JP2000290271A - ２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩の光学精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−メチル−１−(４−トリフルオロメチルフ
ェニル)−３−ピロリジノ−1−プロパノンの塩の光学精
製方法を提供すること。 【解決手段】２−メチル−１−(４−トリフルオロメチ
ルフェニル)−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩の
ラセミ体と該塩の光学活性体とからなる混合物を有機溶
媒中に懸濁し該塩の光学活性体を結晶として、又該塩の
ラセミ体を溶液としてそれぞれ分取することを特徴とす
る２−メチル−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)
−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩の光学精製方法
を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，中枢性筋弛緩剤と
して期待される２−メチル−１−(４−トリフルオロメ
チルフェニル)−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩
の光学精製方法に関する

【０００２】

【従来の技術】中枢性筋弛緩作用を有するβ−アミノプ
ロピオフェノン誘導体として例えば，２−メチル−１−
(４−メチルフェニル)−３−ピぺリジノ−１−プロパノ
ン(トルペリゾン、特公昭４０−２０３９０)が知られて
いる。このトルペリゾンは痙性麻痺や筋緊張亢進により
運動麻痺などの治療に広く使用されている。しかしなが
ら、トルペリゾンは効果、持続性等の点で必ずしも十分
でなく、その改善が要望されている。この問題を解決す
る化合物として本発明者らはトルペリゾンと比較して薬
効並びにその持続性の良好な上記のプロパノン誘導体の
ラセミ体及び光学活性体を提案した（特願昭６２−８２
１８０号）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】光学分割の手法により
得られた２−メチル−１−(４−トリフルオロメチルフ
ェニル)−３−ピロリジノ−１−プロパノンの光学純度
が医薬品として満足できる純度でない場合があり、その
光学純度を高めるための方法、即ち光学精製方法の開発
が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討を
行なった結果、２−メチル−１−(４−トリフルオロメ
チルフェニル)−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩
のラセミ体と該塩の光学活性体とからなる混合物を有機
溶媒中に懸濁し該塩の光学活性体を結晶として得る優れ
た光学精製方法を見出した。

【０００５】即ち、本発明は、 １）２−メチル−１−(４−トリフルオロメチルフェニ
ル)−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩のラセミ体
と該塩の光学活性体とからなる混合物を有機溶媒中に懸
濁し該塩の光学活性体を結晶として、又該塩のラセミ体
を溶液としてそれぞれ分取することを特徴とする２−メ
チル−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−ピ
ロリジノ−１−プロパノンの塩の光学精製方法 ２）有機溶媒がケトン類である上記１）の精製方法 ３）塩が塩酸塩であり溶媒がアセトン又はメチルエチル
ケトンである上記１）の精製方法、に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明を以下に詳細に述べるが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

【０００７】本発明において２−メチル−１−(４−ト
リフルオロメチルフェニル)−３−ピロリジノ−１−プ
ロパノンの塩としては、塩酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などのカルボン酸
との塩等が挙げられる。

【０００８】本発明で使用する使用する有機溶媒として
は溶解度の点において光学活性体よりラセミ体の方が大
きい溶解度を示すものならば単一或いは混合溶媒でも特
に制限はないが、工業的に安価なアセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、イソプロピルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチルな
どのエステル類、メタノール、エタノール、プロパノー
ルなどのアルコール類などの単一溶媒或いはこれらの混
合溶媒が好ましい、より好ましくはアセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類が挙げられる。

【０００９】これらの溶媒の使用量は特に制限はなく、
該塩に対し２〜３０倍程度の広い範囲で使用しうるが光
学純度に応じてその至適量を加減することができる。例
えば、アセトン溶媒を用いた場合、光学純度８０％（即
ち、活性体：ラセミ体＝８０:２０）ならば１０〜３０
倍、好ましくは１７〜２０倍、光学純度９０％ならば５
〜１５倍、好ましくは７〜１１倍、光学純度９７％なら
ば２〜５倍、好ましくは３倍程度がよい。

【００１０】本発明によればラセミ体塩と光学活性体塩
の混合物を懸濁状の液相にラセミ体塩に関して実質的に
飽和に至らしめた後、固液分離すれば光学的に高純度の
結晶が得られる。液相をラセミ体塩に関して実質的に飽
和に至らしめるには光学的に不純なラセミ体塩を飽和す
るのに必要な有機溶媒と混合し、加熱、冷却もしくは濃
縮してラセミ体塩が丁度飽和する状態に至らしめれば光
学活性体塩は固相としてラセミ体塩はその飽和溶液とし
てそれぞれ分取される。

【００１１】精製時の操作温度は特に制限はなく任意に
設定できるが、０℃〜溶媒の沸点までが一般的である。
これらの操作により取得されるラセミ体塩の飽和溶液は
次回の精製原料として使用でき、又蓄積されれば分割原
料としても使用できる。また必要に応じて、常法により
脱塩酸および他の酸との塩を形成させることができる。

【００１２】

【発明の効果】本発明により精製中に実質的なラセミ化
を伴なうこともなく高収率・高純度で光学活性２−メチ
ル−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−ピロ
リジノ−１−プロパノンの塩の光学精製をすることがで
き、また容易に溶媒の回収利用ができるので、大量生産
に際して非常に有利である。

【００１３】

【実施例】以下実施例を挙げ本発明を具体的にする。

【００１４】実施例１ 光学純度８０％の（−）−２−メチル−１−(４−トリ
フルオロメチルフェニル)−３−ピロリジノ−１−プロ
パノン・塩酸塩１０ｇ（光学活性体：ラセミ体＝８０:
２０）にアセトン１８５ｍｌを加え、５０〜５５℃で
０．５時間攪拌後、室温で１時間次いで０〜１０℃で
１．５時間攪拌する。次に析出している結晶を濾過し、
アセトン１０ｍｌで洗浄後、光学純度９９．４％の
（−）−２−メチル−１−(４−トリフルオロメチルフ
ェニル)−３−ピロリジノ−１−プロパノン・塩酸塩
７．５２ｇ（光学収率９３．５％）を得る。 〔α〕_Ｄ −４４．５°（Ｃ＝１，メタノール）

【００１５】実施例２ 光学純度９７％の（＋）−２−メチル−１−(４−トリ
フルオロメチルフェニル)−３−ピロリジノ−１−プロ
パノン・塩酸塩１０ｇ（光学活性体：ラセミ体＝９７：
３）にアセトン３０ｍｌを加え、５０〜５５℃で０．５
時間攪拌後、室温で１時間次いで０〜１０℃で１．５時
間攪拌する。次に析出している結晶を濾過し、アセトン
１０ｍｌで洗浄後、光学純度９９．７％の（＋）−２−
メチル−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−
ピロリジノ−１−プロパノン・塩酸塩９．４０ｇ（光学
収率９６．６％）を得る。 〔α〕_Ｄ ＋４４．８°（Ｃ＝１，メタノール）

【００１６】実施例３ 光学純度９５％の（−）−２−メチル−１−(４−トリ
フルオロメチルフェニル)−３−ピロリジノ−１−プロ
パノン・塩酸塩１０ｇ（光学活性体：ラセミ体＝９５:
５）にメチルエチルケトン１６７ｍｌを加え、５０〜５
５℃で０．５時間攪拌後、室温で１時間次いで０〜１０
℃で１．５時間攪拌する。次に析出している結晶を濾過
し、アセトン１０ｍｌで洗浄後、光学純度９９．７％の
（−）−２−メチル−１−(４−トリフルオロメチルフ
ェニル)−３−ピロリジノ−１−プロパノン・塩酸塩
８．３８ｇ（光学収率８７．９％）を得る。 〔α〕_Ｄ −４４．８°（Ｃ＝１，メタノール）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】２−メチル−１−(４−トリフルオロメチ
   ルフェニル)−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩の
   ラセミ体と該塩の光学活性体とからなる混合物を有機溶
   媒中に懸濁し該塩の光学活性体を結晶として，又該塩の
   ラセミ体を溶液としてそれぞれ分取することを特徴とす
   る２−メチル−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)
   −３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩の光学精製方法
2. 【請求項２】有機溶媒がケトン類である請求項１の精製
   方法
3. 【請求項３】塩が塩酸塩であり溶媒がアセトン又はメチ
   ルエチルケトンである請求項１の精製方法