CN104003930B - 一种盐酸罗哌卡因的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸罗哌卡因的制备方法。本发明针对现有技术中部分参数和条件进行了改进，并通过以下优选，例如：中间体(I)分离pH、分离萃取溶剂的选择，拆分试剂中催化剂及其用量的选择，精制溶剂的选择等等，使制备产物收率较高，纯度较高，最优条件所得纯度高达99％以上，并使右旋异构体百分率降低到0.5％以下，完全符合标准要求，并且适合工业化生产。

Description

一种盐酸罗哌卡因的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸罗哌卡因的制备方法，属于化学技术领域。
背景技术
罗哌卡因(Ropivacaine)是瑞典Astra制药公司1996年上市的新型纯左旋体长效酰胺类局麻药，具有镇痛和麻醉双重作用，广泛用于神经阻滞麻醉，局部浸润麻醉和硬膜外麻醉，尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。
罗哌卡因结构中的哌啶环上有一个手性碳原子，为手性化合物，左旋异构体较右旋异构体毒性低，作用效果好。
盐酸罗哌卡因系罗哌卡因的盐酸盐，化学名为：(-)-(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐，分子式为C17H26N2O·HCl，结构式：
目前，现有技术中罗哌卡因的合成方法主要有：
以L-2-哌啶甲酰氯为起始原料，经五氯化磷或氯化亚砜酰化，再与2,6-二甲基苯胺缩合，然后再与溴代正丙烷反应得到罗哌卡因。此方法虽然生产工艺简单，反应步骤也较短，但市售L-2-哌啶甲酸平均价格是消旋化2-哌啶甲酸的4～5倍，原料成本过高，且在后续反应过程中可能会出现消旋化现象，影响产品光学纯度，例如美国专利US4695576和《中国医药杂志》2012年第11期《盐酸罗哌卡因的合成》一文及中国专利CN201310041390.2均采用此种方法。
《合成化学》2006年第14卷第4期“三光气法合成盐酸罗哌卡因”和湖南大学硕士论文《盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因的合成工艺研究》则公开了另外一种罗哌卡因的合成方法，采用价廉的消旋化的2-哌啶甲酸为原料，经过酰胺化、烷基化等反应制备盐酸罗哌卡因，使用三光气或二氯亚砜制备酰氯，但三光气在贮存和后处理时危险性较大，不适合工业化生产；且后者方法中的部分条件(如中间体(Ⅰ)分离的pH及试剂、催化剂及重结晶用的试剂等)有待改进，在其试验条件下难以同时兼顾高纯度和高收率，根据现有技术，罗哌卡因消旋体的分离也不太理想。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明进行了一系列的技术改进，目的在于提供一种高纯度、适合工业化生产的盐酸罗哌卡因的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸罗哌卡因的制备方法，反应路线如下：
具体来说，一种盐酸罗哌卡因的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺的制备：将2-哌啶甲酸、甲苯加入反应瓶中，搅拌溶解，通入HCl气体至pH2～3左右，升温至45～50℃，加入N,N-二甲基甲酰胺，滴加酰化试剂与甲苯的混合液，保温45～50℃反应2～6h，滴加2,6-二甲基苯胺与甲苯的混合液，保温55～60℃反应3～8h；过滤，得湿品，烘干得灰色固体，将固体加入纯化水中溶解得反应液；将10％NaOH溶液滴加至反应液中，调pH至4.5～5.0，用甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至9～10，加入二氯甲烷萃取分层，取有机层，水层继续用二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，减压浓缩，得中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺；
(2)中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺的制备：将步骤(1)制得的中间体(I)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入K2CO3，滴加溴代正丙烷，滴毕后升温至75～95℃，保温反应2～5h；降至室温，过滤，将滤液加入冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；
(3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备：将步骤(2)制得的中间体(II)、异丙醇加入反应瓶中，升温40～60℃搅溶；待全溶，依次加入钛酸四异丙酯、D-酒石酸，升温至回流反应1～4h；溶液澄清之后，降温析晶，过滤，75℃烘干，得左旋罗哌卡因酒石酸盐，罗哌卡因左右消旋体得以分离；
(4)盐酸罗哌卡因粗品的制备：将步骤(3)制得的左旋罗哌卡因酒石酸盐加入异丙醇中，升温至40～60℃，滴加浓盐酸，调节pH至1～2，保温反应1～4h，降温至0～5℃析晶，析出大量白色固体，过滤，烘干，得盐酸罗哌卡因粗品；
(5)精制：将步骤(4)制得的盐酸罗哌卡因粗品和无水乙醇-浓盐酸混合液加入反应瓶中，加热至50～80℃使溶解；全溶后，自然降温至室温，再冰水浴降温至0～5℃析晶2～5h；过滤，滤饼用少量冷的无水乙醇-浓盐酸混合液洗涤，得到湿品，烘干，得盐酸罗哌卡因精品。
本发明优选的，一种盐酸罗哌卡因的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺的制备：将10.0重量份2-哌啶甲酸及160体积份的甲苯加入反应瓶中，通入HCl气体至pH2-3，升温至46～50℃，加入1.5体积份的N,N-二甲基甲酰胺，滴加1.0-1.2当量的氯化亚砜与20体积份的甲苯混合液，滴毕，保温46-50℃反应3h，滴加4.0当量的2,6-二甲基苯胺与20体积份甲苯混合液，保温56～60℃反应3h，过滤，得黄绿色湿品，烘干得灰色固体，将固体加入280体积份纯化水中，搅溶得反应液；将10％NaOH溶液滴加至反应液中，调pH至4.5～5.0，用100体积份甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至9～10，加入100体积份二氯甲烷萃取分层，取有机层，水层继续用50体积份二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩，得中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺；
(2)中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺的制备：将14.8重量份步骤(1)制得的中间体(I)溶于60体积份N,N-二甲基甲酰胺中，加入8.5重量份K2CO3，滴加1.0当量溴代正丙烷，滴毕后升温至76～80℃，保温反应2h；降至室温，过滤，将滤液加入150体积份冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；
(3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备：将15重量份步骤(2)制得的中间体(II)、100体积份异丙醇加入反应瓶中，升温至40℃搅溶；待全溶，依次加入0.1～0.2当量的钛酸四异丙酯、0.1～0.4当量的D-酒石酸，升温至回流，溶液澄清之后继续反应2h；降温至30-32℃析晶，过滤，75℃烘干，得左旋罗哌卡因酒石酸盐；
(4)盐酸罗哌卡因粗品的制备：将8.0重量份步骤(3)制得的左旋罗哌卡因酒石酸盐加入到50体积份异丙醇中，升温至50℃，滴加浓盐酸至pH为1～2，保温反应2h，降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，得盐酸罗哌卡因粗品；
(5)精制：将6.0重量份步骤(4)制得的盐酸罗哌卡因粗品和40体积份体积比10：1～30：1的无水乙醇-浓盐酸混合液加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；自然降温至室温，再冰水浴降温至0-5℃，析晶2h；过滤，滤饼用5-10ml无水乙醇-浓盐酸混合液洗涤，得到湿品，烘干，得盐酸罗哌卡因精品。
进一步优选的，
上述步骤(3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备中，加入0.1当量的钛酸四异丙酯、0.2当量的D-酒石酸。
上述步骤(5)精制中，无水乙醇-浓盐酸的体积比为20：1。
本发明所涉及的当量系摩尔比；重量份、体积份的比例关系为g/ml。本发明未特别说明的均按照现有技术。
有益效果
本发明针对现有技术的不足，提供了一种高纯度且适合工业化生产的盐酸罗哌卡因的制备方法。对现有技术中部分参数和条件进行了改进，并通过以下优选，例如：中间体(I)分离pH、分离萃取溶剂的选择，拆分试剂中催化剂及其用量的选择，精制溶剂的选择等等，使制备产物收率较高，纯度较高，最优条件所得纯度高达99％以上，并使右旋异构体百分率降低到0.5％以下，完全符合标准要求，并且适合工业化生产。
具体实施方式：
下面结合具体实验例和实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实验例1、中间体(I)分离pH的选择(水相)
一、实验目的：考察中间体(I)制备过程中，2-哌啶甲酸与2,6-二甲基苯胺在甲苯溶液中反应生成中间体(I)的盐酸盐后还原成中间体(I)后，不同pH值对中间体(I)收率的影响。
二、方法：平行4个试验——将10.0g2-哌啶甲酸、160ml甲苯加入500ml反应瓶中，通入HCl气体至pH2-3左右，升温至45～50℃，加入1.5mlDMF(N,N-二甲基甲酰胺)，滴加9.3g(1.0当量)氯化亚砜与20ml甲苯混合液，滴毕，保温50-55℃反应3h，滴加37.5g，即滴加4.0当量的2,6-二甲基苯胺与20ml甲苯混合液，保温55～60℃反应3h，过滤，得黄绿色湿品65g，烘干得灰色固体56g，将固体加入280ml纯化水中，搅溶得反应液；将10％NaOH溶液缓慢滴加至反应液中，调pH至4.5～5.0，用100ml甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至8～9(试验1-1)、9～10(试验1-2)、10～11(试验1-3)和11～12(试验1-4)的碱性，加入100ml二氯甲烷萃取分层，取有机层，水层继续用50ml二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩，得淡黄色油状液体，即为中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺。称重并计算收率。
三、结果：
实验结果和实验现象的差异见表1。
表1不同pH值对中间体(I)收率的影响
四、小结
实验发现：在调节pH至9～10，此时反应产物在水中溶解最少，萃取完全，收率最高，达到81.3％；若调节pH至9以下，产物大部分溶解于水中，导致收率低，仅仅56.1％；若调节pH至10以上，析出的物料容易结成大块，不易萃取，同样会导致收率降低，收率在60％左右。所以优选调节pH值为9～10。
另外，实验中发现，氯化亚砜的加入量由1.0当量扩大到1.2当量时，反应时间明显减少，收率明显提升，更有利于反应的进行。
实验例2、中间体(I)分离萃取溶剂的选择
一、实验目的：考察中间体(I)制备过程中，不同萃取试剂对中间体(I)收率的影响。
二、方法：平行四个试验——将10.0g2-哌啶甲酸、160ml甲苯加入500ml反应瓶中，通入HCl气体至pH2-3左右，升温至45～50℃，加入1.5mlDMF(N,N-二甲基甲酰胺)，滴加9.3g(1.0当量)氯化亚砜与20ml甲苯混合液，滴毕，保温50-55℃反应3h，滴加37.5g(即4.0当量的)2,6-二甲基苯胺与20ml甲苯混合液，保温55～60℃反应3h，过滤，得黄绿色湿品65g，烘干得灰色固体56g，将固体加入280ml纯化水中，搅溶得反应液；将10％NaOH溶液缓慢滴加至反应液中，调pH至4.5～5.0，用100ml甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至9～10，分别加入100ml4种不同的溶剂A(乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚和甲苯)，萃取分层，取有机层，水层继续用50ml溶剂A萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩，得淡黄色油状液体，即为中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺。称重并计算收率。
三、结果：
实验结果见表2。
表2不同萃取试剂对中间体(I)收率的影响
试验序号 起始原料(g) 溶剂A 产物(g) 收率％
2-1 10.0 乙酸乙酯 8.33 46.2
2-2 10.0 二氯甲烷 14.72 81.9
2-3 10.0 石油醚 9.65 53.2
2-4 10.0 甲苯 11.31 62.9
四、小结
通过上表可以看出，不同的萃取溶剂对收率影响比较大，当溶剂为二氯甲烷，收率最高，在80％以上，换用其他溶剂时，收率均降低，乙酸乙酯萃取收率仅为46.2％，石油醚萃取收率为53.2％，甲苯萃取时收率略高(62.9％)。所以，优选二氯甲烷作为本步萃取溶剂。
实验例3、左旋罗哌卡因酒石酸盐制备过程中拆分试剂中催化剂的选择
一、实验目的：考察左旋罗哌卡因酒石酸盐制备过程中，拆分试剂中不同催化剂的分离结果。
二、方法：平行四个试验——将14.8g中间体(I)溶于60mlDMF中，加入8.5gK2CO3，滴加7.8g(1.0当量)溴代正丙烷，滴毕后升温至75～80℃，保温反应2h；降至室温，过滤，将滤液加入150ml冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体约16.6g，收率95％，即为中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；将15g中间体(II)溶于100ml异丙醇中，升温至40℃搅溶；待全溶，依次加入0.1当量不同的催化剂B(乙酸、浓盐酸、纯化水和钛酸四异丙酯)、1.64g(0.2当量)D-酒石酸，升温至回流，溶液澄清之后继续反应2h；降温，降至30-35℃析晶，过滤，75℃烘干，得白色固体，即为左旋罗哌卡因酒石酸盐，称重并计算收率，检测产物纯度。
其中，纯度检测方法：照高效液相色谱法(附录ⅤD)测定，用α-酸糖蛋白柱(AGP，100mm×4.0mm，5μm适用)；安捷伦-1260型高效液相色谱仪；以异丙醇-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水800ml溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为7.1，加水稀释至1000ml)(10：90)为流动相，检测波长为：210nm，柱温：30℃，流速1.0ml/min，限度为：右旋异构体不得大于0.5％。
三、结果
实验结果见表3。
表3拆分试剂中不同催化剂的分离结果
四、小结
通过上表可以看出，催化剂的选择对拆分效果有至关重要的影响，当选用乙酸作为催化剂时，基本无拆分效果；选用浓盐酸和纯化水时，有一定拆分效果，但光学纯度仅能到达95％左右，依然不能够满足实验要求；选用钛酸四异丙酯时，起到很好的催化效果，产物光学纯度较高接近99％，且收率也较高为41.5％(因拆分反应除去一半异构体，故计算收率时50％为完全反应收率)。在进行拆分反应时，D-酒石酸起主要拆分作用，钛酸四异丙酯起良好的催化作用。所以，拆分步骤的催化剂优选为钛酸四异丙酯。
实验例4、左旋罗哌卡因酒石酸盐制备拆分过程中催化剂用量的选择
一、实验目的：考察左旋罗哌卡因酒石酸盐制备过程中，拆分试剂中不同用量钛酸四异丙酯的分离结果。
二、方法：平行四个试验——方法同实验例3，仅在拆分时使用催化剂钛酸四异丙酯的用量不同，分别为0.78g(试验4-1)、1.55g(试验4-2)、3.11g(试验4-3)和6.20g(试验4-4)。实验后称重并计算收率，检测产物纯度。
纯度检测方法同实验例3。
三、结果
实验结果见表4。
表4不同用量钛酸四异丙酯的分离结果
四、小结
从上表可以看出，钛酸四异丙酯的用量对产品的纯度有很大影响。当钛酸四异丙酯与中间体(II)的比例降低至0.05:1时，拆分效果不好，产品光学纯度降低至97％；增大至0.2:1或0.4:1时，拆分效果同样变差，分别为96％和94％，无法到达试验要求；当钛酸四异丙酯：中间体(II)为0.1:1时，拆分效果最好，产品光学纯度能达到99％左右，此时收率也较高41.1％。所以，选择钛酸四异丙酯的用量为中间体(II)的0.1当量。
实验例5、左旋罗哌卡因酒石酸盐制备过程中拆分试剂用量比例的选择
一、实验目的：考察左旋罗哌卡因酒石酸盐制备过程中，不同拆分试剂用量比例对分离结果的影响。
二、方法：平行四个试验——方法同实验例3，仅加入的钛酸四异丙酯和D-酒石酸的量和比例不同，分别为1.64gD-酒石酸(试验5-1)、1.55g钛酸四异丙酯和0.82gD-酒石酸(试验5-2)、1.55g钛酸四异丙酯和1.64gD-酒石酸(试验5-3)、3.11g钛酸四异丙酯和1.64gD-酒石酸(试验5-4)和3.11g钛酸四异丙酯和3.28gD-酒石酸(试验5-5)。实验后称重并计算收率，检测产物纯度。
纯度检测方法同实验例3。
三、结果
实验结果见表5。
表5拆分试剂用量比例的选择
试验序号 中间体(II)(g) A：B：中间体(II) 产物(g) 光学纯度％ 收率％
5-1 15.0 0:0.2:1 16.26 57.14 85.1
5-2 15.0 0.1:0.1:1 9.07 81.33 47.5
5-3 15.0 0.1:0.2:1 7.76 99.10 40.6
5-4 15.0 0.2:0.2:1 6.29 95.25 32.97 -->
5-5 15.0 0.2:0.4:1 6.76 92.56 35.4
注：A＝钛酸四异丙酯，B＝D-酒石酸，本实验例中所涉及比例均系摩尔比。
四、小结
从上表实验结果可以看出，两者用量比例的变化对产品的纯度有很大影响。当A：B：中间体(II)＝0:0.2:1(试验5-1)，即仅用D-酒石酸进行拆分时，基本没有拆分效果，得到产物的光学纯度仅仅57％，稍高于消旋体；当A：B：中间体(II)＝0.1:0.1:1(试验5-2)时，加入钛酸四异丙酯，有一定拆分效果，但仅能达到81％，无法满足实验要求；进一步增加D-酒石酸的用量，即A：B：中间体(II)＝0.1:0.2:1(试验5-3)时，拆分效果较好，产物纯度能够到达99％，且此时收率也较好；在试验5-3的基础上，增加调酸四异丙酯的用量(试验5-4)时发现，产物纯度有所降低95％；当两种试剂的用量增加至A：B：中间体(II)＝0.2:0.4:1(试验5-5)时，产物的纯度进一步降低92％，无法满足实验要求。所以，选择钛酸四异丙酯：D-酒石酸：中间体(II)的用量比例为0.1:0.2:1。
实验例6、粗品制备过程中成盐方式的选择
一、实验目的：筛选盐酸罗哌卡因成盐方式(滴加浓盐酸成盐和通入HCl气体成盐)的不同对产物收率和纯度的影响。
二、方法：平行2个实验——将8.0g左旋罗哌卡因酒石酸盐加入到50ml异丙醇中，升温至50℃，滴加浓盐酸或者通入HCl气体，测pH为1～2，保温反应2h，降温至0～5℃析晶，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体，即为盐酸罗哌卡因粗品，称重并计算收率，检测产物纯度(纯度检测方法同实验例3)。
三、结果
实验结果见表6。
表6成盐方式的不同对产物收率和纯度的影响
试验序号 酒石酸盐(g) 成盐方式 产物(g) 光学纯度％ 收率％
6-1 8.0 滴加浓盐酸 6.44 99.09 85.4
6-2 8.0 通入HCl气体 6.50 99.11 86.2
四、小结
化学实验中成盐酸盐反应一般有滴加浓盐酸和通入HCl气体两种方式。实验发现，两种方式对产品的光学纯度影响不大，仅收率略有差别，其中通入HCl气体收率略高，但从试验操作的安全性和简便性方面考虑，通HCl气体有一定危险性，HCl气体具有极强的刺激性，实验时存在安全隐患，相比较来看，滴加浓盐酸成盐操作更方便，也更安全。所以，在实验效果相当的情况下，优选滴加浓盐酸成盐。
实验例7、精制溶剂的选择
一、实验目的：考察多种试剂对盐酸罗哌卡因精制结果的影响。
二、方法：平行7个实验——将6.0g粗品和40ml溶剂C(异丙醇、无水乙醇、丙酮和比例分别为10:1、20:1和30:1的无水乙醇-浓盐酸混合液)加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；全溶后，降温析晶，冰水浴降温至0-5℃，析晶2h；过滤，滤饼用少量冷的混合液洗涤，得到湿品，烘干，得白色固体，即为盐酸罗哌卡因精品，称重并计算收率，检测产品纯度(纯度检测方法同实验例3)。
三、结果
实验结果见表7。
表7精制溶剂的筛选
四、小结
从上表可以看出，精制溶剂的选择对产品的质量有重大影响。当使用异丙醇精制时，光学纯度略有提高，但仍未满足药用要求(99.5％以上)；无水乙醇精制时，光学纯度无明显变化，基本无精制效果；当使用丙酮精制时，产品光学纯度稍有下降，无精制效果；当使用无水乙醇-浓盐酸混合溶剂精制时，精制效果明显，光学纯度提高至99.84％，符合药用要求，且此时收率较高92.5％，精制损失较少。
确定精制溶剂种类后，又对混合溶剂的比例进行筛选，发现提高(10:1)或者降低(30:1)浓盐酸的比例均会影响产品的光学纯度，分别为98.81％、99.12％，且收率均有所下降，试验效果不如20:1(v/v)好。故优选无水乙醇-浓盐酸20:1(v/v)混合溶剂作为精制溶剂。
下述实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实施例1、一种盐酸罗哌卡因的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺的制备
将10.0g2-哌啶甲酸、160ml甲苯加入500ml反应瓶中。通入HCl气体，至pH2，升温至48±2℃，加入1.5mlDMF，滴加11.2g(1.2当量)氯化亚砜与20ml甲苯混合液，滴毕，保温48±2℃反应3h。滴加4.0当量的2,6-二甲基苯胺与20ml甲苯混合液，保温58±2℃反应3h。过滤，得黄绿色湿品65g，烘干得灰色固体56g，将固体加入280ml纯化水中，搅溶得反应液；将10％NaOH溶液缓慢滴加至反应液中，调pH至4.5-5.0，用100ml甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至9-10，加入100ml二氯甲烷。分层，取有机层，水层继续用50ml二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩。得淡黄色油状液体15.5g，收率86.2％，即为中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺。
(2)中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺的制备
将15.5g中间体(I)溶于60mlDMF中，加入8.9gK2CO3，滴加8.2g(1.0当量)溴代正丙烷，滴毕后升温至78±2℃，保温反应2h；冰浴降至室温，过滤，将滤液加入150ml冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体17.4g，收率95.0％，即为中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺。
(3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备
将17.4g中间体(II)溶于100ml异丙醇中，升温40℃搅溶；待全溶，依次加入1.80g(0.1当量)钛酸四异丙酯、1.91g(0.2当量)D-酒石酸，升温至回流，溶液澄清之后继续反应2h；降温至30℃析晶，过滤，75℃烘干，得白色固体8.7g，收率39.2％，即为左旋罗哌卡因酒石酸盐；经检测，罗哌卡因纯度99.02％，右旋异构体百分比0.98％。
(4)盐酸罗哌卡因粗品的制备
将8.7g左旋罗哌卡因酒石酸盐加入到50ml异丙醇中，升温至50℃，滴加浓盐酸，测pH为1～2，保温反应2h。降温至0℃析晶，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体6.6g，收率85.5％，即为盐酸罗哌卡因粗品。经检测，罗哌卡因纯度99.11％，右旋异构体百分比0.89％。
(5)精制
将6.6g粗品和40ml无水乙醇-浓盐酸混合液(20:1)加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；全溶后，自然冷却至室温，冰水浴降温至0℃，析晶2h；过滤，滤饼用5ml混合液洗涤，得到湿品，烘干，得白色固体6.0g，收率91.7％，即为盐酸罗哌卡因精品。经检测，罗哌卡因纯度99.91％，右旋异构体百分比0.09％。
实施例2、一种盐酸罗哌卡因的制备方法
步骤如下：
(1)中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺的制备
将100.0g2-哌啶甲酸、1600ml甲苯加入3000ml反应瓶中。通入HCl气体，至pH2左右，升温至45～50℃，加入15mlDMF，滴加111.5g(1.2当量)氯化亚砜与200ml甲苯混合液，滴毕，保温50-55℃反应3h。滴加4.0当量的2,6-二甲基苯胺与200ml甲苯混合液，保温55～60℃反应2h。过滤，得黄绿色湿品约660g，烘干得灰色固体545g，将固体加入3000ml纯化水中，搅溶得反应液；将10％NaOH溶液缓慢滴加至反应液中，调pH至4.5～5.0，用1000ml甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至9～10，加入1000ml二氯甲烷。分层，取有机层，水层继续用750ml二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩。得淡黄色油状液体约151.8g，收率84.5％，即为中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺。
(2)中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺的制备
将150.0g中间体(I)溶于600mlDMF中，加入86.5gK2CO3，滴加95.4g(1.2当量)溴代正丙烷，滴毕后升温至85～90℃，保温反应2h；降至室温，过滤，将滤液加入1500ml冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体约167.6g，收率94.6％，即为中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺。
(3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备
将160.0g中间体(II)溶于1000ml异丙醇中，升温50℃搅溶；待全溶，依次加入16.58g(0.1当量)钛酸四异丙酯、43.8g(0.5当量)D-酒石酸，升温至回流，溶液澄清之后继续反应3h；降温，降至30-35℃析晶，过滤，75℃烘干，得白色固体84.2g，收率41.3％，即为左旋罗哌卡因酒石酸盐；经检测，罗哌卡因纯度98.97％，右旋异构体百分比1.03％。
(4)盐酸罗哌卡因粗品的制备
将80.0g左旋罗哌卡因酒石酸盐加入到500ml异丙醇中，升温至50℃，滴加浓盐酸，测pH为1～2，保温反应4h。降温至0～5℃析晶，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体约61.6g，收率86.5％，即为盐酸罗哌卡因粗品。经检测，罗哌卡因纯度99.07％，右旋异构体百分比0.93％。
(5)精制
将60.0g粗品和500ml无水乙醇-浓盐酸混合液(20:1)加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；全溶后，降温析晶，冰水浴降温至0-5℃，析晶4h；过滤，滤饼用少量冷的混合液洗涤，得到湿品，烘干，得白色固体55.6g，收率92.7％，即为盐酸罗哌卡因精品。经检测，罗哌卡因纯度99.87％，右旋异构体百分比0.13％。
实施例3、一种盐酸罗哌卡因的制备方法
步骤如下：
(1)中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺的制备
将10.0g2-哌啶甲酸、160ml甲苯加入500ml反应瓶中。通入HCl气体，至pH3左右，升温至48±2℃，加入1.5mlDMF，滴加9.3g(1.0当量)氯化亚砜与20ml甲苯混合液，滴毕，保温48±2℃反应2h。滴加4.0当量的2,6-二甲基苯胺与20ml甲苯混合液，保温58±2℃反应3h。过滤，得黄绿色湿品63.6g，烘干得灰色固体55g，将固体加入280ml纯化水中，搅溶得反应液；将10％NaOH溶液缓慢滴加至反应液中，调pH至4.5-5.0，用100ml甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至9-10，加入100ml二氯甲烷。分层，取有机层，水层继续用50ml二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩。得淡黄色油状液体约14.8g，收率82.4％，即为中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺。
(2)中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺的制备
将14.8g中间体(I)溶于60mlDMF中，加入8.5gK2CO3，滴加7.8g(1.0当量)溴代正丙烷，滴毕后升温至75℃，保温反应2h；冰浴降至室温，过滤，将滤液加入150ml冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体约16.0g，收率91.5％，即为中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺。
(3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备
将15g中间体(II)溶于100ml异丙醇中，升温40℃搅溶；待全溶，依次加入1.72g(0.1当量)钛酸四异丙酯、1.82g(0.2当量)D-酒石酸，升温至回流，溶液澄清之后继续反应1h；降温至32℃析晶，过滤，75℃烘干，得白色固体7.5g，收率39.2％，即为左旋罗哌卡因酒石酸盐；经检测，罗哌卡因纯度98.92％，右旋异构体百分比0.99％。
(4)盐酸罗哌卡因粗品的制备
将7.5g左旋罗哌卡因酒石酸盐加入到50ml异丙醇中，升温至40℃，滴加浓盐酸，测pH为1～2，保温反应1h。降温至0℃析晶，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体约5.7g，收率85.3％，即为盐酸罗哌卡因粗品。经检测，罗哌卡因纯度99.12％，右旋异构体百分比0.96％。
(5)精制
将5.7g粗品和40ml无水乙醇-浓盐酸混合液(20:1)加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；全溶后，自然冷却至室温，冰水浴降温至0℃，析晶2h；过滤，滤饼用10ml混合液洗涤，得到湿品，烘干，得白色固体5.5g，收率92.1％，即为盐酸罗哌卡因精品。经检测，罗哌卡因纯度99.92％，右旋异构体百分比0.15％。
实施例4、一种盐酸罗哌卡因的制备方法
步骤如下：
(1)中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺的制备
将10.0g2-哌啶甲酸、160ml甲苯加入500ml反应瓶中。通入HCl气体，至pH3左右，升温至48±2℃，加入1.5mlDMF，滴加10.2g(1.1当量)氯化亚砜与20ml甲苯混合液，滴毕，保温48±2℃反应6h。滴加4.0当量的2,6-二甲基苯胺与20ml甲苯混合液，保温58±2℃反应8h。过滤，得黄绿色湿品64.2g，烘干得灰色固体55.6g，将固体加入280ml纯化水中，搅溶得反应液；将10％NaOH溶液缓慢滴加至反应液中，调pH至4.5-5.0，用100ml甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至9-10，加入100ml二氯甲烷。分层，取有机层，水层继续用50ml二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩。得淡黄色油状液体约14.9g，收率82.9％，即为中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺。
(2)中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺的制备
将14.9g中间体(I)溶于60mlDMF中，加入8.5gK2CO3，滴加7.8g(1.0当量)溴代正丙烷，滴毕后升温至75℃，保温反应2h；冰浴降至室温，过滤，将滤液加入150ml冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体约16.1g，收率92.0％，即为中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺。
(3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备
将15g中间体(II)溶于100ml异丙醇中，升温60℃搅溶；待全溶，依次加入1.72g(0.1当量)钛酸四异丙酯、1.82g(0.2当量)D-酒石酸，升温至回流，溶液澄清之后继续反应4h；降温至30℃析晶，过滤，75℃烘干，得白色固体7.6g，收率39.7％，即为左旋罗哌卡因酒石酸盐；经检测，罗哌卡因纯度99.01％，右旋异构体百分比1.05％。
(4)盐酸罗哌卡因粗品的制备
将7.6g左旋罗哌卡因酒石酸盐加入到50ml异丙醇中，升温至40℃，滴加浓盐酸，测pH为1～2，保温反应4h。降温至5℃析晶，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体约5.7g，收率85.3％，即为盐酸罗哌卡因粗品。经检测，罗哌卡因纯度99.06％，右旋异构体百分比0.95％。
(5)精制
将5.7g粗品和40ml无水乙醇-浓盐酸混合液(体积比20:1)加入反应瓶中，加热至80℃使溶解；全溶后，自然冷却至室温，冰水浴降温至5℃，析晶2h；过滤，滤饼用10ml混合液洗涤，得到湿品，烘干，得白色固体5.2g，收率91.2％，即为盐酸罗哌卡因精品。经检测，罗哌卡因纯度99.81％，右旋异构体百分比0.11％。
上述实施例1-4中得到的左旋罗哌卡因酒石酸盐、盐酸罗哌卡因粗品和盐酸罗哌卡因精制产品的光学异构体纯度检测方法为：照高效液相色谱法(附录ⅤD)测定，用α-酸糖蛋白柱(AGP，100mm×4.0mm，5μm适用)；安捷伦-1260型高效液相色谱仪；以异丙醇-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水800ml溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为7.1，加水稀释至1000ml)(10：90)为流动相，检测波长为：210nm，柱温：30℃，流速1.0ml/min，限度为：右旋异构体不得大于0.5％。

Claims (4)

1.一种盐酸罗哌卡因的制备方法，特征在于，包括如下步骤：
(1)中间体(I)的制备：将10.0重量份2-哌啶甲酸及160体积份的甲苯加入反应瓶中，通入HCl气体至pH2-3，升温至46～50℃，加入1.5体积份的N,N-二甲基甲酰胺，滴加1.0-1.2当量的氯化亚砜与20体积份的甲苯混合液，滴毕，保温46-50℃反应3h，滴加4.0当量的2,6-二甲基苯胺与20体积份甲苯混合液，保温56～60℃反应3h，过滤，得黄绿色湿品，烘干得灰色固体，将固体加入280体积份纯化水中，搅溶得反应液；将10％NaOH溶液滴加至反应液中，调pH至4.5～5.0，用100体积份甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至9～10，加入100体积份二氯甲烷萃取分层，取有机层，水层继续用50体积份二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩，得中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺；
(2)中间体(II)的制备：将14.8重量份步骤(1)制得的中间体(I)溶于60体积份N,N-二甲基甲酰胺中，加入8.5重量份K2CO3，滴加1.0当量溴代正丙烷，滴毕后升温至76～80℃，保温反应2h；降至室温，过滤，将滤液加入150体积份冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；
(3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备：将15重量份步骤(2)制得的中间体(II)、100体积份异丙醇加入反应瓶中，升温至40℃搅溶；待全溶，依次加入0.1～0.2摩尔当量的钛酸四异丙酯、0.1～0.4摩尔当量的D-酒石酸，升温至回流，溶液澄清之后继续反应2h；降温至30-32℃析晶，过滤，75℃烘干，得左旋罗哌卡因酒石酸盐；
(4)盐酸罗哌卡因粗品的制备：将8.0重量份步骤(3)制得的左旋罗哌卡因酒石酸盐加入到50体积份异丙醇中，升温至50℃，滴加浓盐酸至pH为1～2，保温反应2h，降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，得盐酸罗哌卡因粗品；
(5)精制：将6.0重量份步骤(4)制得的盐酸罗哌卡因粗品和40体积份体积比10：1～30：1的无水乙醇-浓盐酸混合液加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；自然降温至室温，再冰水浴降温至0-5℃，析晶2h；过滤，滤饼用5-10ml无水乙醇-浓盐酸混合液洗涤，得到湿品，烘干，得盐酸罗哌卡因精品。
2.根据权利要求1的盐酸罗哌卡因的制备方法，特征在于，所述左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备中，加入的钛酸四异丙酯、D-酒石酸与中间体(II)的摩尔比为1：2：10。
3.根据权利要求1的盐酸罗哌卡因的制备方法，特征在于，所述精制过程中，无水乙醇-浓盐酸的体积比为20：1。
4.根据权利要求1的盐酸罗哌卡因的制备方法，特征在于，包括如下步骤：
(1)中间体(I)的制备：将10.0重量份2-哌啶甲酸及160体积份的甲苯加入反应瓶中，通入HCl气体至pH2-3，升温至46～50℃，加入1.5体积份的N,N-二甲基甲酰胺，滴加1.0-1.2当量的氯化亚砜与20体积份的甲苯混合液，滴毕，保温46-50℃反应3h，滴加4.0当量的2,6-二甲基苯胺与20体积份甲苯混合液，保温56～60℃反应3h，过滤，得黄绿色湿品，烘干得灰色固体，将固体加入280体积份纯化水中，搅溶得反应液；将10％NaOH溶液滴加至反应液中，调pH至4.5～5.0，用100体积份甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至9～10，加入100体积份二氯甲烷萃取分层，取有机层，水层继续用50体积份二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩，得中间体(I)N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺；
(2)中间体(II)的制备：将14.8重量份步骤(1)制得的中间体(I)溶于60体积份N,N-二甲基甲酰胺中，加入8.5重量份K2CO3，滴加1.0当量溴代正丙烷，滴毕后升温至76～80℃，保温反应2h；降至室温，过滤，将滤液加入150体积份冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(II)N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；
(3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备：将15重量份步骤(2)制得的中间体(II)、100体积份异丙醇加入反应瓶中，升温至40℃搅溶；待全溶，依次加入0.1当量钛酸四异丙酯、0.2当量D-酒石酸，升温至回流，溶液澄清之后继续反应2h；降温至30-32℃析晶，过滤，75℃烘干，得左旋罗哌卡因酒石酸盐；
(4)盐酸罗哌卡因粗品的制备：将8.0重量份步骤(3)制得的左旋罗哌卡因酒石酸盐加入到50体积份异丙醇中，升温至50℃，滴加浓盐酸至pH为1～2，保温反应2h，降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，得盐酸罗哌卡因粗品；
(5)精制：将6.0重量份步骤(4)制得的盐酸罗哌卡因粗品和40体积份体积比20：1的无水乙醇-浓盐酸混合液加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；自然降温至室温，再冰水浴降温至0-5℃，析晶2h；过滤，滤饼用5ml无水乙醇-浓盐酸混合液洗涤，得到湿品，烘干，得盐酸罗哌卡因精品。
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