JP3307641B2 - ベラパミルのラセミ分割法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ベラパミル［1,7−ビス−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−３−メチルアザ−７−シアン−８−メチルノナ
ン］は、既に、ドイツ特許（DE−PS）第1154810号明細
書から公知である。このラセミ化合物は、長い間光学的
対掌体に分割することができなかった（Helv.Chim.Acta
58、2050（1975））。従って、光学的活性の前駆体から
のその合成が指示されていた（ドイツ特許（DE−PS）第
2059985号明細書、ドイツ特許（DE−PS）第2059923号明
細書）。

ヨーロッパ特許（EP−PS）第29175号明細書に、非天
然の（＋）−Ｄ−酒石酸の0,0′−ジベンゾイル誘導体
を用いる、ガロパミルのラセミ分割が記載されている。
だが、ベラパミルのラセミ分割は、これはヨーロッパ特
許明細書に記載されていない。

他方、ドイツ特許出願公開（DE−OS）第3723684号明
細書に、Ｒ−又はＳ−2,2′−（1,1′−ビーナフチル）
−リン酸を用いる、ベラパミルのラセミ分割法が記載さ
れている。だが、この物質は、その製造において、非常
に高価なので、ベラパミルの対掌体の経済的な製造は相
変らず不可能である。

従来の技術による場合、ベラパミルのラセミ分割は非
常に困難で、かつ経費のかかることから出発しなければ
ならなかった。

ところで、それを用いて、ベラパミルを、その対掌体
に分割することのできる、非常に有利な方法を発見し
た。

本発明の課題は、ベラパミルのラセミ分割の方法であ
り、これは、この化合物の遊離塩基を光学活性のジベン
ゾイル酒石酸又はジトルオイル酒石酸と、モル比1:1〜
1:2で、1:1〜3:1の比のメタノール−水−混合物中又
は、0.5:1〜2:1の比のアセトン−水−混合物中で反応さ
せ、こうして得られたジアステレオマー混合物を結晶化
により分割し、かつ、こうして得られたジアステレオマ
ーを遊離塩基に、かつ引続き場合により、その塩に変え
ることより成る。

ベラパミルと光学活性の酸とを、モル比1:1〜1:2、有
利には1:1.5で、相互に反応させる。メタノール／水も
しくはアセトン／水中の溶液から、冷却の際に一方の対
掌体の塩が晶出するが、他方の対掌体は母液中に残留す
る。酸として、（−）−（0,0′−ジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸を使用する場合は、まず、（Ｓ）−ベラパミルの
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩が晶出し、（＋）−0,0′
−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を使用する場合は、初めに
（Ｒ）−ベラパミルのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩が晶
出する。

沈殿したジアステレオマー塩の分離の後に、溶剤を留
去し、残留物から塩基を遊離させ、かつこれを0,0'−ジ
ベンゾイル酒石酸の他のエナンチオマー形を用いて、酒
石酸水素塩に変える。相応することは、ジトルイル酒石
酸塩にもあてはまる。ラセミ分割のために、天然のＬ−
酒石酸のジベンゾイル−もしくはジトルオイル誘導体を
使用するのが有利である。

殊に有利に、かつ経済的に、ベラパミルのラセミ分割
を、無機の鉱酸の添加により行うことができる。これに
より、ベラパミル１モルあたり、酒石酸を1.5モルまで
に節約することができる。分割を、光学活性のジベンゾ
イル−又はジトルオイル酒石酸を用いて、鉱酸の存在
で、モル比1:0.75:0.5（ベラパミル：酒石酸：鉱酸）
で、実施するのが、最も有利である。一方のエナンチオ
マーの結晶化性ジアステレオマー塩は、同様に光学的に
純粋である。他方のエナンチオマーは溶液中に残留し、
かつ、そこから通常の方法で、例えば溶液の濃縮によ
り、単離することができる。鉱酸としては、特にリン酸
及び硫酸が、好適であり、有利には、塩酸を用いて処理
する。

ジアステレオマー塩から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−
ベラパミルを通常の方法で、塩基を用いて水性媒体中で
遊離させ、かつ、抽出により単離する。このようにして
得られた塩基を公知の方法により、生理学的に認容性の
酸を用いて、その塩に変えることができる。

例 １ ａ） ラセミ性ベラパミル250g（0.55モル）と（−）−
0,0′−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸−水化物310g（0.82
モル）とを、加温下で、メタノール／水＝2:1 1.3に
溶かした。一晩沈殿させた結晶を、吸引濾過し、かつ乾
燥させた。この結晶は、融点103〜107℃及び、施光度
［α］_D ²⁰＝−53.3゜（エタノール、ｃ＝15mg/m）を
有する。メタノール／水＝2:1から、３回再結晶をさ
せ、かつ、融点113〜115℃、並びに施光度［α］_D ²⁰＝
−66.2゜（エタノール、ｃ＝15mg/m）を有する結晶を
得た。この値は、再度の再結晶の際にも、もはや変化し
なかった。塩から水酸化ナトリウムを用いて遊離させた
塩基を、直接、塩酸塩に変えた。ジイソプロピルエーテ
ル／イソプロパノール＝3:2からの１回の再結晶の後
に、融点131〜133℃及び施光度［α］_D ²⁰＝−9.2゜（エ
タノール、ｃ＝50mg/m）を有する、（Ｓ）−ベラパミ
ル−塩酸塩83.7g（62％）を得た。この値は、再度の結
晶化によってもはや変化しなかった。

ｂ） ａ）で沈殿の際に生じた母液を、真空中で濃縮さ
せ、この残留物を水中に入れ、かつ、そこから、1M水酸
化ナトリウムの添加により、塩基を遊離させた。トルオ
ールを用いる抽出、硫酸ナトリウム上での乾燥、及び溶
剤の溜去の後に、油状物が単離された。

この油状物と（＋）−0,0′−ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸−水化物155g（0.41モル）とを、加温下で、メタノ
ール／水（＝2:1）650mに溶かした。１晩沈殿させた
結晶を吸引濾過し、かつ乾燥させた。この結晶は、融点
105〜109℃及び施光度［α］_D ²⁰＝＋61.5゜（エタノー
ル、ｃ＝15mg/m）を有する。この塩を、メタノール／
水2:1から、２回再結晶させた。融点113〜115℃及び施
光度［α］_D ²⁰＝＋66.8゜（エタノール、ｃ＝15mg/m
）の結晶を得た。この値は、再度の結晶化によって
も、もはや変化しなかった。

塩から遊離させた塩基を、塩酸塩に変えた。ジイソプ
ロピルエーテル／イソプロパノール3:2からの１回の再
結晶の後に、融点129〜131℃及び施光度［α］_D ²⁰＝＋
9.2゜（エタノール、ｃ＝50mg/m）の、（Ｒ）−ベラ
パミル−塩酸塩78.3g（58％）を得た。この値は、更な
る再結晶の際に、もはや変化しなかった。

例 ２ ａ）で（＋）−0,0′−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を
使用し、かつｂ）で（−）−0,0′−ジベンゾイル−Ｌ
−酒石酸を使用したことを除き、例１を繰り返した。結
果は例１と同様であったが、対掌体を逆の順序で得た。

例 ３ 光学活性形の0,0′−ジベンゾイル酒石酸の代わり
に、光学活性形の0,0′−ジ−４−トルオイル酒石酸を
使用したが、例１及び２と同様に処理し、同様に（Ｓ）
−もしくは（Ｒ）−形のベラパミル−塩酸塩を得た。

例 ４ メタノール／水＝2:1の代わりに、アセトン／水＝1:1
（２倍量）を使用して、例1a、ｂ、２及び３と同様に処
理し、同様にベラパミル−塩酸塩の（Ｒ）−もしくは
（Ｓ）−形を得た。

例 ５ ラセミ性ベラパミル250g（0.55モル）、（−）−0,
0′−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸−水化物155g（0.41モ
ル）及び塩化水素10g（0.275モル）を、加温下で、メタ
ノール／水＝1:1 2500mに溶かした。

一晩沈殿させた結晶を吸引濾過し、かつ例１の記載と
同様に、再び溶解させた。結果は、例１と同様であっ
た。

（＋）−0,0′−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を用い
て、この方法を繰り返した。結果は例２と同様であっ
た。

光学活性形の0,0′−ジトルイル酒石酸を用いた場合
も、同様に、ベラパミル−塩酸塩の（Ｓ）−もしくは
（Ｒ）−体が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ｌｉｑ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ ｒ．，Ｖｏｌ．11，Ｎｏ．９−10 （1988），ｐ．2147−2163 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 253/34 C07C 255/43 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ベラパミルのラセミ分割方法において、こ
   の化合物の遊離塩基を、光学活性のジベンゾイル酒石酸
   又はジトルオイル酒石酸と、モル比1:1〜1:2で、1:1〜
   3:1の比のメタノール−水−混合物又は0.5:1〜2:1の比
   のアセトン−水−混合物中で、反応させ、こうして得た
   ジアステレオマー混合物を、結晶化により分離し、その
   後、このジアステレオマーを遊離塩基に変え、かつ、場
   合により生理学的に認容性の酸を用いて、その塩に変え
   ることを、特徴とする、ベラパミルのラセミ分割法。
2. 【請求項２】光学活性のジベンゾイル酒石酸又はジトル
   オイル酒石酸の50％までを、塩酸と交換する、請求項１
   に記載の方法。
3. 【請求項３】ベラパミルと、光学活性のジベンゾイル酒
   石酸又はジトルオイル酒石酸とを、モル比1:0.75で、塩
   酸0.5モルの存在で、反応させる、請求項１に記載の方
   法。