EA004399B1 - Способ получения (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропан-1-ола или церикламина (inn) - Google Patents

Способ получения (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропан-1-ола или церикламина (inn) Download PDF

Info

Publication number
EA004399B1
EA004399B1 EA199900906A EA199900906A EA004399B1 EA 004399 B1 EA004399 B1 EA 004399B1 EA 199900906 A EA199900906 A EA 199900906A EA 199900906 A EA199900906 A EA 199900906A EA 004399 B1 EA004399 B1 EA 004399B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
mol
iii
dichlorophenyl
methyl
Prior art date
Application number
EA199900906A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900906A1 (ru
Inventor
Марк Никола
Бландин Лабу
Доминик Депернэ
Original Assignee
Парк-Давиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Парк-Давиз filed Critical Парк-Давиз
Publication of EA199900906A1 publication Critical patent/EA199900906A1/ru
Publication of EA004399B1 publication Critical patent/EA004399B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Способ изготовления церикламина, включающий i) арилирование метакриловой кислоты хлоридом диазония 3,4-дихлоранилина с получением (+/-)2-хлор-3-(3,4-дихлорфенил)-2-метилпропионовой кислоты, ii) аминирование кислоты диметиламином с получением (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропионовой кислоты или ее соли щелочного металла, iii) этерификацию аминокислоты или ее соли, затем iv) восстановление эфира металлогидридом или органометаллогидридом с получением (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2 метилпропан-1-ола.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения церикламина (ΙΝΝ), промежуточным соединениям упомянутого способа и их получения.
Область применения и уровень техники
Церикламин - это (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропан-1-ол формулы (Ι)
С εΗ|0Η месн3 (И гидрохлорид которого, как оказалось, является ингибитором освобождения серотонина, с фармакологической точки зрения, и показывает антидепрессантную активность у человека.
Получение церикламина подробно описано в патенте ЕР 237 366, опубликованном 16 сентября 1987г., а также в статье, которая вышла в 1. СНЕМ. БОС. ΡΕΡΚΙΝ ΤΚΑΝ8. I, 1996, стр. 1495-1498. В этих двух документах основным предшественником церикламина является 2амино-3-(3,4-дихлорфенил)-2-метилпропионовая кислота, которую на первой стадии восстанавливают боргидридом до 2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)-2-метилпропан-1-ола - соединения, которое на второй стадии Ν,Ν-диметилируют в реакции с формальдегидом и муравьиной кислотой, как показано на схеме 1 далее.
Схема 1
(I 3
На своей первой стадии этот синтез требует применения сильного восстанавливающего агента и определенных энергетических условий для эффективного восстановления карбоксила. Эти условия способствуют протеканию побочных реакций, которые приводят к образованию субпродуктов, особенно путем дегалогенирования, как это было продемонстрировано в 1. СНЕМ. БОС. ΡΕΡΚΙΝ ΤΒΑΝ8. I, упомянутом выше, причем удаление этих субпродуктов приводит к снижению выхода основного продукта, а присутствуя в следовых количествах в конечном продукте, они рассматриваются как возможно токсичные примеси с фармакологической точки зрения.
Что касается получения 2-амино-3-(3,4дихлорфенил)-2-метилпропионовой кислоты, основного компонента этих реакций, то патент ЕР 237 366 описывает ее получение в соответствии со способом, описанным в патенте ЕЯ 7702360, заключающемся в алкилировании изоцианоэфира формулы СН3-СН-^С)-СООК. галогенидом 3,4-дихлорбензила с последующим одновременным гидролизом изоциановой и эфирной группы полученного интермедиата с получением, соответственно, амино- и карбоксильной групп аминокислоты.
Этот синтез с лишь большим трудом можно адаптировать к промышленному производству в силу того, что в нем используются коммерчески недоступные реактивы, получить которые можно только с использованием очень сложных способов, в особенности это касается изоцианоэфира. В публикации в 1. СНЕМ. БОС. ΡΕΚΚΙΝ. ΤΚΑΝ8. I, 1994, стр. 1495-1498, описан синтез, исходным веществом которого является амид Ν-бензилиденаланина, который алкилировали 3,4-дихлорбензилхлоридом с получением интермедиата, который подвергали двум последовательным гидролизам: сначала гидролизу Шиффова основания, а затем амида с получением, в результате, аминокислоты.
Так же как и в способе, описанном в ЕЯ77 02360, основным недостатком этого синтеза является необходимость получения амида Νбензилиденаланина.
Для получения этого критического соединения могут быть рассмотрены альтернативные способы. Так, начиная с 1-(3,4-дихлорфенил) пропан-2-она, можно либо посредством реакции Стрекера с получением аминонитрила, гидролизуя который можно получить кислоту, либо, что более применимо, посредством реакции Бюхерера-Берга с получением 5-(3,4-дихлорбензил)5-метилгидантоина, гидролизуя который в щелочной среде также получают кислоту. Этот последний способ может быть легко осуществлен путем минимально адаптированной методики, описанной в патенте ЕР 569 276. Однако эти синтезы зависят от получения 1-(3,4-дихлорфенил)пропан-2-она, который, какой бы способ получения ни рассматривался, принуждает к применению экономически невыгодного многоступенчатого синтеза, начинающегося, например, с 3,4-дихлорбензальдегида, как это описано в СЫш1е Тйег., 3, 1968, стр. 313-320.
Для продвижения и коммерциализации церикламина, как фармацевтически активного вещества, предназначенного для лечения депрессии у людей, учитывая современное состояние дел, необходим способ промышленного изготовления, который был бы надежным и имел бы бесспорное экономическое значение.
Краткое описание изобретения
Порожденное предшествующим опытом, который независимо от способа опирался на сложные исходные соединения, требующие сложных и дорогостоящих способов получения, настоящее изобретение направлено на способ получения церикламина новым путем, требующим всего четырехступенчатого синтеза и использующим в качестве исходных веществ реагенты, имеющиеся в настоящий момент на рынке. Кроме того, этот способ позволяет получать химические интермедиаты, сведения о которых еще не опубликованы.
Таким образом, во-первых, целью настоящего изобретения является новый способ изготовления церикламина, а во-вторых - новые химические соединения, которые являются интермедиатами упомянутого способа.
Схема 2
Основной целью настоящего изобретения является, как показано на схеме 2 выше, способ изготовления церикламина, состоящий из
ΐ) арилирования метакриловой кислоты хлористым диазонием 3,4-дихлоранилина, приготовленным ίη зйи, с получением (+/-)2-хлор-3(3,4-дихлорфенил)-2-метилпропионовой кислоты (IV)
ме (ιν) ΐΐ) аминирования кислоты (IV) амином НЫКцК2, где К и К2 означают водород или метил, с получением аминокислоты (III) ** Н, С»11) где М означает щелочной или щелочноземельный металл или водород, а Κι и К2 -как определено выше, ϊΐί) этерификации кислоты (III) и затем, при условии, что К! и/или К2 означают водород, метилировании амина формальдегидом и муравьиной кислотой с получением эфира (+/-)3(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропионовой кислоты (II)
где К означает низший алкил, ΐν) восстановления эфира (II) металлогидридом или органометаллическим гидридом с получением (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропан-!-ола или церикламина (ΓΝΝ) формулы (I) и получения соли с помощью соляной кислоты.
Второй целью настоящего изобретения являются химические соединения, представляющие собой интермедиаты упомянутого способа, то есть соединения формулы (V)
Ме (V) где А означает диметиламиногруппу или хлор, при условии, что В означает ОН,
В означает ОМ, где М означает щелочной или щелочно-земельный металл или водород, или В означает ОК, где К означает низший алкильный радикал.
Подробное описание изобретения
Способ настоящего изобретения позволяет, как было показано, получить церикламин в четырехступенчатом синтезе, где исходным веществом является 3,4-дихлоранилин, что дает бесспорное преимущество в сравнении с синтезами, применявшимися до сих пор.
Рассматривая стадии способа более подробно, следует обратить внимание, что первую стадию, которая состоит в получении галогенированной кислоты (IV) путем арилирования метакриловой кислоты диазониевой солью 3,4дихлоранилина (или 3,4-дихлорбензолдиазониевой солью), проводят в соответствии с реакцией Мирвайна, хорошо задокументированной, особенно в Огд. Кеас!., 11, 189 (1960) и 24, 225259 (1976). В соответствии с этой реакцией С. ТеобопбН с сотр. (I. Не1егосусйс Сйеш., 28, 849 (1991)) получил метилэфир, соответствующий хлорированному интермедиату (IV) настоящего способа. Этот эфир, будучи включен в способ настоящего изобретения, дал неутешительные результаты на стадии аминирования из-за неконтролируемой нестабильности и/или реактивности, что приводило к образованию смеси соединений, неприменимой в контексте промышленного использования способа.
В синтезе настоящего изобретения реакция Мирвайна служит для получения диазониевой соли 3,4-дихлоранилина на первой стадии традиционным способом с помощью нитрита натрия в кислой среде, и затем, на второй стадии ίη зйи, для проведения арилирования метакриловой кислоты, катализируемого металлогалогенидом, выбранным из хлоридов или бромидов кобальта, марганца, или, альтернативно, железа или меди, что предпочтительней. Когда катализатор является бромидом Си+ или Си++, в результате получается бромированный аналог кислоты (IV); более предпочтительно, однако, проводить диазотизацию в солянокислой среде, тогда арилирование метакриловой кислоты кат-1 +—+ тализируется хлоридом ге или хлоридом меди, предпочтительно Си+, с получением 2-хлор3-арил-2-метилпропионовой кислоты (IV).
Практически реакция диазотирования происходит в ацетоне при температуре ниже чем 10°С, используя 3-5 или более кратный избыток предпочтительно 4М кислоты, по отношению к 3,4-дихлоранилину, и от 1 до 1,5 моль нитрита натрия. Последующее арилирование проводят в избытке 1,25-2 М, предпочтительно 1,5М, метакриловой кислоты, при добавлении в качестве катализатора 0,05-0,005 моль, предпочтительно 0,02 моль, выбранного металлогалогенида.
Вторая стадия способа представляет собой аминирование галогенированной кислоты, а точнее хлорированной кислоты (IV), амином ΗΝΚ1Β2, где В! и В2 означают водород или метил. Этот тип реакции описан в основном в работе Лбуапсеб Огдашс Сйешййу - I. Магсй 3гб Ебйюи (еб. I. №11еу 1п1ег5С1епее5). стр. 364 и далее, и состоит, применительно к настоящему изобретению, в реакции амина, выбранного из аммиака, метиламина и диметиламина, с интермедиатом (IV). По причинам чисто практического характера, аммиак и особенно диметиламин являются предпочтительными, поскольку дают возможность проводить реакцию в различных растворителях, выбранных из воды, низших спиртов, низкокипящих галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов или, альтернативно, алифатических кетонов или нитрилов, включая особенно ацетон и ацетонитрил, которые являются предпочтительными растворителями.
На практике, проведение реакции заключается в растворении или диспергировании интермедиата (IV) в выбранном растворителе или смеси растворителей и добавлении на 1 моль (Τν) от 0,1 до 3 моль, более предпочтительно 1 моль, поташа или, предпочтительнее, соды в хлопьях, и, дополнительно, от 0,01 до 0,2 моль так называемого межфазного катализатора, такого как хлорид бензилтриэтиламмония. Выбранный амин вводят в смесь, охлажденную до 0°С, либо в ожиженной форме, либо пробулькивая в виде газа, в количестве от 2 до 100 моль избытка по отношению к (IV). Предпочтительно использовать 30-70 моль избытка, когда применяют аммиак, и 3-10 моль избытка, когда применяют диметиламин. В последнем случае альтернативный путь состоит во введении его в твердом состоянии в форме соли кислоты, такой как гидрохлорид, добавляя при этом эквимолярное количество поташа или соды для получения диметиламина из его соли ίη δίίη.
Реакцию проводят в герметично закрытом реакторе при перемешивании и температуре от 20 до 80°С в течение от 4 до 48 ч. В предпочтительных условиях реакция завершается нагревом до 30-50°С, предпочтительно до 40°С, через 15-20 ч контакта. Затем реактор охлаждают до 10°С, избыток амина дегазируют пропусканием через соответствующую жидкость, которой может быть вода или низший спирт, после чего реакционную смесь выпаривают с получением остатка, представляющего собой щелочнометаллическую соль искомой аминокислоты (III), где В1 и В2 соответствуют применявшемуся амину, каковую соль либо использовали как есть на следующей стадии способа, если она была достаточно чистой, либо обрабатывали ее с получением кислотной формы путем замещения, растворяя остаток в минимальном объеме воды с последующим подкислением раствора до изоэлектрического значения рН кислоты (III) концентрированной кислотой, такой как соляная или серная, при котором нерастворимая кислота (III) может быть выделена. По причинам практического характера промышленной и экономической природы, предпочтительно, однако, чтобы в следующей стадии способа участвовала щелочно-металлическая соль.
Третья стадия способа состоит в этерификации интермедиата (III) в солевой или несолевой форме и затем, дополнительно, Ν,Νдиметилировать амин, в котором В1 и/или В2 означают водород. Возможны несколько способов этерификации, их обзор можно найти, например, в работе Лбуапсеб Огдашс СйетМгу I. Магсй - 3гб Еб1Поп (еб. I. №беу !п1ег5С1епсе5) стр. 348 и далее. Помимо других, можно использовать реакции с низшими первичными спиртами, такими как метанол, этанол, пропанол или, альтернативно, с вторичными спиртами, такими как изопропанол, путем нагрева кислоты (III) с одним из этих спиртов и обычно используемым катализатором, таким как концентрированная серная кислота, паратолуолсульфоновая кислота или тионилхлорид, или, альтернативно, связывая воду, образующуюся в ходе реакции дегидратирующим агентом, либо посредством азеотропной дистилляции; такие реакции приводят к получению аминоэфиров (II), в которых В означает низший алкил с числом углеродных атомов от 1 до 3.
На практике, предпочтительно проведение алкилирования кислоты (III) алкилирующими реагентами формулы №-(В)п, где η имеет значение 1 или 2, В означает метил при значении η 1 или 2, или, когда η означает 2, один из двух радикалов В произвольно может быть водородом, а другой - метилом; № означает радикал типа одновалентного аниона, когда η означает 1, и который может быть галогеном, предпочтительно бромом или хлором, или, альтернативно, № означает двухвалентный радикал, когда η означает 2, такой как карбонат-ион или сульфатион, последний на практике более предпочтителен.
Осуществление настоящего способа представляет собой адаптацию способа патента ЕВ 7108700, поскольку предусматривается алкилирование кислоты (III) диметилсульфатом. В среде толуола происходит реакция 1 моля кислоты (III) в кислой или, предпочтительно, солевой форме, где В! и В2 означают метил, с от 0,9 до 2,5 моль диметилсульфата, а если В1 и/или В2 означают водород, то с 1,2-3,5 моль диметилсульфата. Предпочтительно, в случае, когда В1 и В2 в кислоте (III) представлены метилом, использовать 1,2-2,0 моль, с получением аминоэфира (II) в котором В, В1 и В2 означают метил, а когда В! и/или В2 в кислоте (III) представлены водородом, использовать 1,4-2,8 моль диметилсульфата. В этом последнем случае получается смесь интермедиатных эфиров, в которых В означает метил, В! и/или В2 означают водород или метил; эти соединения подвергаются без выделения дополнительному Ν’метилированию в реакции Эшвайлера-Кларка с формальдегидом и муравьиной кислотой. На практике рабочая процедура этой реакции состоит из диспергирования в толуоле кислоты (III), предпочтительно в форме ее натриевой соли, и затем, при кипячении растворителя под обратным холодильником, введении диметилсульфата. Реакционная среда затем выдерживается под обратным холодильником в течение 15 ч, затем добавляют воду и после щелочной экстракции эфир получают в толуольной фазе, после чего выпаривают растворитель и получают Ν,Ν-диметилированный аминоэфир (II). При желании толуольная фаза может быть подвергнута дополнительному метилированию. Для этого к ней добавляют водный раствор формальдегида и затем чистую муравьиную кислоту. Смесь при эффективном перемешивании кипятят под обратным холодильником от 30 мин до 3 ч, что позволяет завершить метилирование и получить диметиламиноэфир.
Что касается стадии восстановления эфира, то обзор общего характера можно найти в Абуапсеб Огдашс СйетМгу - I. Магсй - 3’1 Ебйюи (еб. I. Абеу !п1ег5С1епсе5) стр. 1093 и далее. Структура эфира (II) и, в особенности, наличие двойного замещения хлором, запрещает использование восстанавливающих агентов и/или интенсивных условий, как, например, каталитическое гидрогенизация или так называемая реакция Буво и Бланка. Таким образом, наилучший способ состоит в восстановлении эфира (II) металлогидридами или органометаллогидридами, которые для монометаллических гидридов имеют общую формулу М1(Н)у1(К.3)21, где М1 означает алюминий или бор, К3 означает линейный или разветвленный низший алкил с числом углеродных атомов от 2 до 4, у1 означает 1, 2 или 3, ζ1 означает 0, 1 или 2, а сумма у1+ζ1 в любом случае равна 3, или кремнийорганическими гидридами, как, например, гидрид полиметилгидроксисилоксана, чье действие катализируется комплексным металловосстанавливающим агентом, таким, например, который описан в публикации АО 96/12694. Двуметаллические комплексные гидриды, используемые для восстановления эфира (II), имеют общую формулу М2М!(Н)у2(К.3)й, где М1 означает алюминий или бор, М2 означает щелочной металл, особенно литий или натрий, К3 означает линейный или разветвленный низший алкил с числом углеродных атомов от 2 до 4 , либо линейную или разветвленную низшую алкоксигруппу с числом углеродных атомов от 2 до 4, либо, альтернативно, алкоксиалкоксигруппу, у2 означает 2, 3 или 4, ζ2 означает 0, 1, 2 или 3, а сумма у2+ζ2 в любом случае равна 4.
В числе этих гидридов предпочтительными являются двуметаллические, у которых ζ2 означает 0, М1 означает алюминий, а М2 - литий, или где М1 означает бор, а М2 - натрий, а именно, в последнем случае, боргидрид натрия, который предпочтительно используют в присутствии Льюисовой кислоты, такой как А1С13 или в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота. Что касается гидридов, где ζ2 означает 1, 2 или 3, из них предпочтительны те, у которых ζ2 имеет значение 2, М2 означает натрий, М1 означает алюминий, а К3 означает алкоксиалкоксигруппу, такую как метоксиэтоксигруппу.
Гидрид, являющийся предпочтительным на практике, это литий-алюминиевый гидрид (ЛАГ), который используется в форме своего ассоциированного комплекса с тетрагидрофураном (ТГФ), растворимого в толуоле, предпочтительном реакционном растворителе. Таким образом, методика на первой стадии включает получение ЛАГ-ТГФ-комплекса в толуоле добавлением от 3 до 10 моль-эквивалентов ТГФ к 1 моль ЛАГ и затем, после образования растворимого комплекса, введение от 1,5 до 2,0 моль эфира (II), предпочтительно от 1,65 до 1,75 моль этого эфира на 1 моль используемого ЛАГ. Реакцию проводили в атмосфере азота, поддерживая ее от 30 мин до 24 ч при температуре между 10 и 110°С. Предпочтительными условиями для этой реакции восстановления являются 1-3 ч при температуре 60-110°С, после чего комплексы разрушали водой в щелочной среде и выделяли церикламин (I) путем фильтрования солей и выпаривания растворителей. Продукт, полученный в грубом виде, очищали кристаллизацией в алканах с точкой кипения от 50 до 100°С, таких как гексан, и последующим высаливанием соляной кислотой в соответствии с традиционными способами, адаптированными к промышленности.
Полная последовательность реакций, наиболее подходящих для изготовления церикламина в четыре стадии, начиная с 3,4дихлоранилина, такова:
ί) диазотирование 3,4-дихлоранилина в ацетоне, в солянокислой среде, при температуре ниже 10°С, используя 4 моль кислоты по отношению к 3,4-дихлоранилину и от 1 до 1,5 моль нитрита натрия, затем реакция с 1,5 моль метакриловой кислоты, арилирование которой катализируется 0,02 моль хлорида меди, с получением хлорированной интермедиатной кислоты (IV), затем
и) аминирование интермедиат (IV) аммиаком или, более предпочтительно, диметиламином в ацетоне или, более предпочтительно, в ацетонитриле, путем растворения или диспергирования интермедиата (IV) в растворителе, добавления 1 моль соды в хлопьях на 1 моль, затем введения при температуре примерно 0°С либо от 30 до 70 моль аммиака, либо, что более предпочтительно, от 3 до 10 моль диметиламина, с последующим прогреванием смеси при перемешивании и под давлением при 30-50°С, предпочтительно при 40°С, в течение 15-20 ч, затем выпаривание реакционную смесь с получением натриевой соли аминокислоты (III), в которой К1 и К2 означают водород, в случае аминирования аммиаком, и, предпочтительно, метил, в случае аминирования диметиламином, затем ίίί) метилирование натриевой соли аминокислоты (III) проведением реакции 1 моля солевой формы кислоты (III), где Я1 и К2 означают метил, в толуоле, под обратным холодильником, с от 1,2 до 2,0 моля диметилсульфата с получением эфира (II), где К, К1 и К2 означают метил, а когда К1 и К2 в аминокислоте (III) означают водород, проведением реакции с от 1,4 до 2,8 моль диметилсульфата, после чего без дальнейшей очистки, Ν-метилировать смесь полученных эфиров, в которых К означает метил, а Κι и/или К2 означают водород или метил, формальдегидом и муравьиной кислотой с получением эфира (II), и, наконец, ίν) восстановление эфира (II) литийалюминиевым гидридом (ЛАГ) в форме комплекса, ассоциированного с тетрагидрофураном (ТГФ), путем проведения реакции в толуоле, в атмосфере азота, которая состоит в добавлении 3-10 молярных эквивалентов ТГФ к 1 моль ЛАГ, введении от 1,65 до 1,75 моль эфира (II), проведении восстановления в течение 1-3 ч при температуре 60-110°С, разрушении комплекса водой в щелочной среде и, после выпаривания растворителей, получении церикламида (I), который далее очищают кристаллизацией из гексана и высаливанием соляной кислотой в соответствии со способами, адаптированными к условиям производства.
В дополнение, в качестве новых химических соединений формулы (V), являющихся интермедиатами упомянутого способа, настоящее изобретение рассматривает следующие:
(+/-)2-хлор-3 -(3,4-дихлорфенил)-2-метилпропионовая кислота, (+/-)3-(3,4 -дихлорфенил)-2 -диметиламино 2-метилпропионовая кислота и ее натриевые соли, метил(+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропионат.
Примеры, приведенные ниже, демонстрируют, не ограничиваясь им, предпочтительный способ изготовления церикламина, где в качестве исходных веществ выступают 3,4-дихлоранилин и метакриловая кислота.
Примеры
Общие термины в описаниях примеров следует понимать следующим образом.
Высушивание растворителей следует понимать как добавление достаточного количества Мд8О4 с последующим отделением его путем фильтрования,
Дистилляция или удаление растворителей посредством дистилляции следует понимать как дистилляцию под вакуумом от 25 до 50 мм ртутного столба.
Указанные температуры плавления не являются точными, они были определены с помощью дифференциального термоанализа (прибор Мей1ет с печью 1уре 20 и программером ТС 11).
Хроматографическую чистоту определяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле (поставщик - Мегк), количественный и пропорциональный состав элюирующих смесей указан в каждом конкретном случае.
Спектры протонного магнитного резонанса (Н1 ЯМР) получали на приборе ναπαη ЕМ 360 (60 МГц), соединения растворяли в дейтерохлороформе или дейтерированном диметилсульфоксиде, для внутреннего сравнения использовали Т.М.8. Показанные спектры демонстрируются как сдвиг сигналов в ррт (частях на миллион) относительно Т.М.8., их наличие и число протонов, которому они соответствуют.
Пример 1 (предпочтительный вариант).
ί) Получение (+/-)2-хлор-3-(3,4-дихлорфенил)-2-метилпропионовой кислоты [(IV), соединение (V) для А=С1, В=ОН].
Растворяют 60,0 г (0,37 моль) 3,4-дихлоранилина в 300 мл ацетона в реакторе. Не превышая 20°С, добавляют 125 мл 36% НС1 в течение 10 мин. Смесь охлаждают до 0°С и, в атмосфере азота, добавляют раствор 27,7 г (0,39 моль) 97% нитрита натрия в 74 мл воды в течение 15 мин, сохраняя температуру между 0 и 5°С. Затем последовательно добавляют 47,8 г (0,56 моль) метакриловой кислоты и 104 мл чистой уксусной кислоты, после чего при температуре между 3 и 5°С добавляют раствор 0,76 г (7,4 ммоль) хлорида меди в 24 мл 10% НС1. Этот процесс является экзотермическим и сопровождается выделением азота. Затем смесь оставляют на 2 ч при перемешивании, чтобы достигнуть температуры 20°С, после чего добавляют 74 мл воды.
Отбирают нижнюю органическую фазу, а водную фазу дважды экстрагируют 200 мл толуола. К объединенной органической фазе добавляют 740 мл воды и при температуре менее 25°С добавляют 150 мл 30% раствора ΝαΟΗ. Щелочную фазу отделяют, а толуольную фазу экстрагируют 200 мл воды.
Объединенную щелочную фазу подкисляют при температуре менее 25°С используя 60 мл 93% Н28О4, и затем смесь экстрагируют 750 мл толуола. Кислую фазу отделяют, экстрагируют 350 мл толуола, после чего объединенную органическую фазу высушивают и растворитель удаляют посредством дистилляции. Остаток (106 г) смешивают с 110 мл гексана при примерно 50°С, затем раствор охлаждают до 0°С при перемешивании. Нерастворимый материал отфильтровывали, дважды промывали 30 мл гексана при 0°С, затем сушили под вакуумом при 40°С до постоянного веса. Вес: 80,2 г, выход - 80,9%, Тпл =105,2°С.
ТСХ: Ш=0,10-0,40 (гексан-ацетон, объем/объем). Н1 ЯМР δ ррт; 1,7 (8, 3Н); 3,25 (8, 2Н); 7,2 (т, 3Н); 9,7 (8, 1Н).
ίί) Получение (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2диметиламин-2-метилпропионовой кислоты и ее натриевой соли - [(III) М=Н или Ыа, соединение (V) для А=диметиламино-группа, В=ОМ].
50,0 мл ацетонитрила, в который предварительно было введено 10,0 г (220 мл) диметиламина, было введено на холоду в реактор постоянного объема, затем добавляли 1,5 г (37,5 ммоль) ЫаОН в хлопьях и 10,0 г хлорированной кислоты, полученной на предыдущей стадии. Реактор закрывали и затем грели при перемешивании при 40°С в течение 17 ч, в ходе чего давление сначала увеличивалось, а затем падало в силу проистекания реакции. Реактор охлаждали до примерно 10°С, открывали, и смесь подвергали дистилляции под вакуумом. К остатку добавляли 50 мл толуола, удаляли его и снова добавляли 30 мл толуола при перемешивании. Нерастворимый (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2диметиламино-2-метилпропионат натрия отфильтровывали и сушили под вакуумом. Вес:
8,6 г, выход: 76,9%, Тпл =255-260°С.
ТСХ: Ш=0,20-0,30 (хлороформ-метанолтолуол-концентрированный аммиак 30/20/20/ 1,5, объем/объем).
Н1 ЯМР δ ррт; 1,4 (8, 3Н); 2,85 (8, 6Н); 3,1 (8, 2Н); 7,3 (т, 3Н).
Кислота была получена растворением 7,5 г (25 ммоль) натриевой соли в 40 мл воды и последующим подкислением до рН 6,5-6,6 с помощью 36% НС1. Суспензию оставляли при перемешивании на 2 ч при 5°С, после чего кислоту (III) отфильтровывали и сушили под вакуумом.
Вес: 6,6 г, выход: 95%, Тпл.=250°С. Н1 ЯМР δ ррт; 1,45 (8, 3Н); 3,0 (8, 6Н); 3,2 (8, 2Н); 7,4 (т, 3Н); 9,75 (8, 1Н).
ίίί) Получение метил(+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропионат [(II), К. =СН1; соединение (V) для А=диметиламиногруппа, В=ОК].
7,0 г (23 ммоль) натриевой соли, полученной на предыдущей стадии, в 21,0 мл толуола вводили в реактор. Суспензию нагревали до кипения под обратным холодильником и затем добавляли 4,2 г (33 ммоль) диметилсульфата в течение 15 мин. При этом среда меняется и появляются две фазы; в течение 2 ч смесь кипятят под обратным холодильником, охлаждают до 70°С, добавляют 10 мл воды и оставляют смесь при перемешивании на 12 ч при 20-25°С.
Водную фазу затем отделяют, а толуольную фазу экстрагируют дважды 10 мл воды. Объединенную водную фазу подщелачивают при температуре менее 25°С 6 мл 30% натронного щелока и затем экстрагируют 30 мл толуола. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют дважды 10 мл толуола и объеди ненную органическую фазу промывают 10 мл воды.
Толуол удаляют дистилляцией с получением грубого препарата соединения (II) в форме бледно-желтого вязкого масла с уровнем очистки, достаточным для использования на следующей стадии восстановления.
Вес: 4,3 г, выход: 63,2%.
ТСХ: К1=0,75 (хлороформ-метанол-толуолконцентрированный аммиак 30-30-30-1,5, объем/объем).
Н1 ЯМР δ ррт; 1,2 (1, 3Н); 2,4 (8, 6Н); 3,1 (Я, 2Н); 3,75 (8, 3Н); 7,3 (т, 3Н).
ίν) Получение (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2диметиламино-2-метилпропан-1-ол (I) или церикламин (ΓΝΝ).
0,35 г (8,74 ммоль) литий-алюминиевого гидрида в виде порошка в 8,5 мл полностью высушенного толуола вводили в сухой реактор, защищенный от влаги в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли 1,4 мл сухого тетрагидрофурана до образования суспензии. Этот процесс является слабо экзотермическим. Затем добавляли раствор 4,3 г (15 ммоль) диметиламиноэфира, полученного на предыдущей стадии ίίί), в 4,3 мл толуола. Этот процесс также экзотермический, поэтому температура повышалась от 23 до 32°С.
Смесь при перемешивании оставляли на
2,5 ч при 20°С, затем нагревали в течение 1,5 ч до 60°С и затем еще 1 ч до вскипания толуола под обратным холодильником, после чего оставили на 16 ч. Затем по каплям добавляли 0,33 мл воды при температуре менее 18°С, затем раствор 0,06 г ЫаОН хлопьями в 0,33 мл воды, затем 1,00 мл воды. Суспензию перемешивали в течение 30 мин. Нерастворимый материал отфильтровывали, дважды последовательно смешивали с 15,5 мл толуола и отфильтровывали.
Объединенную толуольную фазу выпаривали и остаток растворяли при кипячении под обратным холодильником в 16 мл гексана и, по мере охлаждения до 40°С, происходила кристаллизация. После охлаждения до 20°С суспензию оставляли на 2 ч при температуре менее 5°С, нерастворимый материал отфильтровывали, промывали холодным гексаном и затем сушили при 50°С под вакуумом до постоянного веса.
Вес: 3,40 г, выход: 87,8%, Тпл.=86,3°С.
ТСХ: К1=0,10-0,40 (этанол-гексан-хлороформ, объем/объем/объем).
Н1 ЯМР δ ррт; 0,8 (8, 3Н); 2,05 (8, 1Н); 2,4 (8, 6Н); 2,75 (8, 2Н); 3,3 (8, 2Н); 7,3 (т, 3Н).
Гидрохлорид: 2,0 г (7,63 ммоль) полученного соединения (I) растворяли при 40°С в 5,2 мл сухого этанола. После охлаждения до 30°С добавляли 2,5 г 11,8% (вес/объем) солянокислого этанола (8,01 ммоль), после чего раствор нагревали до 50°С и добавляли 8,0 мл диизопропилового эфира. Раствор охлаждали при пере мешивании, при 35°С происходила кристаллизация, при этой температуре смесь оставляли на 2 ч, после чего охлаждали до 10°С. Через 2 ч нерастворимый материал отфильтровывали, промывали и сушили под вакуумом до постоянного веса. Вес: 1,9 г, выход: 83,3%, Тпл.=173,3°С.
ТСХ: ВТ=0,40-0,60 (хлороформ-этанолгексан-концентрированный аммиак, 30-30-301,5, объем/объем).
Пример 2.
ΐ) (+/-)2-Хлор-3-(3,4-дихлорфенил)-2-метилпропионовая кислота, [(IV), получена как описано в пункте 1) примера 1 выше].
ΐΐ) Получение (+/-)2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)-2-метилпропионата натрия, [(III) М=Па, В=В=Н].
Реакцию проводили в соответствии с рабочим протоколом, описанным в пункте и) примера 1, начиная с 10,0 г (0,037 моль) хлорированной кислоты (IV) и 35,0 г (2,06 моль) аммиака. В ходе реакции получали натриевую соль продукта. Вес: 8,3 г, выход: 82,2%, Тпл.=275280°С.
ТСХ: КТ=0,30-0,40 (хлороформ-этанолгексан-концентрированный аммиак, 30-30-301,5, объем/объем).
Н1 ЯМР δ ррт; 1,35 (δ, 3Н); 2,1 (δ, 2Н); 3,0 (ς, 2Н); 7,4 (т, 3Н).
ϊϊΐ) Получение метил(+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропионата [(III), К=СН3; соединение (V) для А=диметиламин-группа, В=ОК].
ϊϊΐ а) 7,0 г (26 ммоль) натриевой соли кислоты, полученной выше, в 21 мл сухого толуола вводили в реактор. Суспензию кипятили под обратным холодильником при перемешивании и добавляли по каплям 4,6 г (36 ммоль) диметилсульфата. Смесь оставляли при кипячении под обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали до 40°С и добавляли 10 мл воды, после чего смесь охлаждали до 20°С. Смесь перемешивали 15 мин и затем оставляли на 16 ч. Водную фазу отделяли, а толуольную фазу дважды экстрагировали 6 мл воды. Комбинированную водную фазу подщелачивали при температуре менее 25°С 4,2 мл 30% натронного щелока и затем экстрагировали 20 мл толуола. Органическую фазу отделяли, а водную фазу дважды экстрагировали 5 мл толуола, и затем объединенную органическую фазу промывали 6 мл воды.
ϊϊΐ Ъ) 7,8 г (78 ммоль) 30% раствора формальдегида добавляли в реактор к полученной толуольной фазе. Смесь подвергали кипячению под обратным холодильником при перемешивании и затем добавляли 5,8 г (101 ммоль) 80% муравьиной кислоты, сохраняя температуру 8590°С.
Смесь грели, перемешивая, при 85-90°С
1,5 ч, затем охлаждали до 35°С и добавляли 8,4 мл 30% натронного щелока при температуре менее 35°С. Органическую фазу отделяли, а водную фазу дважды экстрагировали 8 мл толуола, после чего объединенную толуольную фазу промывали трижды 6 мл воды, и затем толуол удаляли дистилляцией. Полученный грубый препарат диметиламиноэфира (II), чистый по ТСХ, был достаточно чист для использования в конечной стадии восстановления.
Вес: 4,3 г, выход: 57,2%.
ТСХ: КТ=0,40-0,60 (дихлорметан-ацетон 85-15 объем/объем).
Н1 ЯМР: идентичен соединению, полученному по пункту ϊΐΐ) примера 1.
ΐν) Получение (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2диметиламино-2-метилпропан-1-ол (I) или церкламина (ΓΝΝ). Продукт был изготовлен как описано в пункте ΐν) примера 1.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ изготовления (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропан-1ола (I) или церикламина, включающий
    ΐ) арилирование метакриловой кислоты хлоридом диазония 3,4-дихлоранилина, приготовляемым ίη δίΐιι, с получением (+/-)2-хлор-3(3,4-дихлорфенил)-2-метилпропионовой кислоты (IV) ΐΐ) аминирование кислоты (IV) амином
    ΗΝΒΒ, где В и В означают независимо водо род или метил, с получением аминокислоты (III) где М означает щелочной или щелочно земельный металл или еще один водород, В и В определены как указано выше, затем ϊϊΐ) этерификацию кислоты (III) и последующее метилирование аминовой группы получаемого сложного эфира формальдегидом и муравьиной кислотой с получением эфира (+/-)3(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропионовой кислоты формулы (II) где Ме означает метил, а К означает алкил с 1-4 атомами углерода, затем ΐν) восстановление эфира (II) металлогидридом или органометаллогидридом с получением (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2метилпропан-1-ола или церикламина (ΓΝΝ) формулы (I) и получение солянокислой соли.
  2. 2. Способ по п.1, где хлорид диазония 3,4дихлоранилина применяют для арилирования в количестве 1 моль вместе с 1,5 моль метакриловой кислоты в присутствии 0,02 моль хлорида меди с получением кислоты (IV).
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где 1 моль кислоты (IV) аминируют в ацетонитриле, нагревая под давлением при 40°С в течение 15-20 ч с 1 моль соды, и с от 3 до 10 моль диметиламина, с получением аминокислоты (III), где М означает натрий, В! и В2 оба означают метил.
  4. 4. Способ по п.1 или 3, где 1 моль аминокислоты (III) этерифицируют в толуоле диметилсульфатом в количестве от 1,4 до 2,8 моль и затем Ν-метилируют формальдегидом и муравьиной кислотой, когда в аминокислоте (III) В1 и В2 означают водород, и диметилсульфатом в количестве от 1,2 до 2,0 моль, когда в аминокислоте (III) Вд и В2 означают метил, с получением аминоэфира (II), в котором В, Вд и В2 означают метил.
  5. 5. Способ по п.1 или 4, где эминоэфир (II) восстанавливают комплексом алюмогидрида лития и тетрагидрофурана, полученным присоединением тетрагидрофурана к алюмогидриду лития, в среде толуола при мольном соотношении алюмогидрида лития к аминоэфиру, равном примерно (0,57-0,60):1, с получением (+/-)3-(3,4дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропан-1ола (I), который можно перевести в гидрохлорид.
  6. 6. Способ по п.1, где хлорид диазония 3,4-дихлоранилина применяют в количестве 1 моль для арилирования
    1,5 моль метакриловой кислоты в присутствии 0,02 моль хлорида меди, с получением кислоты (IV),
    1 моль кислоты (IV) аминируют в ацетонитриле нагревом под давлением при 40°С в течение 15-20 ч с 1 моль соды и 3-10 моль диметиламина, с получением аминокислоты (III), где М означает натрий, а Вд и В2 оба означают метил,
    1 моль аминокислоты (III) этерифицируют в толуоле диметилсульфатом в количестве 1,42,8 моль и затем Ν-метилируют формальдегидом и муравьиной кислотой, когда в аминокислоте (III) В! и В2 означают водород, и диметилсульфатом в количестве 1,2-2,0 моль, когда в аминокислоте (III) В1 и В2 означают метил, с получением аминоэфира (II), где В, В1 и В2 означают метил, аминоэфир (II) восстанавливают комплексом алюмогидрида лития и тетрагидрофурана, полученным присоединением тетрагидрофурана к алюмогидриду лития, в среде толуола при мольном соотношении алюмогидрида лития к аминоэфиру, равном примерно (0,57-0,60):1, с получением (+/-)3 -(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропан-1-ола (I) или церикламина, который можно перевести в гидрохлорид.
  7. 7. Промежуточные соединения, выбранные из группы, включающей (+/-)2-хлор-3-(3,4дихлорфенил)-2-диметилпропионовую кислоту, (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропионовую кислоту и ее натриевую соль, сложный метиловый эфир (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламин-2-метилпропионовой кислоты.
EA199900906A 1997-04-07 1998-04-06 Способ получения (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропан-1-ола или церикламина (inn) EA004399B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9704311A FR2761686B1 (fr) 1997-04-07 1997-04-07 Nouveau procede de preparation du (+/-)3-(3,4- dichlorophenyl)-2-dimethylamino-2-methyl-propan-1-ol ou cericlamine (inn)
PCT/EP1998/002213 WO1998045248A1 (en) 1997-04-07 1998-04-06 Novel process for the preparation of (+/-)3- (3,4-dichlorophenyl)-2- dimethylamino-2-methylpropan-1-ol or cericlamine (inn)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900906A1 EA199900906A1 (ru) 2000-08-28
EA004399B1 true EA004399B1 (ru) 2004-04-29

Family

ID=9505666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900906A EA004399B1 (ru) 1997-04-07 1998-04-06 Способ получения (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропан-1-ола или церикламина (inn)

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6121491A (ru)
EP (1) EP0973724B1 (ru)
JP (1) JP2001519799A (ru)
KR (1) KR20010006073A (ru)
AT (1) ATE251116T1 (ru)
AU (1) AU728636B2 (ru)
BR (1) BR9811459A (ru)
CA (1) CA2277874A1 (ru)
DE (1) DE69818653T2 (ru)
DK (1) DK0973724T3 (ru)
EA (1) EA004399B1 (ru)
ES (1) ES2209137T3 (ru)
FR (1) FR2761686B1 (ru)
HU (1) HUP0001753A3 (ru)
IL (1) IL130813A (ru)
NZ (1) NZ337588A (ru)
PL (1) PL336041A1 (ru)
PT (1) PT973724E (ru)
SK (1) SK284184B6 (ru)
WO (1) WO1998045248A1 (ru)
ZA (1) ZA982927B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2548917C (en) 2003-12-11 2014-09-23 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2378746A1 (fr) * 1977-01-28 1978-08-25 Synthelabo Derives d'acides a-amines
JPS6078921A (ja) * 1983-10-05 1985-05-04 Toyo Soda Mfg Co Ltd ハロゲン含有エチルベンゼン誘導体の製造方法
JPS61204150A (ja) * 1985-03-08 1986-09-10 Sagami Chem Res Center α―ハロ―α―トリフルオロメチル―β―アリールプロピオン酸
FR2593499B1 (fr) * 1986-01-30 1988-08-12 Jouveinal Sa Aminoalcools, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en therapeutique
FR2690916B1 (fr) * 1992-05-05 1994-06-17 Jouveinal Inst Rech Nouveaux enantiomeres derives du (s)-amino-2-(dichloro-3,4-benzyl)-2-propanol-1.
US5472970A (en) * 1992-05-05 1995-12-05 Institut De Recherche Jouveinal S.A. Allylaminoesters and their application in therapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
EP0973724B1 (en) 2003-10-01
CA2277874A1 (en) 1998-10-15
HUP0001753A2 (hu) 2000-11-28
BR9811459A (pt) 2000-09-19
DE69818653D1 (de) 2003-11-06
KR20010006073A (ko) 2001-01-15
EP0973724A1 (en) 2000-01-26
HUP0001753A3 (en) 2000-12-28
ZA982927B (en) 1999-07-15
ES2209137T3 (es) 2004-06-16
NZ337588A (en) 2000-05-26
IL130813A0 (en) 2001-01-28
FR2761686A1 (fr) 1998-10-09
AU7525998A (en) 1998-10-30
AU728636B2 (en) 2001-01-11
PT973724E (pt) 2004-02-27
WO1998045248A1 (en) 1998-10-15
DE69818653T2 (de) 2004-08-19
EA199900906A1 (ru) 2000-08-28
IL130813A (en) 2003-07-06
US6121491A (en) 2000-09-19
PL336041A1 (en) 2000-06-05
ATE251116T1 (de) 2003-10-15
JP2001519799A (ja) 2001-10-23
SK136099A3 (en) 2000-05-16
SK284184B6 (sk) 2004-10-05
FR2761686B1 (fr) 1999-05-14
DK0973724T3 (da) 2004-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7799930B2 (en) 1-alkyl-3-aminoindazoles
EA004399B1 (ru) Способ получения (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропан-1-ола или церикламина (inn)
CN114181097B (zh) 一种盐酸甲氧明的合成方法
EP0785921A1 (en) Process for producing sodium 1-thyroxine comprising the oxidative coupling of a diido-1-tyrosine catalysed by a manganese salt in the presence of an amine
CA2355358C (fr) Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees
WO2021161232A1 (en) Process for preparation of solriamfetol and intermediates thereof
JPH10506653A (ja) ヨウ素化造影剤の製造方法
GB2027028A (en) Preparing o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acid
JP2002226450A (ja) 環状脂肪族ビシナル第１級ジアミンからの新規なポリニトリルの合成
CN117886718B (zh) 一种高选择性的不对称脲类化合物的制备方法及不对称脲类化合物
PL209729B1 (pl) Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metylo]hydrazydu D,L-seryny
JPH0219348A (ja) セレジリン塩酸塩の製造方法
MXPA99006588A (en) Novel process for the preparation of (+/-)3- (3,4-dichlorophenyl)- 2- dimethylamino-2- methylpropan-1-ol or cericlamine (inn)
JPS5951251A (ja) ベンジルシアニド類の製法
CN116715626A (zh) 一种制备咪唑啉酮化合物(i)的中间体及其应用
CN111018734A (zh) 一种盐酸西那卡塞中间体的合成方法
NO315157B1 (no) 1-cyano-1-acylaminosyklo-pentanforbindelser og fremgangsmåte for fremstilling derav
CN112457221A (zh) 一种γ-肼基氰化合物及其合成方法
JPS61200954A (ja) ジフエニルアゾメチン類の製造方法
JP2006206554A (ja) エナミドのアゾ化合物への求核付加反応方法
CN108623514A (zh) 一种催化α-氨基酸衍生物进行α-位酰亚胺化的合成方法
JPS62149653A (ja) Ｎ−置換アクリルアミドまたはメタクリルアミド類の製造方法
CZ348599A3 (cs) Nový způsob přípravy (+/-) 3-(3,4- dichlorfenyl)-2-dimethylamino-2- methylpropan-l-olu neboli ceriklaminu (INN)
JPS63165354A (ja) 不斉シアンヒドリンの製造法
JPH07324072A (ja) ３，４−ジアルキルピロール類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU