu. V prípade, že v zlúčenine (III) znamenajú Rb R2 metylové skupiny. Je výhodné použiť 1,2 až 2,0 mólu, aby sa získal aminoester (II), v ktorom R, Rb R2 znamenajú metylové skupiny a v prípade, kedy v zlúčenine (III) R| a/alebo R2 znamenajú vodík, použiť od 1,4 do 2,8 mólu dimetylsulfátu. V poslednom uvedenom prípade sa získa zmes medziproduktových esterov, v ktorých R znamená metylovú skupinu, R! a/alebo R2 znamenajú vodík alebo metylovú skupinu a tieto zlúčeniny sa bez izolácie podrobia doplnkovej N metyláciu reakciou Eschweiler-Clarkovho typu s formaldehydom a s kyselinou mravčou. V praktickej pracovnej realizácii reakcia spočíva v dispergácii kyseliny (III), ktorá je výhodne vo forme svojej sodnej soli, v toluéne, potom sa zmes zahreje na teplotu spätného toku rozpúšťadla a vnesie sa dimetylsulfát. Reakčné médium sa potom udržiava pri teplote spätného toku počas 1 až 5 hodín, pridá sa voda a nasleduje alkalická extrakcia, umožňujúca, aby ester zostal v toluénovej fáze, a odparením rozpúšťadla sa získa Ν,Ν-dimetylovaný aminoester (II). Prípadne sa toluénová fáza podrobí doplnkovej metylácii. V tomto prípade sa k nej pridá vodný roztok formaldehydu a potom čistá kyselina mravčia. Zmes sa pri účinnom miešaní uvedie na teplotu spätného toku, pri ktorej sa udržiava 30 minút až 3 hodiny, čo stačí na úplnú metyláciu a získanie dimetylaminoesteru (II).
Pokiaľ ide o stupeň zahrnujúci redukciu esteru, všeobecný opis je možné nájsť v práci „Advanced Organic Chemistry“, J. March, 3. vydanie (ed. J. Wiley Intersciences), str. 1093 a nasledujúce. Štruktúra esteru (II), a predovšetkým disubstitúcia atómami chlóru, nedovoľuje použitie redukčných prostriedkov a/alebo intenzívnych redukčných podmienok, aká sa používajú pri katalytickej hydrogenácii alebo pri takzvanej Bouveault a Blancovej reakcii. Takže najvýhodnejšie spôsoby spočívajú v redukcii zlúčeniny (II) hydridmi kovov alebo organokovovými hydridmi, ktoré pre monometalické hydridy majú všeobecný vzorec M)(H)yl(R3)zi, v ktorom M: znamená hliník alebo bór, R3 znamená C2-C4, nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, yl znamená 1, 2 alebo 3, zl znamená 0,1 alebo 2, súčet yl + zl sa vo všetkých prípadoch rovná 3, alebo to môžu byť aj iné hydridy odvodené od kremíka, ako je hydrid polymetylhydrosiloxánu, ktorého účinok je katalyzovaný metaloredukujúcim komplexným prostriedkom, ako jc uvedené v publikácii WO 96/12694. Dimetalické komplexné hydridy, ktoré je možné použiť na redukciu zlúčeniny (II) majú vzorec M2M|(H)y2(R3)z2, v ktorom M[ znamená hliník alebo bór, M2 znamená kov alkalického kovu, predovšetkým lítium alebo sodík, R3 znamená C2-C4 nižšiu alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo ďalšiu C2-C4 nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alternatívne alkoxyalkoxyskupinu, y2 znamená 2, 3 alebo 4, z2 znamená 0, 1, 2 alebo 3, súčet y2 + z2 sa v každom prípade rovná 4.
Z týchto hydridov sú výhodné hydridy dimetalické a tie hydridy, v ktorých z2 znamená 0, tie v ktorých M) znamená hliník a M2 znamená lítium, alebo v inom prípade, hydridy, v ktorých M j znamená bór a M2 sodík, v tomto prípade ide konkrétne o tetrahydroboritan sodný, pre ktorého použitie je výhodná prítomnosť Lewisovej kyseliny, ako je A1C13, alebo prítomnosť silnej kyseliny, ako je kyselina sírová. Pokiaľ ide o hydridy, v ktorých z2 znamená 1, 2 alebo 3, výhodné sú tie, v ktorých z2 znamená 2, M2 znamená sodík, M+ znamená hliník a R3 znamená alkoxyalkoxyskupinu, ako je metoxyetoxyskupina.
Mimoriadne výhodný hydrid je hydridohlinitan lítny (LAH), ktorý sa používa vo forme svojho asociačného komplexu s tetrahydrofuránom (THF), kde uvedený komplex je rozpustný v toluéne, výhodnom rozpúšťadle pre uvedenú reakciu. Uvedený stupeň teda zahrnuje v prvom štádiu prípravu komplexu LAH-THF spočívajúcu v prídavku 3 až 10 molámych ekvivalentov THF na 1 mól LAH a potom, po vytvorení rozpustného komplexu, zavedení od
1,5 do 2,0 mólu esteru (II), výhodne sa použije 1,65 až 1,75 mólu esteru, na 1 mól použitého LAH. Reakcia sa uskutočňuje v atmosfére dusíka, kedy sa zmes udržiava pri teplote medzi 10 až 110 °C počas 30 minút až 24 hodín. Výhodné podmienky na redukciu sú pri teplote od 60 do 110 °C, na ktorej sa zmes udržiava 1 až 3 hodiny, a potom sa komplexy rozložia vodou v alkalickom prostredí a po filtrácii soľou a odparením rozpúšťadiel sa izoluje ceriklamín (I). Produkt, získaný v surovom stave, sa prečistí kryštalizáciou v alkánoch majúcich teplotu varu medzi 50 až 100 °C, ako je hexán, a potom sa uvedie do soľnej formy kyselinou chlorovodíkovou obvyklými spôsobmi prispôsobenými pre priemyselnú výrobu.
Celkový postupný sled reakcii, špeciálne vhodný pre uvedenú prípravu ceriklamínu v štvorstupňovej príprave, ktorý vychádza z 3,4-dichlóranilínu zahrnuje:
i) diazotáciu 3,4-dichlóranilinu v acetóne a v prostredí kyseliny chlorovodíkovej pri teplote pod 10 °C pri použití 4 molov kyseliny vzhľadom na 3,4-dichlóranilín a od 1 do
1,5 mólu dusitanu sodného, s následnou reakciou s
1,5 mólu kyseliny metakrylovej, kde arylácia je katalyzovaná 0,02 mólu chloridu medi, čím sa získa chlórovaný medziprodukt kyseliny (IV), potom ii) amináciu medziproduktu (IV) amoniakom alebo výhodne dimetylamínom, v acetóne alebo výhodne v acetonitrile, uskutočňovanú rozpustením alebo dispergáciou zlúčeniny (IV) v rozpúšťadle s následným prídavkom 1 mól sódy vo vločkách na 1 mól zlúčeniny a potom zavedenie pri teplote asi 0 °C buď od 30 do 70 molov amoniaku, alebo pri výhodnom spôsobe, od 3 do 10 molov dimetylamínu, následným zahrievaním zmesi pri miešaní a pri zníženom tlaku pri teplote od 30 do 50 °C, výhodne pri 40 “C počas 15 až 20 hodín, následným odparením reakčnej zmesi za získania sodnej soli aminokyseliny (III), v ktorej Rb R znamenajú vodík pri aminácii uskutočňovanej amoniakom, a výhodne znamenajú metyl, ak aminácia bola uskutočnená dimetylamínom, potom iii) metyláciu sodnej soli aminokyseliny (III) reakciou pri teplote spätného toku toluénu 1 mól soli kyseliny (III), v ktorej Rb R2 znamenajú metylovú skupinu, s od 1,2 do 2,0 mólu dimetylsulfátu za tvorby esteru (II), v ktorom R, R! a R2 znamenajú metylovú skupinu a v prípade, kedy v zlúčenine (III) Rb R2 znamenajú vodík, reakciou s od 1,4 do 2,8 mólu dimetylsulfátu a potom, bez izolácie, N-metyláciu zmesi získaných esterov, v ktorej R znamená metyl, R] a/alebo R2 znamenajú vodík alebo metylovú skupinu pomocou formaldehydu a kyseliny mravčej za získania esteru (II) a potom iv) redukciu esteru (II) hydrohlinitanom litnym (LAH) vo forme asociačného komplexu s tetrahydrofuránom (THF), v toluéne a v atmosfére dusíka, ktorá spočíva v prídavku 3 až 10 molámych ekvivalentov THF k 1 mólu LAH, potom v zavedení od 1,65 do 1,75 mólu esteru (II) a v prebehnutí tejto redukcie počas 1 až 3 hodín pri teplote od 60 do 110 °C a potom v rozložení komplexov vodou v alkalickom prostredí, kedy po odparení rozpúšťadiel sa týmto spôsobom získa ceriklamín (I), ktorý sa prečistí kryštalizáciou z hexánu a potom sa uvedie do formy soli kyselinou chlorovodíkovou, pri použití spôsobov prispôsobených pre priemyselnú výrobu.
Okrem toho sa vynález týka nových chemických zlúčenín so vzorcom (V), ktoré sú medziproduktmi uvedeného spôsobu, pričom vynález sa týka predovšetkým: (+/-)2-chlór-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny, (+/-)3(3,4-dichlórfcnyl)-2-dimetylamino-2-metylpropiónovej kyseliny ajej sodnej soli, metyl-(+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropionátu.
V experimentálnej sekcii, ktorá nasleduje, sú uvedené výhodné spôsoby prípravy ceriklamínu, ktoré vychádzajú z 3,4-dichlóranilinu a kyseliny metakrylovej, ktoré však vynález nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné poznámky - v opise príkladov, ktorý nasleduje:
- sušením rozpúšťadiel sa rozumie prídavok dostatočného množstva MgSO4 a následné oddelenie produktu filtráciou, destiláciou alebo odstránením rozpúšťadiel destiláciou sa rozumie spôsob, ktorý sa uskutočňuje vo vákuu 25 až 50 mm Hg, uvádzané teploty topenia nie sú korigované a sú stanovené diferenčnou termickou analýzou (Mettler, pec typu 20, program TC11),
- chromatografickú čistota sa stanoví na tenkej vrstve (TLC) oxidu kremičitého (Merck), kvalitatívne a kvantitatívne zloženie elučných zmesí je v príkladoch uvedené,
- spektrá protónovej magnetickej rezonancie boli zaznamenané na prístroji Varian EM 360 (60 MHz), pričom zlúčeniny boli rozpustené v deuterochloroforme alebo deuterovanom dimetylsulfoxide, ako inertný štandard bol použitý TMS. Hodnotenie spektier je v príkladoch uvádzané v hodnotách posunu signálu v ppm proti TMS, uvedený je ich opis a počet protónov, ktoré predstavujú.
Príklad 1 (výhodný príklad)
i) Príprava (+/-)2-chlór-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny - [(IV), zlúčenina (V) pre A = Cl, B = OH]
60,0 g (0,37 mól) 3,4-dichlóranilinu sa v reaktore rozpustí v 300 ml acetónu. Počas 10 minút sa pridá 125 ml 36 % HCI a teplota sa udržiava pod 20 °C. Potom sa zmes ochladí na 0 °C a v atmosfére dusíka sa pridá počas 15 minút roztok 27,7 g (0,39 mól) 97 % dusitanu sodného v 74 ml vody a teplota sa udržiava medzi 0 až 5 °C. Potom sa postupne pridá 47,8 g (0,56 mól) kyseliny metakrylovej a 104 ml čistej kyseliny octovej a potom sa pridá pri teplote medzi 3 a 5 °C roztok 0,76 g (7,4 mmól) chloridu meďného v 24 ml 10 % HCI. Tento prídavok vyvolá exotermickú reakciu a je sprevádzaný vývojom dusíka. Táto zmes sa potom 2 hodiny mieša až teplota dosiahne 20 °C a potom sa pridá 74 ml vody.
Spodná organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 200 ml toluénu. K spojeným organickým fázam sa pridá 740 ml vody a ďalej sa pridá pri t > 25 °C 150 ml 30 % roztoku NaOH. Alkalická fáza sa oddelí a toluénová fáza sa extrahuje 200 ml vody.
Spojené organické vodné fázy sa okyslia pri teplote < 25 °C 60 ml 93 % H2SO4 a potom sa zmes extrahuje 750 ml toluénu. Oddelí sa kyslá fáza, ktorá sa potom extrahuje 350 ml toluénu, potom sa spojené organické fázy vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou. Zvyšok (106 g) sa vyberie do 110 ml hexánu pri asi 50 °C a potom sa roztok ochladí pri miešaní na 0 °C. Nerozpustené zložky sa odfiltrujú, premyjú sa pri 0 °C dvakrát 30 ml hexánu a potom sa vysušia pri 40 °C do konštantnej hmotnosti. Hmotnosť: 80,2 g; výťažok: 80,9 %; 1.1.: 105,2 °C.
TLC: Rf = 0,10 až 0,40 (hexán-acetón obj./obj.) 'H NMR δ ppm, 1,7 (s, 3H); 3,25 (s, 2H); 7,2 (m, 3H); 9,7 (s, IH).
ii) Príprava kyseliny (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropiónovej ajej sodnej soli -[(III) M = H alebo Na, zlúčenina (V) pre A = dimetylamino, B = OM]
50,0 ml acetonitrilu, do ktorého bolo dopredu pri 0 °C zavedených 10,0 g (220 mmól) dimetylamínu, sa vnesie do reaktora s konštantným objemom a potom sa pridá 1,5 g (37,5 mmól) NaOH v šupinkách a 10,0 g chlórovanej kyseliny získanej v predchádzajúcom stupni. Reaktor sa potom uzatvorí a zahrieva sa pri miešaní obsahu pri 40 °C počas 17 hodín, počas ktorých sa tlak najprv zvýši a potom klesne v závislosti od priebehu reakcie. Potom sa reaktor ochladí na asi 10 °C, potom sa otvorí a zmes sa destiluje vo vákuu. K zvyšku sa pridá 50 ml toluénu, ktorý sa potom odstráni a zvyšok sa opäť pri miešaní vyberie do 30 ml toluénu. Nerozpustená (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metyl-propionátová soľ sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu. Hmotnosť: 8,6 g; výťažok: 76,9 %; 1.1. 255 - 260 °C.
TLC: Rf = 0,20 až 0,30 (chloroform : metanol : toluén : : koncentrovaný amoniak v pomere 30:20: 201,5 obj./obj). 'H NMR δ ppm, 1,4 (s, 3H); 2,85 (s, 6H), 3,1 (s, 2H); 7,3 (m, 3H).
Kyselina sa získa rozpustením 7,5 g (25 mmól) jej sodnej soli v 40 ml vody a potom okyslením na pH 6,5 - 6,6 36 % HCI. Suspenzia sa mieša 2 hodiny pri 5 °C, potom sa kyselina (III) odfiltruje a vysuší sa vo vákuu. Hmotnosť: 6,6 g; výťažok: 95 %; 1.1. 250 °C.
’H NMR δ ppm: 1,45 (s, 3H); 3,0 (s, 6H); 3,2 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 9,75 (s, IH).
iii) Príprava metyl (+/-)3 -(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropionátu [(II), R-CH3; zlúčenina (V) pre A = = dimetylamino, B = OR]
Do reaktora sa zavedie 7,0 g (23 mmól) sodnej soli získanej v predchádzajúcom stupni, v 21,0 ml toluénu. Suspenzia sa zahreje na teplotu spätného toku a potom sa pridá počas 15 minút 4,2 g (33 mmól) dimetylsulfátu. Vzhľad prostredia sa zmení a vytvoria sa dve fázy; zmes sa potom udržiava 2 hodiny pri teplote spätného toku, potom sa ochladí na 70 °C, pridá sa 10 ml vody a potom sa zmes mieša 12 hodín pri teplote 20 - 25 °C.
Potom sa vodná fáza oddelí a toluénová fáza sa dvakrát extrahuje 10 ml vody. Spojené vodné fázy sa zalkalizujú pri teplote < 25 °C 6 ml 30 % sodného lúhu a potom sa extrahujú 30 ml toluénu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza s extrahuje dvakrát 10 ml toluénu a spojené organické fázy sa premyjú 10 ml vody.
Toluén sa odstráni destiláciou, čím sa získa surová zlúčenina (II) vo forme svetložltého, viskózneho oleja, v takom stupni čistoty, ktorý je dostatočný na použitie v nasledujúcom redukčnom stupni.
Hmotnosť: 4,3 g; výťažok: 63,2 %.
TLC: Rf= 0,75 (chloroform : metanol : toluén : koncentrovaný amoniak v pomere 30 : 30 : 30 : 1,5 (obj./obj.).
'H NMR δ ppm: 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,1 (q, 2H); 3,75 (s, 3H); 7,3 (m, 3H).
iv) Príprava (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropan-l-olu (I) čiže ceriklaminu (INN)
Do suchého reaktora pri ochrane pred vlhkosťou a atmosfére dusíka sa zavedie 0,35 g (8,74 mmól) hydrohlinitanu lítneho vo forme prášku v 8,5 ml dokonale suchého toluénu. K suspenzii sa potom pridá po kvapkách 1,4 ml suchého tetrahydrofuránu. Tento prídavok vyvolá miernu exotermnú reakciu a pridá sa roztok 4,3 g (15 mmól) dimetylaminoesteru pripraveného v predchádzajúcom stupni iii) v 4,3 ml toluénu. Tento prídavok, podobne ako predchádzajúci, vyvolá exotermnú reakciu a teplota sa zvýši z 23 na 32 °C.
Táto zmes sa mieša 2 hodiny 30 minút pri 20 °C, potom sa zahrieva 1 hodinu 30 minút pri 60 °C a opäť 1 hodinu pri teplote spätného toku toluénu a potom sa ponechá 16 hodín. Potom sa pridá po kvapkách pri teplote < 18 °C 0,33 ml vody, potom roztok 0,06 g NaOH vo vločkách v 0,33 ml vody a potom 1,00 ml vody. Táto suspenzia sa mieša 30 minút. Nerozpustný podiel sa odfiltruje, vyberie sa do dvoch následných prídavkov toluénu s objemom 15,5 ml a zmes sa prefiltruje.
Spojené toluénové fázy sa odparia a zvyšok sa rozpustí v 16 ml hexánu pri teplote spätného toku a potom ochladzovaním na teplotu okolo 40 °C začne dochádzať ku kryštalizácii. Po ochladení na 20 °C sa suspenzia udržiava 2 hodiny pri teplote < 5 °C. Nerozpustný podiel sa odfiltruje, premyje sa chladným hexánom a potom sa vysuší vo vákuu pri 50 °C do konštantnej hmotnosti.
Hmotnosť: 3,40 g; výťažok: 87,8 %; 1.1.: 86,3 °C.
TLC: Rf = 0,10 - 0,40 (etanol : hexán : chloroform, obj./obj./obj.).
’H NMR δ ppm: 0,8 (s, 3H); 2,05 (s, IH); 2,4 (s, 6H); 2,75 (s, 2H); 3,3 (s, 2H); 7,3 (m, 3H);
- hydrochlorid: 2,0 g (7,63 mmól) získanej zlúčeniny (I) sa rozpustí pri 40 °C v 5,2 ml suchého etanolu. Po ochladení na 30 °C sa pridá 2,5 g 11,8 % (hmotn./obj.) kyseliny chlorovodíkovej v etanole (8,01 mmól), roztok sa zahreje na 50 °C a pridá sa 8,0 ml diizopropyléteru. Tento roztok sa pri miešaní chladí a pri 35 °, kedy začne prebiehať kryštalizácia, sa zmes udržiava na tejto teplote 2 hodiny a potom sa ochladí na 10 °C. Po dvoch hodinách sa nerozpustený podiel odfiltruje, premyje sa a vysuší vo vákuu do konštantnej hmotnosti.
Hmotnosť: 1,9 g; výťažok: 83,3 %; 1.1.: 173,3 °C.
TLC: Rf = 0,40 - 0,60 (chloroform : etanol : hexán : koncentrovaný amoniak, 30:30:30:1,5 obj./obj.).
Príklad 2
i) (+/-)2-Chlór-3-(3, 4-dichlórfenyl)-2-metyl-propiónová kyselina [(IV), pripraví sa spôsobom i) uvedeného príkladu 1 ii) (+/-)2-Amino-3 -(3,4-dichlórfenyl)-2-metylpropionát sodný [(III) M = Na, R] = R2 = H]
Pripraví sa spôsobom opísaným v ii) podľa príkladu 1 s tým, že sa použije 10,0 g (0,037 mól) východiskovej chlórovanej kyseliny (IV) a 35,0 g (2,06 mól) amoniaku. Po spracovaní sa získa produkt vo forme sodnej soli. Hmotnosť: 8,3 g; výťažok: 82,2 %; 1.1.: 275 - 280 °C.
TLC: Rf = 0,30 - 0,40 (chloroform: etanol : hexán : koncentrovaný amoniak, 30 : 30 : 30 : 1,5 obj./obj.).
’H NMR δ ppm: 1,35 (s, 3H); 2,1 (s, 2H); 3,0 (q, 2H); 7,4 (m, 311).
iii) Príprava metyl-(+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropionátu [(II), R = CH3; zlúčenina (V) pre A = = dimetylamino, B = OR] iii.a) 7,0 g (26 mmól) sodnej soli kyseliny získanej v 21 ml suchého toluénu sa zavedie do reaktora. Táto suspenzia sa uvedie pri miešaní na teplotu spätného toku a po kvapkách sa pridá 4,6 g (36 mmól) dimetylsulfátu. Zmes sa udržiava 2 hodiny pri teplote spätného toku, potom sa ochladí na 40 CC, pridá sa 10 ml vody a potom sa zmes ochladí na 20 °C. Zmes sa potom mieša 15 minút a potom sa ponechá 16 hodín. Oddelí sa vodná fáza a toluénová fáza sa dvakrát extrahuje 6 ml vody. Spojené vodná fázy sa pri teplote < 25 °C zalkalizujú 4,2 ml 30 % roztoku sodného lúhu a potom sa zmes extrahuje 20 ml toluénu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 5 ml toluénu a spojené organické fázy sa premyjú 6 ml vody.
iii.b) Do reaktora obsahujúceho uvedené spojené toluénové fázy sa vnesie 7,8 g (78 mmól) 30 % roztoku formaldehydu. Táto zmes sa pri miešaní uvedie na teplotu spätného toku a potom sa pridá 5,8 g (101 mmól) 80 % kyseliny mravčej, pričom teplota sa udržiava na 85 - 90 °C.
Zmes sa zahrieva 1 hodinu a 30 minút pri 85 - 90 °C, potom sa ochladí na 35 °C a pri teplote < 35 °C sa pridá 30 % roztok sodného lúhu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 8 ml toluénu a potom sa spojené toluénové fázy trikrát premyjú 6 ml vody a toluén sa odstráni destiláciou. Hodnotením TLC má surový dimetylaminoester (II) takú čistotu, ktorá je dostatočná na použitie v konečnom redukčnom stupni.
Hmotnosť: 4,3 g; výťažok: 57,2 %.
TLC, Rf = 0,40 - 0,60 (dichlórmetán : acetón, 85 : 15 obj ./obj.).
'H NMR: Spektrum zodpovedá zlúčenine získanej podľa iii) podľa príkladu 1.
iv) Príprava (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropan-1 -olu (I) čiže ceriklamínu (ΓΝΝ).
Uvedený produkt sa pripraví spôsobom opísaným v iv) podľa príkladu 1.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropan-l-olu (I) čiže ceriklamínu, v y značujúci sa tým, že zahrnujei) aryláclu kyseliny metakrylovej diazóniumchloridom 3,4-dichlóranilínu pripraveným in situ, pri ktorej vznikne kyselina (+/-)2-chlór-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-metylpropiónová (IV),Me civ) ii) amináciu kyseliny (IV) amínom HNÍ^R,, kde R,, R2 nezávisle znamenajú vodík alebo metylovú skupinu, pri ktorej vznikne aminokyselina so všeobecným vzorcom (III), kde M znamená alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy alebo inak vodík a Rb R2 majú uvedený význam, iii) esterifikáciu kyseliny (III) a potom, ak Rj a/alebo R2 znamená vodík, metyláciu amínu formaldehydom a kyselinou mravčou za získania esteru (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropiónovej kyseliny so všeobecným vzorcom (11), kde R znamená alkylovú skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a potom iv) redukciu esteru (II) hydridom kovu alebo organohydridom kovu za tvorby (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropan-l-olu čiže ceriklamínu (INN) so vzorcom (I) kyseliny (III), v ktorej M znamená sodík, R| a R2 obidva znamenajú metylovú skupinu.4. Spôsob podľa nároku 1 alebo nároku 3, vyznačujúci sa tým, žel mól aminokyseliny (III) sa esterifikuje v toluéne a to v prípade, ak v zlúčenine (III) R1 a R2 znamenajú vodík s 1,4 a 2,8 mólu dimetylsulfátu a potom sa metyluje s formaldehydom a kyselinou mravčou a v prípade, ak R| a R2, v zlúčenine (III) znamenajú metylovú skupinu s 1,2 až 2,0 mólu dimetylsulfátu, kedy týmito spôsobmi sa pripraví aminoester (II), v ktorom R, R] a R2 znamenajú metylovú skupinu.5. Spôsob podľa nároku 1 alebo nároku 4, vyznačuj ú c i sa tým, že 1,65 až 1,75 mólu aminoesteru (II) sa redukuje v toluéne s adičným komplexom hydrohlinitan lítny-tetrahydrofurán, ktorý sa pripraví z východiskového 1 mól hydridu a získa sa tak (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropan-l-ol (I) čiže ceriklamín, ktorý sa prípadne uvedie do formy soli kyselinou chlorovodíkovou.6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že- na získanie kyseliny (IV) sa použije dávka 1 mól diazóniumchloridu 3,4-dichlóranilínu s cieľom arylácie1,5 mólu kyseliny metakrylovej v prítomnosti 0,002 mólu chloridu meďnatého,1 mól kyseliny (IV) sa aminuje v acetonitrile zahrievaním počas 15 až 20 hodín pri 40 °C pri zníženom tlaku s 1 mól uhličitanu sodného a s 3 až 10 mólov dimetylamínu, čím sa získa aminokyselina (III), v ktorej M znamená sodík a R] a R2 obidva znamenajú metylovú skupinu,1 mól kyseliny (III) sa esterifikuje v toluéne a to v prípade, ak v zlúčenine (III) R] a R2 znamenajú vodík, s 1,4 až s 2,8 molmi dimetylsulfátu a potom sa uskutoční N-metylácia s formaldehydom a s kyselinou mravčou a v prípade, ak v zlúčenine (III) R! a R2 znamenajú metylové skupiny s 1,2 až 2,0 molmi dimetylsulfátu, čím sa získa aminoester (II), v ktorom R, R] a R2 znamenajú metylovú skupinu,1,65 až 1,75 mólu aminoesteru (II) sa redukuje v toluéne adičným komplexom hydridohlinitanu lítneho s tetrahydrofuránom, ktorý sa pripraví z 1 mólu východiskového hydridu a pripraví sa tak (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropran-l-ol) (I) čiže ceriklamín, ktorý sa prípadne uvedie do formy soli kyselinou chlorovodíkovou.7. Zlúčenina zvolená z:(+/-)2-chlór-3 -(3,4-dichlórfenyl)-2-metylpropiónová kyselina (+/-)3 -(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropiónová kyselina a jej sodná soľ, metyl (+/-)3 -(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2-metylpropionát;ako medziprodukt na uskutočňovanie spôsobu podľa nárokov 1 až 6.a prípravu adičnej soli tejto zlúčeniny s kyselinou chlorovodíkovou.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že na získanie kyseliny (IV) sa pri arylácii použije diazóniumchlorid 3,4-dichlóranilínu v dávke 1 mól na 1,5 mólu kyseliny metakrylovej v prítomnosti 0,02 mólu chloridu med’ného.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo nároku 2, vy zničujúci sa tým, že sa aminuje 1 mól kyseliny (IV) v acetonitrile zahrievaním 15 až 20 hodín pri 40 °C pri zníženom tlaku s 1 mólom uhličitanu sodného a s dimetylamínom v množstve od 3 do 10 mólov na prípravu amino-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9704311A FR2761686B1 (fr) | 1997-04-07 | 1997-04-07 | Nouveau procede de preparation du (+/-)3-(3,4- dichlorophenyl)-2-dimethylamino-2-methyl-propan-1-ol ou cericlamine (inn) |
| PCT/EP1998/002213 WO1998045248A1 (en) | 1997-04-07 | 1998-04-06 | Novel process for the preparation of (+/-)3- (3,4-dichlorophenyl)-2- dimethylamino-2-methylpropan-1-ol or cericlamine (inn) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK136099A3 SK136099A3 (en) | 2000-05-16 |
| SK284184B6 true SK284184B6 (sk) | 2004-10-05 |
Family
ID=9505666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1360-99A SK284184B6 (sk) | 1997-04-07 | 1998-04-06 | Spôsob prípravy (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2- metylpropan-1-olu čiže ceriklamínu (INN) |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121491A (sk) |
| EP (1) | EP0973724B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001519799A (sk) |
| KR (1) | KR20010006073A (sk) |
| AT (1) | ATE251116T1 (sk) |
| AU (1) | AU728636B2 (sk) |
| BR (1) | BR9811459A (sk) |
| CA (1) | CA2277874A1 (sk) |
| DE (1) | DE69818653T2 (sk) |
| DK (1) | DK0973724T3 (sk) |
| EA (1) | EA004399B1 (sk) |
| ES (1) | ES2209137T3 (sk) |
| FR (1) | FR2761686B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0001753A3 (sk) |
| IL (1) | IL130813A (sk) |
| NZ (1) | NZ337588A (sk) |
| PL (1) | PL336041A1 (sk) |
| PT (1) | PT973724E (sk) |
| SK (1) | SK284184B6 (sk) |
| WO (1) | WO1998045248A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA982927B (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2378746A1 (fr) * | 1977-01-28 | 1978-08-25 | Synthelabo | Derives d'acides a-amines |
| JPS6078921A (ja) * | 1983-10-05 | 1985-05-04 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | ハロゲン含有エチルベンゼン誘導体の製造方法 |
| JPS61204150A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-10 | Sagami Chem Res Center | α―ハロ―α―トリフルオロメチル―β―アリールプロピオン酸 |
| FR2593499B1 (fr) * | 1986-01-30 | 1988-08-12 | Jouveinal Sa | Aminoalcools, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en therapeutique |
| US5472970A (en) * | 1992-05-05 | 1995-12-05 | Institut De Recherche Jouveinal S.A. | Allylaminoesters and their application in therapeutics |
| FR2690916B1 (fr) * | 1992-05-05 | 1994-06-17 | Jouveinal Inst Rech | Nouveaux enantiomeres derives du (s)-amino-2-(dichloro-3,4-benzyl)-2-propanol-1. |
-
1997
- 1997-04-07 FR FR9704311A patent/FR2761686B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-06 AT AT98922719T patent/ATE251116T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-06 SK SK1360-99A patent/SK284184B6/sk unknown
- 1998-04-06 ZA ZA9802927A patent/ZA982927B/xx unknown
- 1998-04-06 BR BR9811459-0A patent/BR9811459A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-06 US US09/381,118 patent/US6121491A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-06 AU AU75259/98A patent/AU728636B2/en not_active Ceased
- 1998-04-06 PL PL98336041A patent/PL336041A1/xx unknown
- 1998-04-06 DE DE69818653T patent/DE69818653T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-06 CA CA002277874A patent/CA2277874A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-06 WO PCT/EP1998/002213 patent/WO1998045248A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-04-06 HU HU0001753A patent/HUP0001753A3/hu unknown
- 1998-04-06 EP EP98922719A patent/EP0973724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-06 NZ NZ337588A patent/NZ337588A/xx unknown
- 1998-04-06 JP JP54241598A patent/JP2001519799A/ja active Pending
- 1998-04-06 KR KR1019997009151A patent/KR20010006073A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-04-06 DK DK98922719T patent/DK0973724T3/da active
- 1998-04-06 PT PT98922719T patent/PT973724E/pt unknown
- 1998-04-06 ES ES98922719T patent/ES2209137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-06 EA EA199900906A patent/EA004399B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-06 IL IL13081398A patent/IL130813A/xx active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199900906A1 (ru) | 2000-08-28 |
| IL130813A0 (en) | 2001-01-28 |
| EA004399B1 (ru) | 2004-04-29 |
| BR9811459A (pt) | 2000-09-19 |
| AU7525998A (en) | 1998-10-30 |
| HUP0001753A2 (hu) | 2000-11-28 |
| WO1998045248A1 (en) | 1998-10-15 |
| ATE251116T1 (de) | 2003-10-15 |
| ZA982927B (en) | 1999-07-15 |
| JP2001519799A (ja) | 2001-10-23 |
| EP0973724A1 (en) | 2000-01-26 |
| CA2277874A1 (en) | 1998-10-15 |
| PT973724E (pt) | 2004-02-27 |
| ES2209137T3 (es) | 2004-06-16 |
| SK136099A3 (en) | 2000-05-16 |
| US6121491A (en) | 2000-09-19 |
| FR2761686A1 (fr) | 1998-10-09 |
| KR20010006073A (ko) | 2001-01-15 |
| IL130813A (en) | 2003-07-06 |
| DE69818653D1 (de) | 2003-11-06 |
| NZ337588A (en) | 2000-05-26 |
| HUP0001753A3 (en) | 2000-12-28 |
| PL336041A1 (en) | 2000-06-05 |
| AU728636B2 (en) | 2001-01-11 |
| DE69818653T2 (de) | 2004-08-19 |
| DK0973724T3 (da) | 2004-02-02 |
| FR2761686B1 (fr) | 1999-05-14 |
| EP0973724B1 (en) | 2003-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6441165B2 (en) | Process for the preparation of 11-amino-3-chloro-6, 11-dihydro-5, 5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepine and application to the synthesis of tianeptine | |
| US20080097127A1 (en) | Process for the preparation of tolterodine | |
| US6639072B1 (en) | Process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine | |
| US20060052613A1 (en) | 1-alkyl-3-aminoindazoles | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| SK284184B6 (sk) | Spôsob prípravy (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2- metylpropan-1-olu čiže ceriklamínu (INN) | |
| IL147668A (en) | Process for the preparation of venlafaxin | |
| US10611745B2 (en) | Process for preparing 5-phenoxy-1(3)isobenzofuranone | |
| JP2001233844A (ja) | ３−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法 | |
| JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| SK29099A3 (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| CZ348599A3 (cs) | Nový způsob přípravy (+/-) 3-(3,4- dichlorfenyl)-2-dimethylamino-2- methylpropan-l-olu neboli ceriklaminu (INN) | |
| US7923571B2 (en) | Process for preparing substituted 2-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenes | |
| EP1060159A2 (en) | SYNTHESIS OF CHIRAL $g(b)-AMINO ACIDS | |
| CN113166027A (zh) | 酮的直接α-亚甲基化方法 | |
| US6340773B1 (en) | Preparation of halogenated primary amines | |
| US6211382B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates | |
| JP4159001B2 (ja) | メチレンノルカンファーの製造方法 | |
| CN116715626A (zh) | 一种制备咪唑啉酮化合物(i)的中间体及其应用 | |
| MXPA99006588A (en) | Novel process for the preparation of (+/-)3- (3,4-dichlorophenyl)- 2- dimethylamino-2- methylpropan-1-ol or cericlamine (inn) | |
| CN116143689A (zh) | 2,3,5,6-四取代吡啶类化合物的合成方法 | |
| JP2584959B2 (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類 | |
| SK287922B6 (sk) | Method for preparing a 7-qunolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate | |
| CA2054491A1 (en) | A process for producing an aliphatic amide and salts thereof | |
| PL176081B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3-aminoizochinoliny i jej N-mono oraz N,N-dipodstawionych pochodnych |