CZ345297A3 - Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu - Google Patents

Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu Download PDF

Info

Publication number
CZ345297A3
CZ345297A3 CZ973452A CZ345297A CZ345297A3 CZ 345297 A3 CZ345297 A3 CZ 345297A3 CZ 973452 A CZ973452 A CZ 973452A CZ 345297 A CZ345297 A CZ 345297A CZ 345297 A3 CZ345297 A3 CZ 345297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
acetone
formula
catalyst
extraction
Prior art date
Application number
CZ973452A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290576B6 (cs
Inventor
Peter Jaksch
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ345297A3 publication Critical patent/CZ345297A3/cs
Publication of CZ290576B6 publication Critical patent/CZ290576B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Provozní třístupňový způsob výroby monohydrátu ropivacainhydrochloridu za získání reprodukovatelného vysokého výtěžku enantiomeru s vysokou optickou čistotu.
CZ 3452-97 A3 r · · · · · * e e rr r ··· ···· f f * • · · · F »· Λ • ·· · · · · * * P
Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydroch1oridu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby monohydrátu ropivacainhydroch1 ořidu v provozním měřítku za získání reprodukovatelného vysokého výtěžku enantiomeru s vysokou optickou čistotu.
Dosavadní stav techniky
Monohydrát rop ivacai nového hydrochloridu je generickým názvem sloučeniny (Sl-f-l-l-propyl-Z^.ó^-pipecoloxylididhydrochloridmonohydrát, která je lokálním anestetikem, popsaným v evropském patentovém spise číslo EP 0 239710. Připravuje se přidáním vody a horkého acetonu do ropivacainhydrochloridu, ppřičemž žádaný produkt vykrystaluje. Způsob přípravy výchozího materiálu, ropivacainhydrochloridu, je popsán v evropském patentovém spise číslo EP O 151 110.
Americký patentový spis číslo 1 180 712 popisuje způsob přípravy 1evo-1-nbuty1-2',6'-pipeco1oxy1ididu. Prvním krokem tohoto způosbu je rozpuštění pipeco1oxy1ididu, přičemž pipecoloxylidid reaguje s O,O-dibenzoyl-d-kysleinou vinnou a výsledná směs diastereoisomerického 0,0-dibenzoy1-d-vinanu se nechá reagovat s vroucím acetonem, oddělí se sůl v acetonu nerozpustného dextro-2',6'-pipeco1oxy1ididu a z acetonového roztoku se izoluje sůl levo-2',6'-pipecoloxy1ididu. Popsaný způsob však komplikovaný a zahrnuje izolování produktu z horkého acetonu, je to tedy plně laboratorní metoda, které nelze použít k tovární produkci.
Myšlenka použití roztokových způsobů k získání déle působících enantiomerů lokálních anestetik mepivacainu a bupiva-
•4 · i 4 •
•4 cainu je známa (J. Med. Chem. 14, str. 891 až 892, 1971). Směs 2',6'-pipecoloxy1ididu se zpracuje monohydrátem dibenzoyl-Lvinné kyseliny, přičemž se přidá isopropanol k oddělení v isopropanolu nerozpustného enantiomeru, načež se požadovaný enantiomer izoluje. Použití isopropanolu neposkytuje krystalizační systém, který je stálý po dobu potřebnou pro továrenskou produkci. Je tomu tak proto, že roztok je přesycený nežádoucím enantiomerem a snadno by se mohlo při malých poruchách stát, že začne krystalizace nevhodného tvaru, což znamená, že k produkci ve velkém měřítku se isopropanol nehodí.
Použití isopropanolu v kombinaci s různými obsahy vody pro štěpení je známé (Acta Chem. Scand B41, str. 757 až 761,1987). Tyto kombinace poskytují různé výtěžky různé kvality. Také kombinace isopropanolu a vody poskytují krystalizační systém, jehož stálost není postačující pro tovární výrobu.
úkolem vynálezu je vyvinout způsob vhodný pro provozní výrobu ve velkém měřítku monohydrátu ropivacainhydrochloridu obecného vzorce I
I.
X HCI X H2O (I)
Zjistilo se, že použitím štěpícího činidla za vytvoření stabilního krystalizačního systému s vodou, s výhodou použitím směsi ketonu a vody je možno oddělit nežádoucí (R)-pipecoloxylidid a izolovat (S)-pipecoloxylidid v tomto prvním stupni. Tudíž se získá krystalizační systém, který je stabilní po déle než 24 hodin, což je postačující pro tovární výrobu.
Není možno zvyšovat výtěžek enantiomeru v žádném ze dvou následných stupňů, což znamená, že tento první stupeň má hlavní význam. Je tudíž dalším úkolem vynálezu získat reprodukovatelný vysoký výtěžek enantiomeru a vysokou optickou čistotu v prvním stupni. Toho se dosahuje použitím směsi ketonu,' který spolu s vodou poskytuje stabilní krys ta 1 i začni systém a vody.
Podstata vynálezu
Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu obecného vzorce I
spočívá podle vynálezu v tom, že se v prvním stupni
i) racemický výchozí materiál, pipecoloxy1ididhydroch1orid obecného vzorce (II)
(II) převádí na pipecoxylidid extrakcí do organického rozpouštědla se zředěnou zásadou a (ii) pipecoloxy1idid se štěpí krystalizací se štěpícím činid9 · • · · · lem tvořícím stabilní krystalizační systém s vodou a krystalický produkt se uvolňuje ze své soli extrakcí v v organickém rozpouštědle, které rozpustí alespoň hmotnostně přibližně 1 % vody se zředěnou zásadou za získání (S)-pipecoloxy1ididu obecného vzorce III,
(ΠΙ) ve druhém stupni se
i) S-ρipeco1oxy1 idid obecného vzorce III alkyluje 1-halogenpropanem v přítomnosti zásady a popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, přičemž se reakce se dokončí ohřevem, načež se anorganické soli odstraní extrakcí vodou, (ii) získaný roztok se popřípadě zředí a produkt se vysráží jakožto hydrochlorid ropivacainu obecného vzorce IV
který se izoluje, ve třetím stupni se hydrochlorid ropivacainu obecného vzorce IV rozpustí ve vodném acetonu, produkt obecného vzorce I se vysráží přidáním acetonu, izoluje se a vysuší se.
Nový způsob podle vynálezu sestává tedy ze tří stupňů, přičemž prvním stupněm je štěpení.
štěpícími činidly, kterých může být použito v prvním stupni podle odstavce (i) jsou kyselina L-(-) -dibenzoylvinné nebo L-(-)-ditoluoylvinná kyseliny, přičemž je kyselina L-(-)5
dibenzoylvinná výhodným štěpícím činidlem.
Zředěná zásada v prvním stupni, odstavec (i) se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Výhodnými štěpícími činidly pro krysata1 izaci v prvním stupni, odstavec (ii) jsou ketony vytvářející stabilní krystalizační systém s vodou. Výhodnými rozpouštědly pro tuto krystalizaci jsou aceton nebo ethylmethylketon, nejvýhodnější je aceton.
Hmotnostní obsah vody v použitém organickém rozpouštědle, použitém v krystalici v prvním stupni, odstavec (ii) je 15 až 25 %, nejvýhodněji 20 %.
Organické rozpouštědlo použité v extrakci v prvním stupni, odstavec ii) by mělo rozpouštět hmotnostně alespoň přibližně 1 % vody. Pokud tomu tak není, provádí se reakce ve dvoufázovém systému. Kromě toho by mělo být obsaženo v průběhu reakce přídavné množství vody, přibližně 5 %.
Volbu organického rozpouštědla, použitého při extrakci v prvním stupni, odstavec (ii) určuje pracovník v oboru. Avšak organické rozpouštědlo se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího isobutylmethylketon, acetonitril, ethanol, butanol a toluen, lze však použít i jiných rozpouštědel. Obzvlášť výhodný je isobutylmethylketon.
Alkylace ve druhém stupni, odstavec (i) se provádí v přítomnosti zásady a s výhodou v přítomnosti katalyzátoru. Použije-li se jako alkylačního činidla 1-jodopropanu, není přítomnost katalyzátoru nutná pro prováděnou reakci. Reakce by však
mohla být bez účasti katalyzátoru velmi časově náročná.
Zásadu, které lze použít ve druhém rekačním stupni, odstavec (i) určuje pracovník v oboru. Výhodnými však jsou uhličitany, zejména uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, nebo aminy, obzvláště triethy1amin. Nejvhodnější je uhličitan draselný.
Katalyzátorem ve druhém stupni, odstavec (i) je katalyzátor na bázi jodidu, s výhodou jodid sodný.
Roztok získaný ve druhém stupni, odstavec (i) se s výhodou zředí acetonem ve druhém stupni, odstavec (ii).
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující prípríklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
První stupeň, štěpení
Do směsi pipecoloxy1ididhydrochloridu (1,0 kg), acetonu (3,75 1) a vody (0,85 1) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH větší než 11. Takto vytvořené fáze se rozdělí a organická fáze se zředí vodou (1,4 1). Přidá se kyselina L-(-)-dibenzoylvinná (0,67 kg), rozpuštěná v acetonu (3,75 1). Roztok se naočkuje. Krystalická suspense se ochladí na teplotu 2 ’C. Krystaly se shromáždí odstředěním a promyjí se acetonem a následně isobutyImethylketonem. Produkt se nesuší. Vlhký, většinou krystalický produkt, se extrahuje isobutylmet-
hylketonem (3,60 1) a zředí se roztokem hydroxidu sodného (2,60 1) do hodnoty pH větší než 11. Fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (0,6 1) a použije se jí přímo v následujícím stupni. Výtěžek (vypočtený na sušinu): přibližně 0,39 kg (S)-pipeco1oxy1ididu (přibližně 90 % reorie).
Příklad 2
Stupeň 2, alkylace a vysrážení soli
Příklad 2A:
Do organické fáze z předchozího stupně se přidá uhličitan draselný (0,32 kg), jodid sodný (katalytické množství) a 1brompropan (0,28 kg) a přibližně 5 % vody. Směs se k ukončení reakce zahřeje na teplotu zpětného toku. Nadbytek brompropanu se odstraní destilací. Reakční směs se extrahuje vodou (1,70 1). Do organické fáze se přidá aceton (1,70 1) následně vodná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH na přibližně 2. Roztok se naočkuje. Krystalová suspense se ochladí na teplotu 9 °C. Krystaly se shromáždí odstředěním a promyjí se acetonem. Produkt se použije přímo v následujícím stupni a nesuší se. Výtěžek (vypočtený na sušinu): 0,47 kg rop ivacainhydroch1 ořidu (př ib1 i žně 0,90 %) .
Příklad 2B
Jako alternativa se provede následující postup:
Do organické fáze z předchozího kroku se přidá uhličitan draselný (0,32 kg), jodid sodný (katalytické množství), 1brompropan (0,28 kg) a voda (1,70 1). Směs se k ukončeni reakce zahřeje na teplotu zpětného toku. Nadbytek brompropanu se r * e * r · · * • · • · * r r r r r e r * p f p odstraní destilací. Reakční směs se rozdělí. Do organické fáze se přidá aceton (1,70 1) a následně vodná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH na přibližně 2. Roztok se naočkuje. Krystalová suspense se ochladí na teplotu 9 °C. Krystaly se shromáždí odstředěním a promyjí se acetonem. Produkt se použije přímo v následujícím stupni bez sušení. Výtěžek (vypočtený na sušinu) je 0,47 kg rop ivacainhydročh1oridu (přibližně 0,90 % teorie).
Příklad 3 stupeň 3, překrystalování
Ropivacainhydrochlorid z předchozího stupně se suspenduje v acetonu (1,0 1) při teplotě zpětného toku. Přidá se voda (0,60 1). Výsledná směs se zfiltruje a při teplotě větší než 40 °C se přidá aceton (7,6 1). Roztok se naočkuje. Suspense krystalů se ochladí na teplotu 3 °C. Krystaly se shromáždí odstředěním a promyjí se acetonem. Krystaly se vysuší při teplotě 30 až 40 °C ve vakuu (nižším než 20 kPa). Výtěžek je přibližně 0,42 kg monohydrátu ropivacainhydrochloridu (přibližně 80 % teorie ) .
Chemický rozbor konečného produktu se provede analysou NMR jak uvedeno dále.
Spektra NMR se získají z roztoku 22 mg v 0,7 ml deuteriumoxidu (99,95%) při teplotě 23 ’C. Jako vnitřní reference (i.r) se použije terc.-butano 1u. Použitým přístrojem je Varian Gemini 300.
Čísla v seznamu se vztahují ke struktuře a číslování udanému v následujícím vzorci. Výsledky jsou udány jak v protonovém spektru (tabulka I), tak ve spektru C13
(tabulka II).
Tabulka I
Protonové spektrum při 300.1 MHz. delta(i.r)=123 ppm
Posun (ppm) Integra1 Násobnost Označení
0,96 3H triplet 17
1,69-2,0 7H mu 11 ip1et 11A,12,13, 16
2,18 6H singlet 7,8
2,41-2,45 1H široký dublet lle
3,09-3,18 3H mul t i p1e t 15,14a
3,70-3,74 1H široký dublet 14e
4,15-4,19 1H dvoiitý dublet 10
4,78 3H singlet H2 0,N+ -h
7,18-7,28 3H mu 11 i p 1 e t 3,4,5
9
Tabulka II
Spektrum C13 při 75,5 MHz, de1tai.r=30,6 ppm
uhlík Posun
17 11.20
16 17,88
7,8 18,22
121 , 21,86
131 , 23.30
11 29,93
14 53,11
15 58,86
10 66,76
3.5 129,31
4 129,56
1 132.87
2,6 136,72
9 169,40
l0značení může být zaměněno
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy monohydrátu ropivacainhydrochloridu provozovatelný v průmyslovém měřítku.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu
    1 .
    obecného vzorce I x HCI x H2O m , že se v prvním stupni (i)
    i) racemický výchozí materiál, pipecoloxylididhydrochlorid obecného vzorce (II)
    XHCI (II) převádí na pipecoxy1idid extrakcí do organického rozpouštědla se zředěnou zásadou a (ii) pipecoloxy1idid se štěpí krystalizací se štěpícím činidlem tvořícím stabilní krysta 1 i začni systém s vodou a krystalický produkt se uvolňuje ze své soli extrakcí v v organickém rozpouštědle, které rozpustí alespoň hmotnostně přibližně 1 % vody se zředěnou zásadou za získání (S )-pipecoloxy1ididu obecného vzorce III,
    O (ΙΠ)
    IX ve druhém stupni se
    i) S-pipecoloxy1idid obecného vzorce III alkyluje 1-halogenpropanem v přítomnosti zásady a popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, přičemž se reakce se dokončí ohřevem, načež se anorganické soli odstraní extrakcí vodou, (ii) získaný roztok se popřípadě zředí a produkt se vysráží jakožto hydrochlorid ropivacainu obecného vzorce IV který se izoluje, ve třetím stupni se hydrochlorid ropivacainu obecného vzorce IV rozpustí ve vodném acetonu, produkt obecného vzorce I se vysráží přidáním acetonu, izoluje se a vysuší se.
  2. 2.
    t í m, že ní
    Způsob podle nároku 1, vyznačuj štěpícím činidlem vytvářejícím stabilní je systém s vodou v prvním stupni, odstavec ii) krystalizačketon.
  3. 3.
    m,
    Způsob podle nároku že ketonem je aceton a
    2, vyznaču et hyImet hy1 keton.
    m,
    Způsob podle nároku že ketonem je aceton.
    2,
    Způsob podle nároku vyznaču t í m, že hmotnostní obsah vody v organickém rozpouštědle, po4.
    » · užitém pro krystalizaci v prvním stupni, odstavec ii) je 15 až 25 %.
    6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j ící s e tím, že hmotnostní obsah vody je 20 %. 7 . Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j ící' s e tím , že zředěnou zásadou v prvním stupni, odstavec i) je
    hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhliči tan sodný nebo uhl i- čitan draselný. 8. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e tím , že rozpouštědlem v prvním stupni, odstavec i) je L-
    (-)-dibenzoylvinná kyselina nebo L-(-)-ditoluoylvinná kyseliny.
    9. Způsob podle nároku 8. vyznačující se t í m, že rozpouštědlem je L-(-)-dibenzoylvinná kyselina
    10. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m . že organickým rozpouštědlem použitým k extrakci v prvním stupni, odstavec ii) je isobutylmethy1 keton, acetonitril, ethanol, butanol nebo toluen.
    11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m, že organickým rozpouštědlem použitým k extrakci je isobutylmethylketon.
    12. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m , že se alkylace ve druhém stupni, odstavec i) provádí v přítomnosti katalyzátoru a při teplotě zpětného toku.
    13. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m. že alkylačním činidlem ve druhém stupni, odstavec i) je
    1-bromopropan nebo 1-jodopropan.
    14. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že zásadou ve druhém stupni, odstavec i) je uhličitan nebo amin.
    15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zásadou ve druhém stupni, odstavec i) je uhličitan draselný, uhličitan sodný a triethylamin.
    16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že zásadou ve druhém stupni, odstavec i) je uhličitan draselný.
    17. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že katalyzátorem ve druhém stupni, odstavec i) je jodidový katalyzátor.
    18. Způsob podle nároku 17. vyznačující se t í m, že katalyzátorem ve druhém stupni, odstavec i) je jodid sodný.
    19. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce ve druhém stupni, odstavec ii) provádí ve dvoufázovém systému.
    20. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že v průběhu prvního stupně, odstavec ii) je v reakční směsi obsaženo dodatečné množství vody, hmotnostně přibližně 5 %.
    21. Monohydrát ropivacain hydrochloridu obecného vzorce I
CZ19973452A 1995-05-16 1996-04-30 Způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu CZ290576B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9501808A SE9501808D0 (sv) 1995-05-16 1995-05-16 New process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ345297A3 true CZ345297A3 (cs) 1998-03-18
CZ290576B6 CZ290576B6 (cs) 2002-08-14

Family

ID=20398325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973452A CZ290576B6 (cs) 1995-05-16 1996-04-30 Způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5959112A (cs)
EP (1) EP0828711B1 (cs)
JP (1) JP3079112B2 (cs)
KR (1) KR100425232B1 (cs)
CN (1) CN1121388C (cs)
AR (1) AR002737A1 (cs)
AT (1) ATE207900T1 (cs)
AU (1) AU696875B2 (cs)
BR (1) BR9608820A (cs)
CA (1) CA2219308C (cs)
CZ (1) CZ290576B6 (cs)
DE (1) DE69616543T2 (cs)
DK (1) DK0828711T3 (cs)
EE (1) EE03394B1 (cs)
ES (1) ES2166888T3 (cs)
HK (1) HK1009805A1 (cs)
HU (1) HU221793B1 (cs)
IL (1) IL118178A (cs)
IN (1) IN185146B (cs)
IS (1) IS1832B (cs)
MY (1) MY115018A (cs)
NO (1) NO309035B1 (cs)
NZ (1) NZ308249A (cs)
PL (1) PL184767B1 (cs)
PT (1) PT828711E (cs)
RU (1) RU2167153C2 (cs)
SA (1) SA96160764B1 (cs)
SE (1) SE9501808D0 (cs)
SK (1) SK281812B6 (cs)
TR (1) TR199701362T1 (cs)
TW (1) TW340841B (cs)
UA (1) UA46770C2 (cs)
WO (1) WO1996036606A1 (cs)
ZA (1) ZA963545B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1043324B1 (en) 1997-11-12 2004-06-16 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
KR100747106B1 (ko) 1999-05-11 2007-08-08 미쯔비시 가가꾸 가부시끼가이샤 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체
WO2001029002A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters
BRPI0104491B8 (pt) * 2001-10-10 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda n-(2,6-dimetilfenil)-1-propil-2-piperidinocarboxamida; processo de obtenção dos enantiômeros; mistura não racêmica dos anantiômeros e seu processo de obtenção e composição farmacêutica.
US20060270708A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Navinta Llc Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine
WO2009044404A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Ramniwas Goel Process for the preparation of (s)-ropivacaine hydrochloride monohydrate
CN102093284B (zh) * 2010-12-29 2013-05-08 宜昌人福药业有限责任公司 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法
WO2014009964A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Neon Laboratories Limited Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide
CN103086954A (zh) * 2013-02-04 2013-05-08 山东省医药工业研究所 一种制备罗哌卡因的方法
CN104003930B (zh) * 2014-06-13 2016-06-08 山东金诃药物研究开发有限公司 一种盐酸罗哌卡因的制备方法
CN113105386B (zh) * 2021-04-10 2022-11-25 河北一品制药股份有限公司 一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE341404B (cs) * 1967-05-18 1971-12-27 Sterling Drug Inc
EP0151110B1 (en) * 1983-08-01 1989-03-01 Astra Läkemedel Aktiebolag L-n-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide and method for preparing the same
SE451840B (sv) * 1986-01-03 1987-11-02 Astra Laekemedel Ab Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996036606A1 (en) 1996-11-21
UA46770C2 (uk) 2002-06-17
ATE207900T1 (de) 2001-11-15
PT828711E (pt) 2002-04-29
IS4607A (is) 1997-11-04
CA2219308C (en) 2007-12-18
EP0828711A1 (en) 1998-03-18
EE9700301A (et) 1998-06-15
KR19990014827A (ko) 1999-02-25
IS1832B (is) 2002-10-30
BR9608820A (pt) 1999-06-15
HUP9900327A3 (en) 2001-05-28
AR002737A1 (es) 1998-04-29
MY115018A (en) 2003-03-31
JP3079112B2 (ja) 2000-08-21
US5959112A (en) 1999-09-28
NO975220L (no) 1997-11-13
PL323461A1 (en) 1998-03-30
JPH11505242A (ja) 1999-05-18
CA2219308A1 (en) 1996-11-21
TR199701362T1 (xx) 1998-05-21
NO975220D0 (no) 1997-11-13
CZ290576B6 (cs) 2002-08-14
DK0828711T3 (da) 2002-02-11
SK151297A3 (en) 1998-05-06
TW340841B (en) 1998-09-21
ZA963545B (en) 1996-11-18
ES2166888T3 (es) 2002-05-01
RU2167153C2 (ru) 2001-05-20
KR100425232B1 (ko) 2004-05-20
SA96160764B1 (ar) 2006-07-30
IL118178A0 (en) 1996-09-12
DE69616543T2 (de) 2002-06-27
HK1009805A1 (en) 1999-06-11
IN185146B (cs) 2000-11-25
SE9501808D0 (sv) 1995-05-16
DE69616543D1 (de) 2001-12-06
AU696875B2 (en) 1998-09-17
AU5783296A (en) 1996-11-29
EE03394B1 (et) 2001-04-16
PL184767B1 (pl) 2002-12-31
CN1189822A (zh) 1998-08-05
SK281812B6 (sk) 2001-08-06
HUP9900327A2 (hu) 1999-05-28
NO309035B1 (no) 2000-12-04
CN1121388C (zh) 2003-09-17
EP0828711B1 (en) 2001-10-31
NZ308249A (en) 1998-08-26
IL118178A (en) 2003-07-31
HU221793B1 (hu) 2003-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6258961B1 (en) Intermediates and process for the preparation thereof
JP2008526728A (ja) ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元による、プラミペキソール及びその光学異性体混合物の新規製造方法
EP0828735A1 (en) Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
CZ345297A3 (cs) Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu
FI117438B (fi) Menetelmä optisesti rikastetun bupivakaiinin valmistamiseksi
PL212886B1 (pl) Sposób przemyslowej syntezy chlorowodorku 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-diokso-6-metylodibenzo[c,f][1,2]tiazepiny
CZ293546B6 (cs) Způsob štěpení racemátů ketaminu
CZ334796A3 (en) Process for preparing azabicyclic derivatives
CZ294964B6 (cs) Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 %
PL184091B1 (pl) Sposób racemizacji optycznie wzbogaconych piperydyno-2-karboksyanilidów oraz sposób wytwarzania (S)-bupiwakainy
US11091436B2 (en) Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters
US7189876B2 (en) Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
NO162461B (no) Fremgangsm te for fremstilling av aminderivater.
CA2409614C (en) Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer
MXPA97008494A (en) New process for the preparation of clorhidratode ropivacain monohidrat
JP5247699B2 (ja) キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス
EP2177221A1 (en) Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
KR100472609B1 (ko) 레보부피바카인과그의유사체의결정화벙법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160430