CN113105386B - 一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的合成方法。采用消旋化的2‑哌啶甲酸为起始物料，溶于有机溶剂中，经过烷基化反应、酯交换反应、手性拆分、成盐精制制得目标产物。本发明原料廉价易得，采用一锅法，有机试剂易于回收再利用，反应安全系数高，工艺操作简单，三废较少，所得盐酸罗哌卡因一水合物收率高、纯度高。

Description

一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种药用盐酸罗哌卡因一水合物的制备方法。
背景技术
盐酸罗哌卡因(Ropivacaine hydrochloride)是由阿斯利康公司于1996年首次上市的钠通道阻滞剂,属于氨基酰胺类局部麻醉药，用于外科、产程和手术后镇痛。与同类酰胺类局部麻醉药如布比卡因相比,使用时效更长,对心脏毒性更小。其药理学特点为心脏毒性低微,感觉阻滞与运动阻滞分离较明显,具有外周血管收缩作用。
盐酸罗哌卡因系罗哌卡因的盐酸盐一水合物，化学名为：(-)-(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐一水合物，分子式为：C17H26N2O·HCl·H2O，结构式：
目前，现有文献报道的盐酸罗哌卡因一水合物的合成方法主要有：以L型的2-哌啶甲酸为起始原料，经三光气、五氯化磷或氯化亚砜等作用发生酰化反应，制得2-哌啶甲酰氯，再与2,6-二甲基苯胺发生缩合反应，最后经溴丙烷的烷基化制得盐酸罗哌卡因。此方法采用手性原料，价格昂贵，商业获取受限。使用三光气、五氯化磷或氯化亚砜等酰化试剂，产生废气、废液较多，存在环境污染问题，另外三光气使用与储存危险性大，不适用工业化生产。采用此方法合成盐酸罗哌卡因的文献有：合成化学2006,14(4),418～419、中国医药工业杂志2012,43(11)，883、中国医药科学2015,5(23),79-81、美国专利US4695576和中国专利CN103086954A。
发明内容
针对现有技术的缺陷问题，本发明提供了一种新型盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法，两步反应一锅法完成，并进行了一系列技术改进，工艺简单，操作方便，不涉及易燃、易爆等危险品，安全性好，三废排出较少，绿色环保；经拆分成盐精制，光学选择性好，收率高，纯度高，适用于工业化生产，符合国家食品药品监督管理局关于药品申报的要求。
本发明提供一种盐酸罗哌卡因一水合物的制备方法，含有如下步骤：
a.将消旋化的2-哌啶甲酸溶于有机溶剂中，在碱的存在下，和1-卤代丙烷发生烷基化反应，反应结束将反应液过滤，得到1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的溶液；
b.将二甲基苯胺和碱溶于有机溶剂中，得到苯胺溶液，然后将步骤a得到的1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的溶液滴加到上述苯胺溶液中，经胺酯交换反应，过滤、干燥得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；
c.将N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺溶于有机溶剂中，在拆分试剂的作用下，生成非对映异构体，经结晶过滤得到左旋罗哌卡因的盐；
d.将上述所得左旋罗哌卡因的盐溶于有机溶剂中，在浓盐酸存在条件下，搅拌反应，经后处理得到盐酸罗哌卡因一水合物粗品；
e.将盐酸罗哌卡因粗品用有机溶剂溶解，进行重结晶，得到盐酸罗哌卡因一水合物。
反应流程如下：
Figure BDA0003014678220000021
其中，步骤a所述有机溶剂选自1，4-二氧六环、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯或其组合。
其中，步骤a所述卤代丙烷选自1-溴丙烷、1-氯丙烷或1-碘丙烷。
任选地，在步骤a中，加入1-溴丙烷或1-氯丙烷时，同时加入催化量的碘化钠或者碘化钾，促进反应的进行。
其中，步骤a所述1-卤代丙烷与消旋化的2-哌啶甲酸的物质的量比为2～6：1。
其中，步骤a所述碱选自碳酸钾、三乙胺、碳酸钠、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钾或氢氧化钠。
其中，步骤a所述碱与消旋化的2-哌啶甲酸的物质的量比为2～8：1。
其中，步骤a反应温度为25℃～80℃，反应时间为2～6h。
其中，步骤b所述有机溶剂与步骤a相同。
其中，步骤b所述的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠。
其中，步骤b所述的碱与消旋化的2-哌啶甲酸的物质的量比为1～4：1。
其中，步骤b反应温度为40℃～120℃，反应时间为3～24h。
其中，步骤c所述的有机溶剂选自醇类、丙酮或其任意组合中的至少一种。所述醇类优异丙醇。
其中，步骤c所述的拆分试剂选自D-扁桃酸、D-酒石酸、D(+)-苹果酸、D(-)-奎宁酸、D-樟脑酸或其任意组合。
其中，步骤c所述的N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺与拆分试剂的物质的量比为1.95～2：1。其中，步骤c所述的反应温度为40℃～82℃,反应时间分别为1～4h。
其中，步骤d所述的有机溶剂选自醇类、丙酮或其任意组合中的至少一种。所述醇类优选异丙醇。其中，步骤d反应温度为25℃～60℃,反应时间为2～4h。
其中，步骤e所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的其中一种与水的混合溶剂。
其中，步骤e所述有机试剂与水的体积比为4～5:1。
本发明提供的合成盐酸罗哌卡因一水合物的方法优势在于：
1.以消旋化的2-哌啶甲酸为起始物料，经过取代反应、胺酯交换、化学拆分、精制四步制得目标产物，反应路线短、原料来源广泛，价格便宜；
2.制备工艺步骤a、b两步连投，不涉及中间体纯化，减少操作量，减少三废的产出，提升生产效率。
3.采用消旋化的2-哌啶甲酸作为起始原料，在后续步骤进行手性拆分，相对于手性原料成本优势明显。
4.整体工艺溶剂选择单一，可回收套用，减少废液的产生，减轻环境负担。
5.产品总收率较好，符合工业化生产需求；含量可达99.9％以上，单杂均小于0.050％，总杂均小于0.1％，光学纯度可达99.8％以上，符合药品申报相关质量要求。
具体实施方式
为进一步了解本发明，下面结合实例对本发明优选实施方案进行表述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
a.制备1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液(3)
向2L四口瓶中加入500ml DMF、100g(0.77mol)2-哌啶甲酸、237g(1.93mol)1-溴丙烷和319g(2.31mol)碳酸钾，搅拌升温至70℃～80℃，控制该温度下继续反应2～3h。TLC检测至反应完全后，降至室温，抽滤，得到1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液。
b.制备N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺(5)
在另一个2L四口瓶中加入129.6g(1.16mol)叔丁醇钾和400ml DMF，搅拌至溶解，控温在20℃～30℃加入112g(0.92mol)二甲基苯胺，然后升温至90℃～100℃，在该温度下滴加1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液，滴毕，保温反应6～8h。TLC检测反应完全后，降温至50℃，在80℃下减压浓缩至无馏分。浓缩完毕后，将体系倒入1kg冰水中，保温0～5℃1h，抽滤，烘干得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺，得产品161.2g，摩尔收率76.36％，纯度98.6％。
c.制备左旋罗哌卡因酒石酸盐(6)
向2L四口瓶中加入900ml异丙醇，加入上步产物N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺150g(0.55mol)，升温至60℃，搅拌溶解后，升温至75～80℃，加入41.3g(0.28mol)D-酒石酸，保温反应1h，降温至0～5℃，保温1h，抽滤，干燥得到左旋罗哌卡因酒石酸盐。得产品202.8g，摩尔收率86.90％，右旋异构体0.1％。
d.制备盐酸罗哌卡因一水合物粗品(7)
向2L四口瓶中加入上步产物左旋罗哌卡因酒石酸盐200g(0.47mol)，加入异丙醇1000ml升温至60～65℃搅拌溶解后，滴加浓盐酸52.4g(0.52mol)，滴毕，保温反应2h，降温至10～20℃保温析晶2h，抽滤，干燥得到产品盐酸罗哌卡因粗品140.7g，摩尔收率91.05％，纯度99.8％。
e.制备盐酸罗哌卡因一水合物精品
向2L四口瓶中加入上步产物盐酸罗哌卡因粗品140g(0.42mol)，加入异丙醇700ml，纯化水150ml，升温至60～65℃，保温至溶清，降温至30～35℃，保温析晶1h，继续降温至0～5℃，保温2h，完毕抽滤，真空烘箱50℃干燥至恒重，得产品118.7g，摩尔收率84.78％。
Figure BDA0003014678220000051
实施例2
a.制备1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液(3)
向2L四口瓶中加入500ml NMP、87g(0.67mol)2-哌啶甲酸、206.2g(1.68mol)1-溴丙烷、277.5g(2.00mol)碳酸钾和6.6g(0.04mol)碘化钾，搅拌升温至70℃～80℃，控制该温度下继续反应1.5～3h。TLC检测至反应完全后，降至室温，抽滤，得到1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液。
b.制备N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺(5)
在另一个2L四口瓶中加入36.7g(0.94mol)氨基钠和200ml NMP，搅拌至溶解，控温在20℃～30℃加入97.4g(0.80mol)二甲基苯胺，然后升温至75℃～85℃，在该温度下滴加1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液，滴毕，保温反应6～8h。TLC检测反应完全后，降温至50℃，将体系倒入2.8kg冰水中，保温0～5℃1h，抽滤，烘干得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺，得产品132.9g，摩尔收率72.3％，纯度98.2％。
c.制备左旋罗哌卡因酒石酸盐(6)
向2L四口瓶中加入780ml丙酮，加入上步产物N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺130g(0.47mol)，升温至回流，搅拌溶解后，加入35.6g(0.24mol)D-酒石酸，保温反应1h，降温至0～5℃，保温1h，抽滤，干燥得到左旋罗哌卡因酒石酸盐，得产品162.0g，摩尔收率81.20％，右旋异构体0.1％。
d.制备盐酸罗哌卡因一水合物粗品(7)
向2L四口瓶中加入上步产物左旋罗哌卡因酒石酸盐160g(0.38mol)，加入丙酮1000ml升温至回流搅拌溶解后，滴加浓盐酸42.4g(0.42mol)，滴毕，保温反应2h，降温至10～20℃保温析晶2h，抽滤，干燥得到产品盐酸罗哌卡因粗品108.8g，摩尔收率87.0％，纯度99.9％。
e.制备盐酸罗哌卡因一水合物精品
向2L四口瓶中加入上步产物盐酸罗哌卡因粗品100g(0.31mol)，加入丙酮600ml，纯化水150ml，升温至55～60℃，保温至溶清，降温至30～35℃，保温析晶1h，继续降温至0～5℃，保温2h，完毕抽滤，真空烘箱50℃干燥至恒重，得产品79.6g，摩尔收率79.6％。
Figure BDA0003014678220000061

Claims (2)

1.一种盐酸罗哌卡因一水合物的制备方法，含有如下步骤：
A．制备1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液
向2L四口瓶中加入500ml DMF，100g、0.77mol的2-哌啶甲酸，237g、1.93mol的 1-溴丙烷和319g、2.31 mol的碳酸钾，搅拌升温至70℃~80℃，控制该温度下继续反应2～3h；TLC检测至反应完全后，降至室温，抽滤，得到1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液；
B. 制备N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺
在另一个2L四口瓶中加入129.6g、1.16mol的叔丁醇钾和400ml DMF，搅拌至溶解，控温在20℃~30℃加入112g、0.92mol的二甲基苯胺，然后升温至90℃~100℃，在该温度下滴加1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液，滴毕，保温反应6~8h；TLC检测反应完全后，降温至50℃，在80℃下减压浓缩至无馏分；浓缩完毕后，将体系倒入1kg冰水中，保温0~5℃1h，抽滤，烘干得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺161.2g，摩尔收率76.36%，纯度98.6%；
C. 制备左旋罗哌卡因酒石酸盐
向2L四口瓶中加入900ml异丙醇，加入上步产物N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺150g、0.55mol，升温至60℃，搅拌溶解后，升温至75~80℃，加入41.3g、0.28mol的D-酒石酸，保温反应1h，降温至0~5℃，保温1h，抽滤，干燥得到左旋罗哌卡因酒石酸盐202.8g，摩尔收率86.90%，右旋异构体0.1%；
D．制备盐酸罗哌卡因一水合物粗品
向2L四口瓶中加入上步产物左旋罗哌卡因酒石酸盐200g、0.47mol，加入异丙醇1000ml升温至60~65℃搅拌溶解后，滴加浓盐酸52.4g、0.52mol，滴毕，保温反应2h，降温至10~20℃保温析晶2h，抽滤，干燥得到产品盐酸罗哌卡因一水合物粗品140.7g，摩尔收率91.05%，纯度99.8%；
E．制备盐酸罗哌卡因一水合物精品
向2L四口瓶中加入上步产物盐酸罗哌卡因一水合物粗品140g、0.42mol，加入异丙醇700ml，纯化水150ml，升温至60~65℃，保温至溶清，降温至30~35℃，保温析晶1h，继续降温至0~5℃，保温2h，完毕抽滤，真空烘箱50℃干燥至恒重，得盐酸罗哌卡因一水合物118.7g，摩尔收率84.78%。
2.一种盐酸罗哌卡因一水合物的制备方法，含有如下步骤：
A．制备1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液
向2L四口瓶中加入500ml NMP，87g、0.67mol的2-哌啶甲酸，206.2g、1.68mol 1-溴丙烷，277.5g、2.00 mol的碳酸钾和6.6g、0.04mol的碘化钾，搅拌升温至70℃~80℃，控制该温度下继续反应1.5～3h；TLC检测至反应完全后，降至室温，抽滤，得到1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液；
B.制备N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺
在另一个2L四口瓶中加入36.7g、0.94mol的氨基钠和200ml NMP，搅拌至溶解，控温在20℃~30℃加入97.4g、0.80mol的二甲基苯胺，然后升温至75℃~85℃，在该温度下滴加1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液，滴毕，保温反应6~8h；TLC检测反应完全后，降温至50℃，将体系倒入2.8kg冰水中，保温0~5℃1h，抽滤，烘干得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺132.9g，摩尔收率72.3%，纯度98.2%；
C. 制备左旋罗哌卡因酒石酸盐
向2L四口瓶中加入780ml丙酮，加入上步产物N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺130g、0.47mol，升温至回流，搅拌溶解后，加入35.6g、0.24mol的D-酒石酸，保温反应1h，降温至0~5℃，保温1h，抽滤，干燥得到左旋罗哌卡因酒石酸盐162.0g，摩尔收率81.20%，右旋异构体0.1%；
D．制备盐酸罗哌卡因一水合物粗品
向2L四口瓶中加入上步产物左旋罗哌卡因酒石酸盐160g、0.38mol，加入丙酮1000ml升温至回流搅拌溶解后，滴加浓盐酸42.4g、0.42mol，滴毕，保温反应2h，降温至10~20℃保温析晶2h，抽滤，干燥得到产品盐酸罗哌卡因一水合物粗品108.8g，摩尔收率87.0%，纯度99.9%；
E．制备盐酸罗哌卡因一水合物精品
向2L四口瓶中加入上步产物盐酸罗哌卡因一水合物粗品100g、0.31mol，加入丙酮600ml，纯化水150ml，升温至55~60℃，保温至溶清，降温至30~35℃，保温析晶1h，继续降温至0~5℃，保温2h，完毕抽滤，真空烘箱50℃干燥至恒重，得盐酸罗哌卡因一水合物79.6g，摩尔收率79.6%。
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