KR100472609B1 - 레보부피바카인과그의유사체의결정화벙법 - Google Patents

Abstract

레보부피바카인 또는 그 유사체는, 물 및/또는 0.5 당량 이하의 분해제 존재하에, 용매 중에서 주석산 분해제와의 반응에 의하여 제조된다.

Description

레보부피바카인과 그의 유사체의 결정화 방법

본 발명은 실질적으로 단일 거울상체로서의 레보부피바카인 및 그의 유사체와 같은 진통제의 제조방법에 관한 것이다.

레보부피바카인(levobupivacaine) 및 로피바카인(ropivacaine) 같은 그의 유사체는 국소 마취제로 유용하다. 이들 (S)-거울상체(enantiomer)는 대응하는 라세미체(racemates)보다도 높은 치료 계수를 갖는 진통제로서 관심이 증대되고 있다. 알려진 합성법에는 여러가지 단점들이 있다.

Tuller et al, J. Med. Chem. 제 14권(9), 891 ~ 892쪽(1971년) 및 미국특허 공개공보 제 4,180,712호에서는 레보부피카바인과 이들의 거울상체를 분리하기 위한 분해제(resolving agent)로서 천연의 (R,R)-주석산 사용을 개시하고 있다. 염기 2몰 당량이 상기 산분해제 1몰 당량 당 사용된다 (R)-부피바카인 (R,R)-주석산염이 먼저 결정화되므로 부가적인 후처리가 필요하고, 전체 조작 효율도 감소하므로, 공업적 규모로의 레보부피바카인 제조를 위해서, 이와 같은 방법은 비실용적이다.

나아가, 레보부피바카인을 그의 거울상체로부터 분리하기 위한, 선행기술에 기재된 방법으로는 주석산염이 재현가능한 수율로 얻어지지 않으며, 부분입체이성체(diastereomeric) 과잉율(excess)도 가변적으로 된다.

이 선행 기술은 일관성 있게 재현가능한 방법을 개시하지 않는다. 알려진 조건을 사용하는 실험은 때때로 실패하였다.

Federsel et al, Acta. Chem. Scand. B41권, 757 ~ 761쪽(1987년)에는 R이 H인 화학식 1의 (S)-거울상체를 합성하는 도중에서의 0.52당량의 디벤조일 주석산염 분해제 사용을 개시하고 있다. 결정수만이 존재한다. 이 분해제는 고가이다.

본 발명은 하기와 같은 놀라운 발견에 기초 한다;

1. 알콜성 분해 매체에 예를 들면, 0.1 내지 20% 범위의 저농도의 물을 첨가함으로써 보다 재현가능한 분해가 이루어지며, 이것에 의해서 보다 고농도(통상적으로는 20%w/v)에서 방법을 실시하는 것이 가능하고, 레보부피바카인(S,S)-주석산염 또는 그의 거울상체의 보다 높은 광학순도(통상적으로는 ＞98%의 부분입체이성체 과잉율)를 얻는다.

2. 0.5 몰 당량 이하, 바람직하게는 0.25 몰 당량의 분해제 사용으로 보다 높은 광학 순도(통상적으로 ＞98%의 부분입체이성체 과잉율)의 레보부피바카인(S,S)-주석산염 또는 그의 거울상체를 얻으며, 분해제의 이용효율을 보다 높게 만든다.

3 레보부피바카인(S,S)-주석산염을 먼저 결정으로 석출시키기 위한 (S,S) -주석산의 이용은, 레보부피바카인의 제조에 있어 보다 효율적인 방법이다.

4. 레보부피바카인 (S,S)-주석산염 또는 그의 거울상체는 염산염으로 직접 전환될 수 있다. 이것은 유리 염기로부터 원하는 염산염을 형성하는 보다 덜 효율적인 방법을 포함하는 선행기술에 대조적인 것이다.

이러한 발견들은 광학적으로 농축된 부피바카인, 특히 레보부피바카인과 관련하여 사용될 수 있다.

신규한 방법은 상술한 모든 파라미터에 따라 바람직하게 실시된다. 다른 면에서는, 통상의 결정화 기술이 이용될 수 있다. 반응은 일차반응 용매로 이소프로판올과 같은 C_l-6 알칸올(alkanol)을 이용하여 실시하는 것이 바람직하지만, 다른 적당한 물-혼화성 유기 용매도 사용할 수 있다.

본 발명은 라세미화 방법과의 관련 하에 편리하게 조작된다. 유리 염기 또는 염의 형태의 레보부피바카인과 그의 거울상체 및 이들의 유사체는 국제 특허 출원 PCT/GB95/02247호 명세서에 기재된 바와 같이 효율적인 재생(recycle) 방법의 일부로서 라세미화 될 수 있다.

하기의 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

실시예 1

부피바카인 하이드로클로라이드 1수화물(1kg, 2.916몰)을 물(5ℓ )과 TBME(t-부틸 메틸 에테르) (5ℓ )가 채워진 분리기에 넣었다. 이어서, 수산화 나트륨 용액(10N, 300㎖, 3몰)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 모든 고형분이 용해될 때까지 5분간 교반하였다. 교반을 멈추고 층을 분리하기 위해 0.5시간 동안 방치하였다.

수성층을 분리하고 유기층을 물(2ℓ )로 세척하였다. 유기층을 상압 증류(atmospheric distillation)용 용기로 옮겼다. TBME(2.5ℓ )를 증류하였다. 이소프로판올을 첨가하고 TBME모두가 제거될 때까지 계속 증류하였다. 남아있는 이소프로판올의 총 부피는 4200㎖(부피바카인 염기 1부 : 이소프로판올 5부)로 하였다. 80℃에서 물(105㎖)에 이어, (S,S)-(-)-주석산(109g, 0.73몰, 0.25당량)을 첨가하고, 혼합물을 모든 고형분이 용해될 때까지 80℃에서 교반하였다.

반응 용액을 천천히 교반하면서 20℃로 냉각하였다. 만일 온도가 65℃에 이르렀을 때 결정화가 시작되지 않았다면 용액을 종결정(seed)하였다. 결정을 여과하고, 이소프로판올(2×500㎖)로 2회 세척하고, 이어서 진공하에서 건조하여 레보부피바카인(S,S)-주석산(430g, 부분입체이성체 과잉율 98%에서 원하는 거울상체의 수율 80%)를 얻었다.

실시예 2

레보부피바카인 (S,S)-주석산염(50g, 0.069몰)을 이소프로판올(l50㎖) 중에 현탁시키고 50℃까지 가열하였다. 염화 수소(5g, 0.14몰)를 첨가했다. 온도를 65℃ 까지 승온시켜서 고형분을 용해시켰다. 용해를 완벽히 하기 위해 혼합물을 80℃ 까지 가열하였다. 혼합물을 5℃ 까지 냉각시키고 고체를 결정화하였다. 이 고체를 여과하고 이소프로판올(2×50㎖)로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 레보부피바카인 염산염(21.9g, 40%)을 얻었다.

실시예 3 내지 14 및 비교예 A

물의 존재량 및 화학식 1로 표시되는 화합물과 분해제와의 상대적양의 임계성(criticality)을 조사하기 위하여 다양한 비교 실험들을 하였다. 각 실험에서는 유리 염기 형태의 부피바카인 라세미체(20g)에 IPA(이소프로판올; 5부피)와 주어진 양의 물을 첨가하였다. 이 현탁액을 교반하면서 가열하였다. 약 75℃에서 주어진 양의 주석산을 첨가하였다. 현탁액을 환류시켰다. 모든 고형분을 용해시킨 후, 반응 용액을 실온까지 서서히 냉각시켰다. 그 현탁액을 여과하여 얻어진 케익 시료를 채취하였다. 이 시료를 NaOH 수용액으로 처리하고, 생성된 유리 염기의 부분 입체이성체 과잉율(ee)을 키랄 HPLC로 측정하였다. 케익은 IPA(20㎖)를 이용해서 세척하였다. 그 고체를 40 내지 50℃의 진공 오븐에서 일정 중량으로 건조시켰다.

그 결과를 다음 표 1에 나타내었는데, 각 실험군에서, (각 실험은 물의 양 변화의 효과를 나타내는) 5종 및 4종의 실험 및 (각 실험은 분해제 양의 변화 효과를 나타내는) 4종과 3종의 실험을 하였다.

Claims (7)

1. 광학적으로 농축된 부피바카인을 제조하는 방법으로, 물-혼화성 유기 용매 매체 중에서 부피바카인을 주석산 분해제와 반응시키는 것으로 이루어지며, 상기 매체는 1 내지 5%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 부피바카인의 1 몰 당량 당 0.5 당량 이하의 분해제를 사용하는 방법.
3. 제 2항에 있어서, 상기 부피바카인의 1 몰 당량 당 0.2 내지 0.5 당량의 분해제를 사용하는 방법.
4. 제 1항에 있어서, 상기 분해제는 (S,S)-주석산인 방법.
5. 제 1항에 있어서, 상기 용매는 C_1-6 알칸올로 이루어지는 방법.
6. 제 1항에 있어서, 추가로 광학적으로 농축된 부피바카인을 그거스이 염산염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
7. 제 1항에 있어서, 레보부피바카인의 제조를 위한 방법.