CZ345297A3 - Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu - Google Patents
Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ345297A3 CZ345297A3 CZ973452A CZ345297A CZ345297A3 CZ 345297 A3 CZ345297 A3 CZ 345297A3 CZ 973452 A CZ973452 A CZ 973452A CZ 345297 A CZ345297 A CZ 345297A CZ 345297 A3 CZ345297 A3 CZ 345297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- acetone
- formula
- catalyst
- extraction
- Prior art date
Links
- 229960003691 ropivacaine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N (S)-ropivacaine hydrochloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N 0.000 title claims abstract 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950000188 halopropane Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- VSHFRHVKMYGBJL-CKUXDGONSA-N (S)-ropivacaine hydrochloride hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VSHFRHVKMYGBJL-CKUXDGONSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N Naphthalic anhydride Chemical compound C1=CC(C(=O)OC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 isobutylmethyl- Chemical group 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Provozní třístupňový způsob výroby monohydrátu ropivacainhydrochloridu za získání reprodukovatelného vysokého výtěžku enantiomeru s vysokou optickou čistotu.
CZ 3452-97 A3 r · · · · · * e e rr r ··· ···· f f * • · · · F »· Λ • ·· · · · · * * P
Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydroch1oridu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby monohydrátu ropivacainhydroch1 ořidu v provozním měřítku za získání reprodukovatelného vysokého výtěžku enantiomeru s vysokou optickou čistotu.
Dosavadní stav techniky
Monohydrát rop ivacai nového hydrochloridu je generickým názvem sloučeniny (Sl-f-l-l-propyl-Z^.ó^-pipecoloxylididhydrochloridmonohydrát, která je lokálním anestetikem, popsaným v evropském patentovém spise číslo EP 0 239710. Připravuje se přidáním vody a horkého acetonu do ropivacainhydrochloridu, ppřičemž žádaný produkt vykrystaluje. Způsob přípravy výchozího materiálu, ropivacainhydrochloridu, je popsán v evropském patentovém spise číslo EP O 151 110.
Americký patentový spis číslo 1 180 712 popisuje způsob přípravy 1evo-1-nbuty1-2',6'-pipeco1oxy1ididu. Prvním krokem tohoto způosbu je rozpuštění pipeco1oxy1ididu, přičemž pipecoloxylidid reaguje s O,O-dibenzoyl-d-kysleinou vinnou a výsledná směs diastereoisomerického 0,0-dibenzoy1-d-vinanu se nechá reagovat s vroucím acetonem, oddělí se sůl v acetonu nerozpustného dextro-2',6'-pipeco1oxy1ididu a z acetonového roztoku se izoluje sůl levo-2',6'-pipecoloxy1ididu. Popsaný způsob však komplikovaný a zahrnuje izolování produktu z horkého acetonu, je to tedy plně laboratorní metoda, které nelze použít k tovární produkci.
Myšlenka použití roztokových způsobů k získání déle působících enantiomerů lokálních anestetik mepivacainu a bupiva-
•4 · i 4 •
•4 cainu je známa (J. Med. Chem. 14, str. 891 až 892, 1971). Směs 2',6'-pipecoloxy1ididu se zpracuje monohydrátem dibenzoyl-Lvinné kyseliny, přičemž se přidá isopropanol k oddělení v isopropanolu nerozpustného enantiomeru, načež se požadovaný enantiomer izoluje. Použití isopropanolu neposkytuje krystalizační systém, který je stálý po dobu potřebnou pro továrenskou produkci. Je tomu tak proto, že roztok je přesycený nežádoucím enantiomerem a snadno by se mohlo při malých poruchách stát, že začne krystalizace nevhodného tvaru, což znamená, že k produkci ve velkém měřítku se isopropanol nehodí.
Použití isopropanolu v kombinaci s různými obsahy vody pro štěpení je známé (Acta Chem. Scand B41, str. 757 až 761,1987). Tyto kombinace poskytují různé výtěžky různé kvality. Také kombinace isopropanolu a vody poskytují krystalizační systém, jehož stálost není postačující pro tovární výrobu.
úkolem vynálezu je vyvinout způsob vhodný pro provozní výrobu ve velkém měřítku monohydrátu ropivacainhydrochloridu obecného vzorce I
I.
X HCI X H2O (I)
Zjistilo se, že použitím štěpícího činidla za vytvoření stabilního krystalizačního systému s vodou, s výhodou použitím směsi ketonu a vody je možno oddělit nežádoucí (R)-pipecoloxylidid a izolovat (S)-pipecoloxylidid v tomto prvním stupni. Tudíž se získá krystalizační systém, který je stabilní po déle než 24 hodin, což je postačující pro tovární výrobu.
Není možno zvyšovat výtěžek enantiomeru v žádném ze dvou následných stupňů, což znamená, že tento první stupeň má hlavní význam. Je tudíž dalším úkolem vynálezu získat reprodukovatelný vysoký výtěžek enantiomeru a vysokou optickou čistotu v prvním stupni. Toho se dosahuje použitím směsi ketonu,' který spolu s vodou poskytuje stabilní krys ta 1 i začni systém a vody.
Podstata vynálezu
Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu obecného vzorce I
spočívá podle vynálezu v tom, že se v prvním stupni
i) racemický výchozí materiál, pipecoloxy1ididhydroch1orid obecného vzorce (II)
(II) převádí na pipecoxylidid extrakcí do organického rozpouštědla se zředěnou zásadou a (ii) pipecoloxy1idid se štěpí krystalizací se štěpícím činid9 · • · · · lem tvořícím stabilní krystalizační systém s vodou a krystalický produkt se uvolňuje ze své soli extrakcí v v organickém rozpouštědle, které rozpustí alespoň hmotnostně přibližně 1 % vody se zředěnou zásadou za získání (S)-pipecoloxy1ididu obecného vzorce III,
(ΠΙ) ve druhém stupni se
i) S-ρipeco1oxy1 idid obecného vzorce III alkyluje 1-halogenpropanem v přítomnosti zásady a popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, přičemž se reakce se dokončí ohřevem, načež se anorganické soli odstraní extrakcí vodou, (ii) získaný roztok se popřípadě zředí a produkt se vysráží jakožto hydrochlorid ropivacainu obecného vzorce IV
který se izoluje, ve třetím stupni se hydrochlorid ropivacainu obecného vzorce IV rozpustí ve vodném acetonu, produkt obecného vzorce I se vysráží přidáním acetonu, izoluje se a vysuší se.
Nový způsob podle vynálezu sestává tedy ze tří stupňů, přičemž prvním stupněm je štěpení.
štěpícími činidly, kterých může být použito v prvním stupni podle odstavce (i) jsou kyselina L-(-) -dibenzoylvinné nebo L-(-)-ditoluoylvinná kyseliny, přičemž je kyselina L-(-)5
dibenzoylvinná výhodným štěpícím činidlem.
Zředěná zásada v prvním stupni, odstavec (i) se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Výhodnými štěpícími činidly pro krysata1 izaci v prvním stupni, odstavec (ii) jsou ketony vytvářející stabilní krystalizační systém s vodou. Výhodnými rozpouštědly pro tuto krystalizaci jsou aceton nebo ethylmethylketon, nejvýhodnější je aceton.
Hmotnostní obsah vody v použitém organickém rozpouštědle, použitém v krystalici v prvním stupni, odstavec (ii) je 15 až 25 %, nejvýhodněji 20 %.
Organické rozpouštědlo použité v extrakci v prvním stupni, odstavec ii) by mělo rozpouštět hmotnostně alespoň přibližně 1 % vody. Pokud tomu tak není, provádí se reakce ve dvoufázovém systému. Kromě toho by mělo být obsaženo v průběhu reakce přídavné množství vody, přibližně 5 %.
Volbu organického rozpouštědla, použitého při extrakci v prvním stupni, odstavec (ii) určuje pracovník v oboru. Avšak organické rozpouštědlo se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího isobutylmethylketon, acetonitril, ethanol, butanol a toluen, lze však použít i jiných rozpouštědel. Obzvlášť výhodný je isobutylmethylketon.
Alkylace ve druhém stupni, odstavec (i) se provádí v přítomnosti zásady a s výhodou v přítomnosti katalyzátoru. Použije-li se jako alkylačního činidla 1-jodopropanu, není přítomnost katalyzátoru nutná pro prováděnou reakci. Reakce by však
mohla být bez účasti katalyzátoru velmi časově náročná.
Zásadu, které lze použít ve druhém rekačním stupni, odstavec (i) určuje pracovník v oboru. Výhodnými však jsou uhličitany, zejména uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, nebo aminy, obzvláště triethy1amin. Nejvhodnější je uhličitan draselný.
Katalyzátorem ve druhém stupni, odstavec (i) je katalyzátor na bázi jodidu, s výhodou jodid sodný.
Roztok získaný ve druhém stupni, odstavec (i) se s výhodou zředí acetonem ve druhém stupni, odstavec (ii).
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující prípríklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
První stupeň, štěpení
Do směsi pipecoloxy1ididhydrochloridu (1,0 kg), acetonu (3,75 1) a vody (0,85 1) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH větší než 11. Takto vytvořené fáze se rozdělí a organická fáze se zředí vodou (1,4 1). Přidá se kyselina L-(-)-dibenzoylvinná (0,67 kg), rozpuštěná v acetonu (3,75 1). Roztok se naočkuje. Krystalická suspense se ochladí na teplotu 2 ’C. Krystaly se shromáždí odstředěním a promyjí se acetonem a následně isobutyImethylketonem. Produkt se nesuší. Vlhký, většinou krystalický produkt, se extrahuje isobutylmet-
hylketonem (3,60 1) a zředí se roztokem hydroxidu sodného (2,60 1) do hodnoty pH větší než 11. Fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (0,6 1) a použije se jí přímo v následujícím stupni. Výtěžek (vypočtený na sušinu): přibližně 0,39 kg (S)-pipeco1oxy1ididu (přibližně 90 % reorie).
Příklad 2
Stupeň 2, alkylace a vysrážení soli
Příklad 2A:
Do organické fáze z předchozího stupně se přidá uhličitan draselný (0,32 kg), jodid sodný (katalytické množství) a 1brompropan (0,28 kg) a přibližně 5 % vody. Směs se k ukončení reakce zahřeje na teplotu zpětného toku. Nadbytek brompropanu se odstraní destilací. Reakční směs se extrahuje vodou (1,70 1). Do organické fáze se přidá aceton (1,70 1) následně vodná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH na přibližně 2. Roztok se naočkuje. Krystalová suspense se ochladí na teplotu 9 °C. Krystaly se shromáždí odstředěním a promyjí se acetonem. Produkt se použije přímo v následujícím stupni a nesuší se. Výtěžek (vypočtený na sušinu): 0,47 kg rop ivacainhydroch1 ořidu (př ib1 i žně 0,90 %) .
Příklad 2B
Jako alternativa se provede následující postup:
Do organické fáze z předchozího kroku se přidá uhličitan draselný (0,32 kg), jodid sodný (katalytické množství), 1brompropan (0,28 kg) a voda (1,70 1). Směs se k ukončeni reakce zahřeje na teplotu zpětného toku. Nadbytek brompropanu se r * e * r · · * • · • · * r r r r r e r * p f p odstraní destilací. Reakční směs se rozdělí. Do organické fáze se přidá aceton (1,70 1) a následně vodná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH na přibližně 2. Roztok se naočkuje. Krystalová suspense se ochladí na teplotu 9 °C. Krystaly se shromáždí odstředěním a promyjí se acetonem. Produkt se použije přímo v následujícím stupni bez sušení. Výtěžek (vypočtený na sušinu) je 0,47 kg rop ivacainhydročh1oridu (přibližně 0,90 % teorie).
Příklad 3 stupeň 3, překrystalování
Ropivacainhydrochlorid z předchozího stupně se suspenduje v acetonu (1,0 1) při teplotě zpětného toku. Přidá se voda (0,60 1). Výsledná směs se zfiltruje a při teplotě větší než 40 °C se přidá aceton (7,6 1). Roztok se naočkuje. Suspense krystalů se ochladí na teplotu 3 °C. Krystaly se shromáždí odstředěním a promyjí se acetonem. Krystaly se vysuší při teplotě 30 až 40 °C ve vakuu (nižším než 20 kPa). Výtěžek je přibližně 0,42 kg monohydrátu ropivacainhydrochloridu (přibližně 80 % teorie ) .
Chemický rozbor konečného produktu se provede analysou NMR jak uvedeno dále.
Spektra NMR se získají z roztoku 22 mg v 0,7 ml deuteriumoxidu (99,95%) při teplotě 23 ’C. Jako vnitřní reference (i.r) se použije terc.-butano 1u. Použitým přístrojem je Varian Gemini 300.
Čísla v seznamu se vztahují ke struktuře a číslování udanému v následujícím vzorci. Výsledky jsou udány jak v protonovém spektru (tabulka I), tak ve spektru C13
(tabulka II).
Tabulka I
Protonové spektrum při 300.1 MHz. delta(i.r)=123 ppm
| Posun (ppm) | Integra1 | Násobnost | Označení |
| 0,96 | 3H | triplet | 17 |
| 1,69-2,0 | 7H | mu 11 ip1et | 11A,12,13, 16 |
| 2,18 | 6H | singlet | 7,8 |
| 2,41-2,45 | 1H | široký dublet | lle |
| 3,09-3,18 | 3H | mul t i p1e t | 15,14a |
| 3,70-3,74 | 1H | široký dublet | 14e |
| 4,15-4,19 | 1H | dvoiitý dublet | 10 |
| 4,78 | 3H | singlet | H2 0,N+ -h |
| 7,18-7,28 | 3H | mu 11 i p 1 e t | 3,4,5 |
9
Tabulka II
Spektrum C13 při 75,5 MHz, de1tai.r=30,6 ppm
| uhlík | Posun | |
| 17 | 11.20 | |
| 16 | 17,88 | |
| 7,8 | 18,22 | |
| 121 , | 21,86 | |
| 131 , | 23.30 | |
| 11 | 29,93 | |
| 14 | 53,11 | |
| 15 | 58,86 | |
| 10 | 66,76 | |
| 3.5 | 129,31 | |
| 4 | 129,56 | |
| 1 | 132.87 | |
| 2,6 | 136,72 | |
| 9 | 169,40 | |
| l0značení může být zaměněno |
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy monohydrátu ropivacainhydrochloridu provozovatelný v průmyslovém měřítku.
Claims (3)
- PATENTOVÉNÁROKYZpůsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu1 .obecného vzorce I x HCI x H2O m , že se v prvním stupni (i)i) racemický výchozí materiál, pipecoloxylididhydrochlorid obecného vzorce (II)XHCI (II) převádí na pipecoxy1idid extrakcí do organického rozpouštědla se zředěnou zásadou a (ii) pipecoloxy1idid se štěpí krystalizací se štěpícím činidlem tvořícím stabilní krysta 1 i začni systém s vodou a krystalický produkt se uvolňuje ze své soli extrakcí v v organickém rozpouštědle, které rozpustí alespoň hmotnostně přibližně 1 % vody se zředěnou zásadou za získání (S )-pipecoloxy1ididu obecného vzorce III,O (ΙΠ)IX ve druhém stupni sei) S-pipecoloxy1idid obecného vzorce III alkyluje 1-halogenpropanem v přítomnosti zásady a popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, přičemž se reakce se dokončí ohřevem, načež se anorganické soli odstraní extrakcí vodou, (ii) získaný roztok se popřípadě zředí a produkt se vysráží jakožto hydrochlorid ropivacainu obecného vzorce IV který se izoluje, ve třetím stupni se hydrochlorid ropivacainu obecného vzorce IV rozpustí ve vodném acetonu, produkt obecného vzorce I se vysráží přidáním acetonu, izoluje se a vysuší se.
- 2.t í m, že níZpůsob podle nároku 1, vyznačuj štěpícím činidlem vytvářejícím stabilní je systém s vodou v prvním stupni, odstavec ii) krystalizačketon.
- 3.m,Způsob podle nároku že ketonem je aceton a2, vyznaču et hyImet hy1 keton.m,Způsob podle nároku že ketonem je aceton.2,Způsob podle nároku vyznaču t í m, že hmotnostní obsah vody v organickém rozpouštědle, po4.» · užitém pro krystalizaci v prvním stupni, odstavec ii) je 15 až 25 %.
6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j ící s e tím, že hmotnostní obsah vody je 20 %. 7 . Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j ící' s e tím , že zředěnou zásadou v prvním stupni, odstavec i) je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhliči tan sodný nebo uhl i- čitan draselný. 8. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e tím , že rozpouštědlem v prvním stupni, odstavec i) je L- (-)-dibenzoylvinná kyselina nebo L-(-)-ditoluoylvinná kyseliny.9. Způsob podle nároku 8. vyznačující se t í m, že rozpouštědlem je L-(-)-dibenzoylvinná kyselina10. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m . že organickým rozpouštědlem použitým k extrakci v prvním stupni, odstavec ii) je isobutylmethy1 keton, acetonitril, ethanol, butanol nebo toluen.11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m, že organickým rozpouštědlem použitým k extrakci je isobutylmethylketon.12. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m , že se alkylace ve druhém stupni, odstavec i) provádí v přítomnosti katalyzátoru a při teplotě zpětného toku.13. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m. že alkylačním činidlem ve druhém stupni, odstavec i) je1-bromopropan nebo 1-jodopropan.14. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že zásadou ve druhém stupni, odstavec i) je uhličitan nebo amin.15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zásadou ve druhém stupni, odstavec i) je uhličitan draselný, uhličitan sodný a triethylamin.16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že zásadou ve druhém stupni, odstavec i) je uhličitan draselný.17. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že katalyzátorem ve druhém stupni, odstavec i) je jodidový katalyzátor.18. Způsob podle nároku 17. vyznačující se t í m, že katalyzátorem ve druhém stupni, odstavec i) je jodid sodný.19. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce ve druhém stupni, odstavec ii) provádí ve dvoufázovém systému.20. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že v průběhu prvního stupně, odstavec ii) je v reakční směsi obsaženo dodatečné množství vody, hmotnostně přibližně 5 %.21. Monohydrát ropivacain hydrochloridu obecného vzorce I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9501808A SE9501808D0 (sv) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | New process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ345297A3 true CZ345297A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ290576B6 CZ290576B6 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=20398325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973452A CZ290576B6 (cs) | 1995-05-16 | 1996-04-30 | Způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5959112A (cs) |
| EP (1) | EP0828711B1 (cs) |
| JP (1) | JP3079112B2 (cs) |
| KR (1) | KR100425232B1 (cs) |
| CN (1) | CN1121388C (cs) |
| AR (1) | AR002737A1 (cs) |
| AT (1) | ATE207900T1 (cs) |
| AU (1) | AU696875B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608820A (cs) |
| CA (1) | CA2219308C (cs) |
| CZ (1) | CZ290576B6 (cs) |
| DE (1) | DE69616543T2 (cs) |
| DK (1) | DK0828711T3 (cs) |
| EE (1) | EE03394B1 (cs) |
| ES (1) | ES2166888T3 (cs) |
| HU (1) | HU221793B1 (cs) |
| IL (1) | IL118178A (cs) |
| IN (1) | IN185146B (cs) |
| IS (1) | IS1832B (cs) |
| MY (1) | MY115018A (cs) |
| NO (1) | NO309035B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ308249A (cs) |
| PL (1) | PL184767B1 (cs) |
| PT (1) | PT828711E (cs) |
| RU (1) | RU2167153C2 (cs) |
| SA (1) | SA96160764B1 (cs) |
| SE (1) | SE9501808D0 (cs) |
| SK (1) | SK281812B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701362T1 (cs) |
| TW (1) | TW340841B (cs) |
| UA (1) | UA46770C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996036606A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA963545B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1043324B1 (en) | 1997-11-12 | 2004-06-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient |
| DE60006663T2 (de) | 1999-05-11 | 2004-10-07 | Mitsubishi Chem Corp | Dihydrat eines purinderivates, medikamente die dieses als aktiven wirkstoff enthalten und zwischenprodukte zu dessen herstellung |
| WO2001029002A1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters |
| BRPI0104491B8 (pt) * | 2001-10-10 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | n-(2,6-dimetilfenil)-1-propil-2-piperidinocarboxamida; processo de obtenção dos enantiômeros; mistura não racêmica dos anantiômeros e seu processo de obtenção e composição farmacêutica. |
| US20060270708A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Navinta Llc | Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine |
| WO2009044404A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Ramniwas Goel | Process for the preparation of (s)-ropivacaine hydrochloride monohydrate |
| CN102093284B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-05-08 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 |
| WO2014009964A1 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Neon Laboratories Limited | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide |
| CN103086954A (zh) * | 2013-02-04 | 2013-05-08 | 山东省医药工业研究所 | 一种制备罗哌卡因的方法 |
| CN104003930B (zh) * | 2014-06-13 | 2016-06-08 | 山东金诃药物研究开发有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因的制备方法 |
| CN113105386B (zh) * | 2021-04-10 | 2022-11-25 | 河北一品制药股份有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE341404B (cs) * | 1967-05-18 | 1971-12-27 | Sterling Drug Inc | |
| ATE40994T1 (de) * | 1983-08-01 | 1989-03-15 | Astra Laekemedel Ab | L-n-n-propylpipekolsaeure-2,6-xylidid und dessen herstellung. |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| SU1579455A3 (ru) * | 1987-07-01 | 1990-07-15 | Астра Лекемедель Актиеболаг (Фирма) | Способ получени оптически чистого моногидрата S-(-)-1-пропил-2 @ ,6 @ -пипеколоксилидид гидрохлорида |
-
1995
- 1995-05-16 SE SE9501808A patent/SE9501808D0/xx unknown
-
1996
- 1996-04-19 IN IN837DE1996 patent/IN185146B/en unknown
- 1996-04-30 AT AT96914488T patent/ATE207900T1/de active
- 1996-04-30 HU HU9900327A patent/HU221793B1/hu active IP Right Grant
- 1996-04-30 AU AU57832/96A patent/AU696875B2/en not_active Expired
- 1996-04-30 PL PL96323461A patent/PL184767B1/pl unknown
- 1996-04-30 EE EE9700301A patent/EE03394B1/xx unknown
- 1996-04-30 CN CN96195279A patent/CN1121388C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 PT PT96914488T patent/PT828711E/pt unknown
- 1996-04-30 US US08/647,994 patent/US5959112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 TR TR97/01362T patent/TR199701362T1/xx unknown
- 1996-04-30 DE DE69616543T patent/DE69616543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 BR BR9608820A patent/BR9608820A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-30 WO PCT/SE1996/000563 patent/WO1996036606A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-30 RU RU97120751/04A patent/RU2167153C2/ru active
- 1996-04-30 CZ CZ19973452A patent/CZ290576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 KR KR1019970708171A patent/KR100425232B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 NZ NZ308249A patent/NZ308249A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 SK SK1512-97A patent/SK281812B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 DK DK96914488T patent/DK0828711T3/da active
- 1996-04-30 UA UA97126021A patent/UA46770C2/uk unknown
- 1996-04-30 JP JP08534738A patent/JP3079112B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 EP EP96914488A patent/EP0828711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 CA CA002219308A patent/CA2219308C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-30 ES ES96914488T patent/ES2166888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-03 ZA ZA963545A patent/ZA963545B/xx unknown
- 1996-05-05 SA SA96160764A patent/SA96160764B1/ar unknown
- 1996-05-06 TW TW085105371A patent/TW340841B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 AR ARP960102486A patent/AR002737A1/es unknown
- 1996-05-07 IL IL11817896A patent/IL118178A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 MY MYPI96001857A patent/MY115018A/en unknown
-
1997
- 1997-11-04 IS IS4607A patent/IS1832B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO975220A patent/NO309035B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6258961B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| EP0828735A1 (en) | Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives | |
| CZ345297A3 (cs) | Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu | |
| EP0788480B1 (en) | Crystallisation of levobupivacaine and analogues thereof | |
| CZ293546B6 (cs) | Způsob štěpení racemátů ketaminu | |
| PL212886B1 (pl) | Sposób przemyslowej syntezy chlorowodorku 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-diokso-6-metylodibenzo[c,f][1,2]tiazepiny | |
| CZ334796A3 (en) | Process for preparing azabicyclic derivatives | |
| CZ294964B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 % | |
| PL184091B1 (pl) | Sposób racemizacji optycznie wzbogaconych piperydyno-2-karboksyanilidów oraz sposób wytwarzania (S)-bupiwakainy | |
| JP2008526728A (ja) | ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元による、プラミペキソール及びその光学異性体混合物の新規製造方法 | |
| US11091436B2 (en) | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
| US7189876B2 (en) | Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs | |
| NO162461B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av aminderivater. | |
| CA2409614C (en) | Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer | |
| HK1009805B (en) | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| MXPA97008494A (en) | New process for the preparation of clorhidratode ropivacain monohidrat | |
| JP5247699B2 (ja) | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス | |
| KR100472609B1 (ko) | 레보부피바카인과그의유사체의결정화벙법 | |
| EP2177221A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160430 |