CZ290576B6 - Způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu - Google Patents
Způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290576B6 CZ290576B6 CZ19973452A CZ345297A CZ290576B6 CZ 290576 B6 CZ290576 B6 CZ 290576B6 CZ 19973452 A CZ19973452 A CZ 19973452A CZ 345297 A CZ345297 A CZ 345297A CZ 290576 B6 CZ290576 B6 CZ 290576B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pipecoloxylidide
- process according
- base
- catalyst
- organic solvent
- Prior art date
Links
- NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N (S)-ropivacaine hydrochloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960003691 ropivacaine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229950000188 halopropane Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SILRCGDPZGQJOQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Pipecoloxylidide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1NCCCC1 SILRCGDPZGQJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-ZDOIIHCHSA-N 1-bromopropane Chemical group [13CH3][13CH2]CBr CYNYIHKIEHGYOZ-ZDOIIHCHSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
T° stup ov² zp sob v²roby monohydr tu ropivakainhydrochloridu vzorce I spo v v tom, e se racemick² v²choz materi l, pipekoloxylididhydrochlorid, uvol uje ze sv hydrochloridov soli na pipekoloxylidid, ten se t p krystalizac se t pic m inidlem, vodou a acetonem, kter tvo° stabiln krystaliza n syst m a krystalick² produkt se uvol uje ze sv soli extrakc z°ed nou z sadou v organick m rozpou t dle za z sk n (S)-pipekoloxylididu, kter² se alkyluje 1-halogenpropanem v p° tomnosti z sady a pop° pad v p° tomnosti katalyz toru, z skan² roztok se pop° pad z°ed a produkt se vysr p soben m HCl jako to hydrochlorid ropivakainu, kter² se izoluje, p°esr , op t izoluje a vysu .\
Description
(57) Anotace:
Třístupňový způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu vzorce I spočívá v tom, že se racemický výchozí materiál, pipekoloxylididhydrochlorid, uvolňuje ze své hydrochloridové soli na pipekoloxylidid, ten se štěpí krystalizací se štěpícím činidlem, vodou a acetonem, které tvoří stabilní krystalizační systém a krystalický produkt se uvolňuje ze své soli extrakcí zředěnou zásadou v organickém rozpouštědle za získání (S)-pipekoloxylididu, který se alkyluje 1-halogenpropanem v přítomnosti zásady a popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, získaný roztok se popřípadě zředí a produkt se vysráží působením HC1 jakožto hydrochlorid ropivakainu, který se izoluje, přesráží, opět izoluje a vysuší.
CD
CQ co N. ID O O CM
I !
o x HCI x H2O (l)
Způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu. Vynález se zvláště týká způsobu výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu v provozním měřítku, který poskytuje reprodukovatelný vysoký enantiomerní výtěžek a vysokou optickou čistotu.
Dosavadní stav techniky
Monohydrát ropivakainhydrochloridu je generickým názvem sloučeniny monohydrát (S)-(-)-1propyl-2',6'-pipekoloxylididhydrochloridu. Tato sloučenina je lokálním anestetikem, popsaným v dokumentu EP 0 239 710. Připravuje se přidáním vody a horkého acetonu k ropivakainhydrochloridu, načež žádaný produkt vykrystaluje. Způsob přípravy výchozího materiálu, ropivakainhydrochloridu, je popsán v dokumentu EP 0 151 110.
US patent č. 1 180 712 popisuje způsob přípravy levo-l-n-butyl-2',6'-pipekoloxylididu. Prvním krokem tohoto způsobuje štěpení d,l-2',6'-pipekoloxylididu, při kterém se d,l-2',6'-pipekoloxylidid nechá reagovat s O,O-dibenzoyl-d-vinnou kyselinou a výsledná směs diastereoizomemího O,O-dibenzoyl-d-vinanu se nechá reagovat s vroucím acetonem, oddělí se sůl v acetonu nerozpustného dextro-2',6'-pipekoloxylididu a z acetonového roztoku se izoluje sůl levo2',6'-pipekoloxylididu. Popsaný způsob je však komplikovaný a zahrnuje izolování produktu z horkého acetonu, je to tedy plně laboratorní metoda, které by se nedalo použít k produkci na výrobním zařízení.
Myšlenka použití způsobů štěpení k získání déle působících enantiomerů lokálních anestetik mepivakainu a bupivakainu byla publikována v J. Med. Chem. 14, 891 a 892 (1971). Směs 2',6'pipekoloxylididu se zpracuje s monohydrátem dibenzoyl-L-vinné kyseliny, přičemž se přidá izopropanol k oddělení v izopropanolu nerozpustného enantiomerů, načež se požadovaný enantiomer izoluje. Použití izopropanolu neposkytuje krystalizační systém, který je stálý po dobu potřebnou pro produkci ve výrobním zařízení. Je tomu tak proto, že roztok je přesycen nežádoucím enantiomerem a snadno, by se mohlo při malých poruchách stát, že začne krystalizace nevhodného tvaru, což znamená, že k produkci ve velkém měřítku se izopropanol nehodí.
V Acta Chem. Scand. B41, 757 až 761 (1987) je popsáno použití izopropanolu v kombinaci s různými obsahy vody pro krok štěpení. Tyto kombinace poskytují měnící se výtěžky a kvalitu. Také kombinace izopropanolu a vody poskytují krystalizační systém, jehož stálost není postačující pro produkci na výrobním zařízení.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu vzorce I
x HCI x H2O (1)
-1 CZ 290576 B6 jehož podstata spočívá v tom, že v prvním stupni
i) se racemický výchozí materiál, pipekoloxylididhydrochlorid vzorce II
(11) , uvolňuje ze své hydrochloridové soli na pipekoloxylidid extrakcí do organického rozpouštědla se zředěnou zásadou a ii) získaný pipekoloxylidid se štěpí krystalizací se štěpícím činidlem, vodou a acetonem tvořícím stabilní krystalizační systém a krystalický produkt se ze své soli extrakcí zředěnou zásadou v organickém rozpouštědle, které rozpouští minimálně 1 % hmotnostní vody, za získání (S)-pipekoloxylididu vzorce III
(ΙΠ), ve druhém stupni
i) se S-pipekoloxylidid vzorce III alkyluje 1-halogenpropanem v přítomnosti zásady a popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, přičemž se reakce dokončí ohřevem, načež se anorganické soli odstraní extrakcí vodou, ii) roztok získaný v druhém stupni, odstavec i) se popřípadě zředí a produkt se vysráží působením HC1 jakožto hydrochlorid ropivakainu vzorce IV
ve třetím stupni hydrochlorid ropivakainu vzorce IV se rozpustí ve vodném acetonu, produkt vzorce I se vysráží přidáním acetonu, izoluje se a vysuší se.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu hmotnostní obsah vody v organickém rozpouštědle, použitém pro krystalizací v prvním stupni, odstavec ii) výše je 15 až 25%, zvláště výhodně hmotnostní obsah vody je 20 %.
-2CZ 290576 B6
Podle dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu zředěnou zásadou v prvním stupni, odstavec
i) výše je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu štěpícím činidlem v prvním stupni, odstavec ii) výše je L-(-)-dibenzoylvinná kyselina nebo L-(-)-ditoluoylvinná kyselina, zvláště účelně štěpícím činidlem je L-(-)-dibenzoylvinná kyselina.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu organickým rozpouštědlem použitým k extrakci v prvním stupni, odstavec ii) výše je izobutylmethylketon, acetonitril, ethanol, butanol nebo toluen, zvláště výhodně organickým rozpouštědlem použitým k extrakci je izobutylmethylketon.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu se alkylace ve druhém stupni, odstavec i) výše provádí v přítomnosti katalyzátoru a při teplotě zpětného toku.
Při výhodném provedení tohoto vynálezu alkylačním činidlem ve druhém stupni, odstavec i) výše je 1-brompropan nebo 1-jodpropan.
Při jiném výhodném provedení tohoto vynálezu zásadou ve druhém stupni, odstavec i) výše je uhličitan nebo amin, účelně zásada ve druhém stupni, odstavec i) výše je vybrána z uhličitanu draselného, uhličitanu sodného a triethylaminu, obzvláště výhodně jde o uhličitan draselný.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu katalyzátorem ve druhém stupni, odstavec i) výše je jodidový katalyzátor, účelně jde o jodid sodný.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu se reakce ve druhém stupni, odstavec i) provádí ve dvoufázovém systému.
Konečně podle dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu v průběhu druhého stupně, odstavec i) výše je v reakční směsi obsažena voda v dalším množství 5 %.
Vynález bude nyní popsán podrobněji v širších souvislostech.
Jak je z výše uvedeného zřejmé, nový způsob podle vynálezu sestává tedy ze tří stupňů, přičemž prvním stupněm je štěpení.
Vynález využívá zjištění, že použitím štěpícího činidla za vytvoření stabilního krystalizačního systému s vodou, s výhodou použitím kombinace ketonu a vody, je možno oddělit nežádoucí (R)-pipekoloxylidid a izolovat (S)-pipekoloxylidid v tomto prvním stupni. Tudíž se získá krystalizační systém, který je stabilní po déle než 24 hodin, což je postačující pro produkci na výrobním zařízení.
Není možno zvyšovat výtěžek enantiomeru v žádném ze dvou následných stupňů, což znamená, že první stupeň má hlavní význam. Je tudíž dalším aspektem vynálezu získat reprodukovatelný vysoký výtěžek enantiomeru a vysokou optickou čistotu v tomto prvním stupni. Toho se dosahuje použitím kombinace ketonu, který spolu s vodou poskytuje stabilní krystalizační systém, a vody.
Štěpícími činidly, kterých může být použito v prvním stupni podle odstavce i) jsou kyselina L(-)-dibenzoylvinná nebo L-(-)-ditoluoylvinná, přičemž je kyselina L-(-)-dibenzoylvinná výhodným štěpícím činidlem.
Zředěná zásada v prvním stupni, odstavec i), se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
-3CZ 290576 B6
Výhodnými štěpícími činidly pro krystalizaci v prvním stupni, odstavec ii), jsou ketony vytvářející stabilní krystalizační systém s vodou. Výhodnými rozpouštědly pro tuto krystalizaci jsou aceton nebo methylethylketon, nej výhodnější je však aceton.
Obsah vody v použitém organickém rozpouštědle, použitém v krystalizaci v prvním stupni, odstavec ii), je 15 až 25 % hmotnostních, nejvýhodněji 20 % hmotnostních.
Organické rozpouštědlo použité v extrakci v prvním stupni, odstavec ii), by mělo rozpouštět alespoň přibližně 1 % hmotnostní vody. Pokud tomu tak není, provádí se reakce ve dvoufázovém systému. Kromě toho by mělo být výhodně obsaženo v průběhu reakce přídavné množství vody, přibližně 5 % hmotnostních.
Volbu organického rozpouštědla, použitého při extrakci v prvním stupni, odstavec ii), určuje odborník v oboru. Avšak organické rozpouštědlo se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího izobutylmethylketon, acetonitril, ethanol, butanol a toluen, lze však použít i jiných rozpouštědel. Obzvlášť výhodný je izobutylmethylketon.
Alkylační reakce ve druhém stupni, odstavec i), se provádí v přítomnosti zásady a s výhodou v přítomnosti katalyzátoru. Použije-li se jako alkylačního činidla 1-jodpropanu, není použití katalyzátoru nutné pro prováděnou reakci. Reakce by však mohla být bez použití katalyzátoru velmi časově náročná.
Zásadu, které lze použít ve druhém reakčním stupni, odstavec i), určuje odborník v oboru. Výhodnými však jsou uhličitany, zejména uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, nebo aminy, obzvláště triethylamin. Nej vhodnější je uhličitan draselný.
Katalyzátorem ve druhém stupni, odstavec i), je katalyzátor na bázi jodidu, s výhodou jodid sodný.
Roztok získaný ve druhém stupni, odstavec i), se s výhodou zředí acetonem ve druhém stupni, odstavec ii).
Vynález se dále popisuje na následujících příkladech praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krok 1, štěpení
Do směsi pipekoloxylididhydrochloridu (1,0 kg), acetonu (3,75 litrů) a vody (0,85 litru) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH větší než 11. Takto vytvořené fáze se rozdělí a organická fáze se zředí vodou (1,4 litru). Přidá se kyselina L-(-)-dibenzoylvinná (0,67 kg), rozpuštěná v acetonu (3,75 litrů). Roztok se naočkuje. Krystalická suspenze se ochladí na teplotu 2 °C. Krystaly se zachytí odstředěním a promyjí se acetonem a následně izobutylmethylketonem. Produkt se nesuší. Vlhký krystalický produkt se extrahuje izobutylmethylketonem (3,60 litrů) a zředí se roztokem hydroxidu sodného (2,60 litrů) do hodnoty pH větší než 11. Fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (0,6 litru) a použije sejí přímo v následujícím kroku. Výtěžek (vypočtený na sušinu): přibližně 0,39 kg (S)-pipekoloxylididu (přibližně 90 % teorie).
-4CZ 290576 B6
Příklad 2
Krok 2, alkylace a vysrážení soli
Příklad 2A
Do organické fáze z předchozího kroku se přidá uhličitan draselný (0,32 kg), jodid sodný (katalytické množství) a 1-brompropan (0,28 kg) a přibližně 5 % vody. Směs se k ukončení reakce zahřeje na teplotu zpětného toku. Nadbytek 1-brompropanu se odstraní destilací. Reakční směs se extrahuje vodou (1,70 litru). Do organické fáze se přidá aceton (1,70 litru), následně vodná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH na přibližně 2. Roztok se naočkuje. Krystalická suspenze se ochladí na teplotu 9 °C. Krystaly se zachytí odstředěním a promyjí se acetonem. Produkt se použije přímo v následujícím kroku a nesuší se. Výtěžek (vypočtený na sušinu): 0,47 kg ropivakainhydrochloridu (přibližně 0,90 %).
Příklad 2B
Jako alternativa se provede následující postup:
Do organické fáze z předchozího kroku se přidá uhličitan draselný (0,32 kg), jodid sodný (katalytické množství), 1-brompropan (0,28 kg) a voda (1,70 litru). Směs se k ukončení reakce zahřeje na teplotu zpětného toku. Nadbytek 1-brompropanu se odstraní destilací. Reakční směs se rozdělí. Do organické fáze se přidá aceton (1,70 litru) a následně vodná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH na přibližně 2. Roztok se naočkuje. Krystalická suspenze se ochladí na teplotu 9 °C. Krystaly se zachytí odstředěním a promyjí se acetonem. Produkt se použije přímo v následujícím kroku bez sušení. Výtěžek (vypočtený na sušinu) je 0,47 kg ropivakainhydrochloridu (přibližně 0,90 %).
Příklad 3
Krok 3, rekrystalizace
Ropivakainhydrochlorid z předchozího kroku se suspenduje v acetonu (1,0 litru) při teplotě zpětného toku. Přidá se voda (0,60 litru). Výsledná směs se zfiltruje a při teplotě větší než 40 °C se přidá aceton (7,6 litrů). Roztok se .naočkuje. Suspenze krystalů se ochladí na teplotu 3 °C. Krystaly se shromáždí odstředěním a promyjí se acetonem. Krystaly se vysuší při teplotě 30 až 40 °C ve vakuu (nižším než 20 kPa). Výtěžek je přibližně 0,42 kg monohydrátu ropivakainhydrochloridu (přibližně 80 % teorie).
Chemický rozbor konečného produktu se provede analýzou NMR, jak uvedeno dále.
Spektra NMR se získají z roztoku 22 mg v 0,7 ml deuteriumoxidu (99,95%) při teplotě 23 °C. Jako vnitřní reference (i.r) se použije terc.-butanolu. Použitým přístrojem je Varian Gemini 300.
Čísla ve sloupci nadepsaném „označení“ tabulky I se vztahují ke struktuře a číslování uvedenému v následujícím vzorci. Výsledky jsou dány jak v protonovém spektru (tabulka I), tak ve spektru C13 (tabulka II).
-5CZ 290576 B6
Tabulka I
Protonové spektrum při 300.1 MHz.delta(i r)=123 ppm
| Posun (ppm) | Integrál | Násobnost | Označení |
| 0,96 | 3H | triplet | 17 |
| 1,69-2,0 | 7H | multiplet | 11A, 12, 13, 16 |
| 2,18 | 6H | singlet | 7,8 |
| 2,41-2,45 | 1H | široký dublet | Ile |
| 3,09-3,18 | 3H | multiplet | 15,14a |
| 3,70-3,74 | 1H | široký dublet | 14e |
| 4,15-4,19 | 1H | dvojitý dublet | 10 |
| 4,78 | 3H | singlet | H2O,N+-H |
| 7,18-7,28 | 3H | multiplet | 3,4,5 |
| Tabulka II Spektrum C13 při 75,5 MHz, delta, =30,6 ppm | |
| Uhlík | Posun |
| 17 | 11,20 |
| 16 | 17,88 |
| 7,8 | 18,22 |
| 12‘, | 21,86 |
| 13‘, | 23,30 |
| 11 | 29,93 |
| 14 | 53,11 |
| 15 | 58,86 |
| 10 | 66,76 |
| 3,5 | 129,31 |
| 4 | 129,56 |
| 1 | 132,87 |
| 2,6 | 136,72 |
| 9 | 169,40 |
Označení může být zaměněno
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy monohydrátu ropivakainhydrochloridu provozovatelný v průmyslovém měřítku.
Claims (10)
1. Způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu vzorce I v prvním stupni x HCI x H2O (1)
i) se racemický výchozí materiál, pipekoloxylididhydrochlorid vzorce II uvolňuje ze své hydrochloridové soli na pipekoloxylidid extrakcí do organického rozpouštědla se zředěnou zásadou a ii) získaný pipekoloxylidid se štěpí krystalizací se štěpícím činidlem, vodou a acetonem tvořícím stabilní krystalizační systém a krystalický produkt se uvolňuje ze své soli extrakcí v organickém rozpouštědle, které rozpouští minimálně 1 % hmotnostní vody se zředěnou zásadou za získání (s)-pipekoloxylididu vzorce III, (ΠΙ), ve druhém stupni
i) se S-pipekoloxylidid vzorce III alkyluje 1-halogenpropanem v přítomnosti zásady a popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, přičemž se reakce dokončí ohřevem, načež se anorganické soli odstraní extrakcí vodou,
-7CZ 290576 B6 ii) roztok získaný v druhém stupni, odstavec i) se popřípadě zředí a produkt se vysráží působením HC1 jakožto hydrochlorid ropivakainu vzorce IV
X HCI který se izoluje, ve třetím stupni se hydrochlorid ropivakainu vzorce IV rozpustí ve vodném acetonu, produkt vzorce I se vysráží přidáním acetonu, izoluje se a vysuší se.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že hmotnostní obsah vody v organickém rozpouštědle, použitém pro krystalizaci v prvním stupni, odstavec ii) je 15 až 25 %.
3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že hmotnostní obsah vody je 20 %.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že zředěnou zásadou v prvním stupni, odstavec i) je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že štěpícím činidlem v prvním stupni, odstavec ii) je L-(-)-dibenzoylvinná kyselina nebo L-(-)-ditoluoylvinná kyselina.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že štěpícím činidlem je L—(—>—dibenzoylvinná kyselina.
7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem použitým k extrakci v prvním stupni, odstavec ii) je izobutylmethylketon, acetonitril, ethanol, butanol nebo toluen.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem použitým k extrakci je izobutylmethylketon.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se alkylace ve druhém stupni, odstavec i) provádí v přítomnosti katalyzátoru a při teplotě zpětného toku.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkylačním činidlem ve druhém stupni, odstavec i) je 1-brompropan nebo 1-jodpropan.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že zásadou ve druhém stupni, odstavec i) je uhličitan nebo amin.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že zásada ve druhém stupni, odstavec i) je vybrána z uhličitanu draselného, uhličitanu sodného a triethylaminu.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zásadou ve druhém stupni, odstavec i) je uhličitan draselný.
-8CZ 290576 B6
14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátorem ve druhém stupni, odstavec i) je jodidový katalyzátor.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že katalyzátorem ve druhém stupni, 5 odstavec i) je jodid sodný.
16. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce ve druhém stupni, odstavec i) provádí ve dvoufázovém systému.
10 17. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že v průběhu druhého stupně, odstavec i) je v reakční směsi obsažena voda v dalším množství 5 %.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9501808A SE9501808D0 (sv) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | New process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ345297A3 CZ345297A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ290576B6 true CZ290576B6 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=20398325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973452A CZ290576B6 (cs) | 1995-05-16 | 1996-04-30 | Způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5959112A (cs) |
| EP (1) | EP0828711B1 (cs) |
| JP (1) | JP3079112B2 (cs) |
| KR (1) | KR100425232B1 (cs) |
| CN (1) | CN1121388C (cs) |
| AR (1) | AR002737A1 (cs) |
| AT (1) | ATE207900T1 (cs) |
| AU (1) | AU696875B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608820A (cs) |
| CA (1) | CA2219308C (cs) |
| CZ (1) | CZ290576B6 (cs) |
| DE (1) | DE69616543T2 (cs) |
| DK (1) | DK0828711T3 (cs) |
| EE (1) | EE03394B1 (cs) |
| ES (1) | ES2166888T3 (cs) |
| HU (1) | HU221793B1 (cs) |
| IL (1) | IL118178A (cs) |
| IN (1) | IN185146B (cs) |
| IS (1) | IS1832B (cs) |
| MY (1) | MY115018A (cs) |
| NO (1) | NO309035B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ308249A (cs) |
| PL (1) | PL184767B1 (cs) |
| PT (1) | PT828711E (cs) |
| RU (1) | RU2167153C2 (cs) |
| SA (1) | SA96160764B1 (cs) |
| SE (1) | SE9501808D0 (cs) |
| SK (1) | SK281812B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701362T1 (cs) |
| TW (1) | TW340841B (cs) |
| UA (1) | UA46770C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996036606A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA963545B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1043324B1 (en) | 1997-11-12 | 2004-06-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient |
| DE60006663T2 (de) | 1999-05-11 | 2004-10-07 | Mitsubishi Chem Corp | Dihydrat eines purinderivates, medikamente die dieses als aktiven wirkstoff enthalten und zwischenprodukte zu dessen herstellung |
| WO2001029002A1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters |
| BRPI0104491B8 (pt) * | 2001-10-10 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | n-(2,6-dimetilfenil)-1-propil-2-piperidinocarboxamida; processo de obtenção dos enantiômeros; mistura não racêmica dos anantiômeros e seu processo de obtenção e composição farmacêutica. |
| US20060270708A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Navinta Llc | Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine |
| WO2009044404A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Ramniwas Goel | Process for the preparation of (s)-ropivacaine hydrochloride monohydrate |
| CN102093284B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-05-08 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 |
| WO2014009964A1 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Neon Laboratories Limited | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide |
| CN103086954A (zh) * | 2013-02-04 | 2013-05-08 | 山东省医药工业研究所 | 一种制备罗哌卡因的方法 |
| CN104003930B (zh) * | 2014-06-13 | 2016-06-08 | 山东金诃药物研究开发有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因的制备方法 |
| CN113105386B (zh) * | 2021-04-10 | 2022-11-25 | 河北一品制药股份有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE341404B (cs) * | 1967-05-18 | 1971-12-27 | Sterling Drug Inc | |
| ATE40994T1 (de) * | 1983-08-01 | 1989-03-15 | Astra Laekemedel Ab | L-n-n-propylpipekolsaeure-2,6-xylidid und dessen herstellung. |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| SU1579455A3 (ru) * | 1987-07-01 | 1990-07-15 | Астра Лекемедель Актиеболаг (Фирма) | Способ получени оптически чистого моногидрата S-(-)-1-пропил-2 @ ,6 @ -пипеколоксилидид гидрохлорида |
-
1995
- 1995-05-16 SE SE9501808A patent/SE9501808D0/xx unknown
-
1996
- 1996-04-19 IN IN837DE1996 patent/IN185146B/en unknown
- 1996-04-30 AT AT96914488T patent/ATE207900T1/de active
- 1996-04-30 HU HU9900327A patent/HU221793B1/hu active IP Right Grant
- 1996-04-30 AU AU57832/96A patent/AU696875B2/en not_active Expired
- 1996-04-30 PL PL96323461A patent/PL184767B1/pl unknown
- 1996-04-30 EE EE9700301A patent/EE03394B1/xx unknown
- 1996-04-30 CN CN96195279A patent/CN1121388C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 PT PT96914488T patent/PT828711E/pt unknown
- 1996-04-30 US US08/647,994 patent/US5959112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 TR TR97/01362T patent/TR199701362T1/xx unknown
- 1996-04-30 DE DE69616543T patent/DE69616543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 BR BR9608820A patent/BR9608820A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-30 WO PCT/SE1996/000563 patent/WO1996036606A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-30 RU RU97120751/04A patent/RU2167153C2/ru active
- 1996-04-30 CZ CZ19973452A patent/CZ290576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 KR KR1019970708171A patent/KR100425232B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 NZ NZ308249A patent/NZ308249A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 SK SK1512-97A patent/SK281812B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 DK DK96914488T patent/DK0828711T3/da active
- 1996-04-30 UA UA97126021A patent/UA46770C2/uk unknown
- 1996-04-30 JP JP08534738A patent/JP3079112B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 EP EP96914488A patent/EP0828711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 CA CA002219308A patent/CA2219308C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-30 ES ES96914488T patent/ES2166888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-03 ZA ZA963545A patent/ZA963545B/xx unknown
- 1996-05-05 SA SA96160764A patent/SA96160764B1/ar unknown
- 1996-05-06 TW TW085105371A patent/TW340841B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 AR ARP960102486A patent/AR002737A1/es unknown
- 1996-05-07 IL IL11817896A patent/IL118178A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 MY MYPI96001857A patent/MY115018A/en unknown
-
1997
- 1997-11-04 IS IS4607A patent/IS1832B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO975220A patent/NO309035B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20010013615A (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| WO1996036636A1 (en) | Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives | |
| CZ290576B6 (cs) | Způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu | |
| NO314581B1 (no) | Opplösning av aminer | |
| CZ294964B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 % | |
| WO1996022281A1 (en) | Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents | |
| JPH0521105B2 (cs) | ||
| CZ20023694A3 (cs) | Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů | |
| EP2234975B1 (en) | Process for producing pipecolic-2-acid-2 ',6'-xylidide useful as an intermediate for the preparation of local anesthetics | |
| US20050032907A1 (en) | Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs | |
| CZ299270B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu | |
| HK1009805B (en) | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| MXPA97008494A (en) | New process for the preparation of clorhidratode ropivacain monohidrat | |
| EP3031800B1 (en) | Process for the preparation of high purity miglustat | |
| CA2409614C (en) | Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer | |
| ATE360616T1 (de) | Kristalline form von quinapril hydrochlorid und verfahren zu dessen herstellung | |
| JP2010501487A (ja) | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160430 |