SK281812B6

SK281812B6 - Spôsob výroby monohydrátu ropivacain hydrochloridu

Info

Publication number: SK281812B6
Application number: SK1512-97A
Authority: SK
Inventors: Peter Jaksch
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1995-05-16
Filing date: 1996-04-30
Publication date: 2001-08-06
Also published as: SK151297A3; ES2166888T3; IL118178A0; CN1189822A; AU5783296A; IN185146B; DE69616543T2; EP0828711B1; NZ308249A; AR002737A1; JP3079112B2; IS4607A; KR19990014827A; HUP9900327A2; PT828711E; NO309035B1; CZ345297A3; NO975220L; KR100425232B1; CA2219308A1

Abstract

Prevádzkový trojstupňový spôsob výroby monohydrátu ropivacain hydrochloridu, ktorý poskytuje reprodukovateľný vysoký výťažok enantioméru s vysokou optickou čistotou. Východiskovým materiálom je racemický pipecoloxylidid hydrochlorid.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby monohydrátu ropivacain hydrochloridu v prevádzkovom meradle za získania reprodukovateľného vysokého výťažku enantioméru s vysokou optickou čistotou.

Doterajší stav techniky

Monohydrát ropivacainového hydrochloridu je genetickým názvom zlúčeniny (S)-(-)-l-propyl-2',6'-pipecoloxydihydrochloridmonohydrát, ktorá je lokálnym anestetikom, opísaným v európskom patentovom spise číslo EP 0239 710. Pripravuje sa pridaním vody a horúceho acetónu do ropivacain hydrochloridu, pričom požadovaný produkt vykryštalizuje. Spôsob prípravy východiskového materiálu, ropivacain hydrochloridu je opísaný v európskom patentovom spise číslo EP 0151 110.

Americký patentový spis číslo 1 180 712 opisuje spôsob prípravy levo-l-n-butyl-2',6'-pipecoloxylididu. Prvým krokom tohto spôsobuje rozpustenie pipecoloxylididu, pričom pipecoloxylidid reaguje s O,O-dibenzoyl-D-kyselinou vínnou a výsledná zmes diastereoizomémeho O,O-dibenzoyl-d-vínanu sa nechá reagovať s vriacim acetónom, oddelí sa soľ v acetóne nerozpustného dextro-2',6'-pipecoloxylididu a z acetónového roztoku sa izoluje soľ levo-2',6'-pipecoloxylididu. Opísaný spôsob je však komplikovaný a zahrnuje izolovanie produktu z horúceho acetónu, je to teda vyslovene laboratórna metóda, ktorá sa nedá použiť na prevádzkovú výrobu.

Myšlienka použitia roztokových spôsobov na získanie ďalej pôsobiacich enantiomérov lokálnych anestetík mepivacainu a bupivacainu je známa (J. Med. Chem. 14, str. 892, 1971). Zmes 2',6'-pipecoloxylididu sa spracuje monohydrátom dibenzoyl-L-vínnej kyseliny, pričom sa pridá izopropanol na oddelenie v izopropanole nerozpustného enantioméru, následne sa požadovaný enantiomér izoluje. Použitie izopropanolu neposkytuje kryštalizačný systém, ktorý je stály počas času potrebného na priemyselnú výrobu. Je to tak preto, lebo roztok je presýtený nežiaducim enantiomérom a ľahko by sa mohlo pri malých poruchách stať, že na výrobu vo veľkom meradle nie je izopropanol vhodný.

Použitie izopropanolu v kombinácii s rôznymi obsahmi vody na štiepenie je známe (Acta Chem. Scand. B41, str. 757 až 761, 1987). Tieto kombinácie poskytujú rôzne výťažky rôznej kvality. Tiež kombinácie izopropanolu a vody poskytujú kryštalizačný systém, ktorého stálosť nie je postačujúca na priemyselnú výrobu.

Úlohou vynálezu je vyvinúť spôsob vhodný na prevádzkovú výrobu vo veľkom meradle, monohydrátu ropivacain hydrochloridu vzorca (I)

Zistilo sa, že použitím štiepiaceho činidla za vytvorenia stabilného kryštalizačného systému s vodou, výhodne použitím zmesi ketónu a vody, je možné oddeliť nežiaduci (R)pipecoloxylidid a izolovať (S)-pipecoloxylidid v tomto prvom stupni. Získa sa teda kryštalizačný systém, ktorý je stabilný počas obdobia dlhšieho ako 24 hodín, čo je postačujúce na priemyselnú výrobu.

Nie je možné zvyšovať výťažok enantioméru v žiadnom z dvoch následných stupňov, čo znamená, že tento pr vý stupeň má hlavný význam. Je teda ďalšou úlohou vynálezu získať reprodukovateľný vysoký výťažok enantioméru a vysokú optickú čistotu v prvom stupni. Toto sa dosahuje použitím zmesi ketónu, ktorý spolu s vodou poskytuje stabilný kryštalizačný systém, a vody.

Podstata vynálezu

Spôsob výroby monohydrátu ropivacain hydrochloridu všeobecného vzorca (I) >”<»»» spočíva podľa vynálezu v tom, že sa v prvom stupni

i) racemický východiskový materiál pipecoloxylidid hydrochlorid vzorca (II)

Á J í Ύ xHCl

O ₍₁₁₎ prevádza na pipecoloxyilidid extrakciou do organického rozpúšťadla so zriedenou zásadou a ii) pipecoloxylidid sa štiepi kryštalizáciou so štiepiacim činidlom tvoriacim stabilný kryštalizačný systém s vodou a kryštalický produkt sa uvoľňuje zo svojej soli extrakciou v organickom rozpúšťadle, ktoré rozpustí minimálne hmotnostne 1 % vody so zriedenou zásadou za získania (S)-pipecoloxylididu vzorca (III) •UŕL o (III), v druhom stupni sa

i) (S)-pipecoloxylidid vzorca (III) alkyluje 1-halogénpropánom v prítomnosti zásady pripadne v prítomnosti katalyzátora, pričom sa reakcia dokončí ohrevom, následne sa anorganické soli odstránia extrakciou vodou, ii) získaný roztok sa prípadne zriedi a produkt sa vyzráža ako hydrochlorid ropivacainu vzorca (IV) ŕVir9 ktorý sa izoluje, v treťom stupni sa hydrochlorid ropivacainu vzorca (IV) rozpustí vo vodnom acetóne, produkt vzorca (I) sa vyzráža pridaním acetónu, izoluje sa a vysuší sa.

Nový spôsob podľa vynálezu pozostáva teda z troch stupňov, pričom prvým stupňom je štiepenie.

Štiepiacimi činidlami, ktoré sa môžu použiť v prvom stupni podľa odseku i), sú kyselina L-(-)-dibenzoylvínna alebo kyselina L-(-)-ditoluylvínna, pričom kyselina L-(-)-dibenzoylvínna je výhodným štiepiacim činidlom.

Zriedená zásada v prvom stupni, odsek i), sa výhodne volí zo súboru zahrnujúceho hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný.

Výhodnými štiepiacimi činidlami na kryštalizáciu v prvom stupni, odsek ii), sú ketóny vytvárajúce stabilný kryštalizačný systém s vodou. Výhodnými rozpúšťadlami na túto kryštalizáciu sú acetón alebo etylmetylketón, najvýhodnejší je acetón.

Hmotnostný obsah vody v organickom rozpúšťadle použitom pri kryštalizácii v prvom stupni, odseku ii), je 15 až 25 %, najvýhodnejšie 20 %.

Organické rozpúšťadlo použité pri extrakcii v prvom stupni, odsek ii), by malo rozpúšťať hmotnostne minimálne najmenej 1 % vody. Ak to tak nie je, uskutočňuje sa extrakcia v dvojfázovom systéme. Okrem toho by malo byť prítomné počas reakcie prídavné množstvo vody 5 %.

Voľbu organického rozpúšťadla použitého pri extrakcii v prvom stupni, odsek ii), určuje pracovník v odbore. Ale organické rozpúšťadlo sa výhodne volí zo súboru zahrnujúceho izobutylmetylketón, acetonitríl, etanol, butanol a toluén, môžu sa však použiť i iné rozpúšťadlá. Predovšetkým výhodný je izobutylmetylketón.

Alkylácia v druhom stupni, odsek i), sa uskutočňuje v prítomnosti zásady a výhodne v prítomnosti katalyzátora. Ak sa použije ako alkylačné činidlo 1-jódpropán, nie je prítomnosť katalyzátora pri uskutočnení reakcie nutná. Reakcia by však mohla byť bez účasti katalyzátora časovo veľmi náročná.

Zásadu, ktorá sa môže použiť v druhom reakčnom stupni, odsek i), určuje pracovník v odbore. Výhodnými sú však uhličitany, predovšetkým uhličitan draselný alebo uhličitan sodný, alebo amíny, predovšetkým trietylamín. Najvhodnejší je uhličitan draselný.

Katalyzátorom v druhom stupni, odsek i) je katalyzátor na báze jodidu, výhodne jodid sodný.

Roztok získaný v druhom stupni, odsek i), sa výhodne zriedi acetónom v druhom stupni, odsek ii).

Vynález objasňujú, v ničom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sú považované ako hmotnostná, ak nie je uvedené inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Prvý stupeň - štiepenie

Do zmesi pipecoloxylidid hydrochloridu (1,0 kg), acetónu (3,75 1) a vody (0,85 1) sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH väčšej ako 11. Takto vytvorené fázy sa rozdelia a organická fáza sa zriedi vodou (1,41). Pridá sa kyselina L-(-)-dibenzoylvínna (0,67 kg), rozpustená v acetóne (3,75 1). Roztok sa naočkuje. Kryštalická suspenzia sa ochladí na teplotu 2 °C. Kryštály sa zhromaždia odstredením, premyjú sa acetónom a následne izobutylmetylketónom. Produkt sa nesuší. Vlhký, väčšinou kryštalický produkt sa extrahuje izobutylmetylketónom (3,601) a zriedi sa roztokom hydroxidu sodného (2,601) do hodnoty pH väčšej ako 11. Fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje vodou (0,6 1) a použije sa priamo v nasledujúcom stupni. Výťažok (vypočítaný na sušinu): približne 0,39 kg (S)-pipecoloxyilididu (približne 90 % teórie).

Príklad 2

Stupeň 2 - alkylácia a vyzrážanie soli

Príklad 2A

Do organickej fázy z predchádzajúceho stupňa sa pridá uhličitan draselný (0,32 kg), jodid sodný (katalytické množstvo), 1-brómpropán (0,28 kg) a približne 5 % vody. Zmes sa na ukončenie reakcie zahreje na teplotu spätného toku. Nadbytok brómpropánu sa odstráni destiláciou. Reakčná zmes sa extrahuje vodou (1,701). Do organickej fázy sa pridá acetón (1,701), následne vodná kyselina chlorovodíková na nastavenie hodnoty pH na približne 2. Roztok sa naočkuje. Kryštálová suspenzia sa ochladí na teplotu 9 °C.

Kryštály sa zhromaždia odstredením a premyjú acetónom. Produkt sa použije priamo v nasledujúcom stupni a nesuší sa. Výťažok (vypočítaný na sušinu): 0,47 kg ropivacain hydrochloridu (približne 0,90 % teórie).

Príklad 2B

Ako alternatíva sa uskutoční nasledujúci postup:

Do organickej fázy z predchádzajúceho kroku sa pridá uhličitan draselný (0,32 kg), jodid sodný (katalytické množstvo), 1-brómpropán (0,28 kg) a voda (1,70 1). Zmes sa na ukončenie reakcie zahreje na teplotu spätného toku. Nadbytok brómpropánu sa odstráni destiláciou. Reakčná zmes sa rozdelí. Do organickej fázy sa pridá acetón (1,701) a následne vodná kyselina chlorovodíková na nastavenie hodnoty pH približne 2. Roztok sa naočkuje. Kryštálová suspenzia sa ochladí na teplotu 9 °C. Kryštály sa zhromaždia odstredením a premyjú acetónom. Produkt sa použije priamo v nasledujúcom stupni bez sušenia Výťažok (vypočítaný na sušinu) je 0,47 kg ropivacain hydrochloridu (približne 0,90 % teórie).

Príklad 3

Stupeň 3 - prekryštalizovanie

Ropivacain hydrochlorid z predchádzajúceho stupňa sa suspenduje v acetóne (1,01) pri teplote spätného toku. Pridá sa voda (0,601). Výsledná zmes sa prefiltruje a pri teplote vyššej ako 40 °C sa pridá acetón (7,61). Roztok sa naočkuje. Suspenzia kryštálov sa ochladí na teplotu 3 °C. Kryštály sa zhromaždia odstredením a premyjú acetónom. Kryštály sa vysušia pri teplote 30 až 40 °C vo vákuu (nižšom ako 20 kPa). Výťažok je približne 0,42 kg monohydrátu ropivacain hydrochloridu (približne 80 % teórie).

Chemický rozbor konečného produktu sa uskutoční analýzou NMR, ako je uvedené ďalej.

Spektrá NMR sa získajú z roztoku 22 mg v 0,7 ml deutériumoxidu (99,95 %) pri teplote 23 °C. Ako vnútorný štandard (i. r.) sa použije terc.butanol. Použitým prístrojom je Varian Gemini 300.

Čísla v zozname sa vzťahujú na štruktúru a číslovanie udané v nasledujúcom vzorci. Výsledky sú uvedené tak v protónovom spektre (tabuľka I), ako aj v spektre C¹³ (tabuľka II).

Tabulka I

Protónové spektrun pri 300.1 MHz. delta_(i>r>(=123 pptn

Posun (ppm)	Integrál	Násobnost	Označenie
0,96	3H	triplet	17
1,69 - 2,0	7H	nultiplet	11A,12,13,16
3,18	6H	singlet	1,6
2,41 - 2,45	1H	iiroký dublet	11·
3,09 - 3,18	3H	BUltlplet	15,14a
3,70 - 3,74	1H	éiroký dublet	14e
4,15 - 4,19	1H	dvojitý dublet	10
4,7B	3H	klnglet	H₂O,N*-K
7,18 - 7,28	3H	nultiplet	3,4,5

SK 281812 Β6

Tabuľka II

Spektrum C¹³ pri 75,5 MHz, delta, _r =3 0,6 ppm

Uhlík	Posun
17	11,20
16	17, B8
7,8	18,22
12¹,	21,86
13¹,	23,30
11	29,93
14	53,11
15	58,A«
10	66,76
3,5	129,31
4	129,56
1	132,87
2,6	136,72
9	169,40

'Označenie sa môže zameniť

Priemyselná využiteľnosť

Spôsob prípravy monohydrátu ropivacain hydrochloridu, ktorý sa dá uskutočňovať v priemyselnom meradle.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby monohydrátu ropivacain hydrochloridu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že sa v prvom stupni

i) racemický východiskový materiál pipecoloxylidid hydrochlorid vzorca (II) prevádza na pipecoloxyilidid extrakciou do organického rozpúšťadla so zriedenou zásadou a ii) pipecoloxylidid sa štiepi kryštalizáciou so štiepiacim činidlom tvoriacim stabilný kryštalizačný systém s vodou a kryštalický produkt sa uvoľňuje zo svojej soli extrakciou v organickom rozpúšťadle, ktoré rozpustí minimálne hmotnostne 1 %, vody so zriedenou zásadou za získania (S)-pipecoloxylididu vzorca (III) v druhom stupni sa

i) (S)-pipecoloxylidid vzorca (III) alkyluje 1-halogénpropánom v prítomnosti zásady, prípadne v prítomnosti katalyzátora, pričom sa reakcia dokončí ohrevom, následne sa anorganické soli odstránia extrakciou vodou a ii) získaný roztok sa prípadne zriedi a produkt sa vyzráža ako hydrochlorid ropivacainu vzorca (IV) v treťom stupni sa hydrochlorid ropivacainu vzorca (IV) rozpustí vo vodnom acetóne, produkt vzorca (I) sa vyzráža pridaním acetónu, izoluje sa a vysuší sa.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že štiepiacim činidlom vytvárajúcim stabilný kryštalizačný systém s vodou v prvom stupni, odseka ii), je ketón.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že ketónom je acetón a etylmetylketón
4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že ketónom je acetón.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že hmotnostný obsah vody v organickom rozpúšťadle použitom na kryštalizáciu v prvom stupni, odseka ii), je 15 až 25%.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , žc hmotnostný obsah vody je 20 %.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zriedenou zásadou v prvom stupni, odsek i), je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom v prvom stupni, odsek i), je kyselina L-(-)-dibenzoylvínna alebo kyselina L-(-)-ditoluylvínna.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je kyselina L-(-)-dibenzoylvínna.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že organickým rozpúšťadlom použitým na extrakciu v prvom stupni, odsek ii), je izobutylmetylketón, acetonitril, etanol, butanol alebo toluén.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že organickým rozpúšťadlom použitým na extrakciu je izobutylmetylketón.
12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že alkylácia v druhom stupni, odsek i), sa uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora a pri teplote spätného toku.
13. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že alkylačným činidlom v druhom stupni, odsek i), je 1-brómpropán alebo 1-jódpropán.
14. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že zásadou v druhom stupni, odsek i), je uhličitan alebo amín.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že zásadou v druhom stupni, odsek i), je uhličitan draselný, uhličitan sodný a trietylamín.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že zásadou v druhom stupni, odsek i), je uhličitan draselný.
17. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že katalyzátorom v druhom stupni, odsek i), je jodidový katalyzátor.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že katalyzátorom v druhom stupni, odsek i), je jodid sodný.
19. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že reakcia v druhom stupni, odsek ii), sa uskutočňuje v dvojfázovom systéme.
20. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že v priebehu prvého stupňa, odsek ii), je v reakčnej zmesi prítomné dodatočné množstvo vody 5 %.