JPH07503475A - ベラパミルのラセミ分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベラパミルのラセミ分割法 ベラパミル［１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチルアザ −７−シアン−８−メチルノナン］は、既に、ドイツ特許（ＤＥ−ＰＳ）第１１ ５４８１０号明細書から公知である。このラセミ化合物は、長い開光学的対車体 に分割することができなかった（■ｅｌｖ、Ｃｈｉｉ＋、＾ｃｔａ５８．２０５ ０　（１９７５））。従って、光学的活性の前駆体からのその合成が指示されて いた（ドイツ特許（ＤＥ−ＰＳ）第２０５９９８５号明細書、ドイツ特許（ＤＥ −ＰＳ）第２０５９９２３号明細書）。

ヨーロッパ特許（ＥＰ−ＰＳ）第２９１７５号明細書に、非天然の（＋）−Ｄ− 酒石酸の０，０′−ジベンゾイル誘導体を用いる、ガロパミルのラセミ分割が記 載されている。だが、ベラパミルのラセミ分割は、これはヨーロッパ特許明細書 に記載されていない。

他方、ドイツ特許出願公開（ＤＥ−Ｏ３）第３７２３６８４号明細書に、Ｒ−又 はＳ−２，２’　−（１゜１′−ビーナフチル）−リン酸を用いる、ベラパミル のラセミ分割法が記載されている。だが、この物質は、その製造において、非常 に高価なので、ベラパミルの対掌体の経済的な製造は相変らず不可能である。

従来の技術による場合、ベラパミルのラセミ分割は非常に困難で、かつ経費のか かることから出発しなければならなかった。

ところで、それを用いて、ベラパミルを、その対本体に分割することのできる、 非常に有利な方法を発見した。

本発明の課題は、ベラパミルのラセミ分割の方法であり、これは、この化合物の 遊離塩基を光学活性のジベンゾイル酒石酸又はジトルオイル酒石酸と、モル比１ ：１〜１：２で、１：１〜３：１の比のメタノール−水−混合物中又は、０．５ ：１〜２二１の比のアセトン−水−混合物中で反応させ、こうして得られたジア ステレオマー混合物を結晶化により分離し、かつ、こうして得られたジアステレ オマーを遊離塩基に、かつ引続き場合により、その塩に変えることより成る。

ベラパミルと光学活性の酸とを、モル比１：１〜１：２、有利にはｉ：１．ｓで 、相互に反応させる。メタノール／水もしくはアセトン／水中の溶液から、冷却 の際に一方の対車体の塩が晶出するが、他方の対車体は母液中に残留する。酸と して、（−）−（０，０’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使用する場合は、まず 、（Ｓ）−ベラパミルのジベンゾイル−し−酒石酸塩が晶出し、（＋）−０，０ ’　−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を使用する場合は、初めに（Ｒ）−ベラパミル のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩が晶出する。

沈殿したジアステレオマー塩の分離の後に、溶剤を留去し、残留物から塩基を遊 離させ、かつこれを０゜０′−ジベンゾイル酒石酸の他のエナンチオマー形を用 いて、酒石酸水素塩に変える。相応することは、ジトルイル酒石酸塩にもあては まる。ラセミ分割のために、天然のし一酒石酸のジベンゾイル−もしくはジトル オイル誘導体を使用するのが有利である。

殊に有利に、かつ経済的に、ベラパミルのラセミ分割を、無機の鉱酸の添加によ り行うことができる。これにより、べ２パミル１モルあたり、酒石酸を１．５モ ルまでに節約することができる。分割を、光学活性のジベンゾイル−又はジトル オイル酒石酸を用いて、鉱酸の存在で、モル比１：０．７５：０．５　（ベラパ ミル：酒石酸：鉱酸）で、実施するのが、最も有利である。一方のエナンチオマ ーの結晶化性ジアステレオマー塩は、同様に光学的に純粋である。他方のエナン チオマーは溶液中に残留し、かつ、そこから通常の方法で、例えば溶液の濃縮に より、単離することができる。鉱酸としては、特にリン酸及び硫酸が、好適であ り、有利には、塩酸を用いて処理する。

ジアステレオマー塩から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−ベラパミルを通常の方法で 、塩基を用いて水性媒体中で遊離させ、かつ、抽出により単離する。このように して得られた塩基を公知の方法により、生理学的に認容性の酸を用いて、その塩 に変えることができる。

例　１ ａ）　ラセミ性ベラパミル２５０　ｑ　（０，５５モル）と（−）−０，０’　 −ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水化物３１０　ｇ（０，８２モル）とを、加温下 で、メタノール／水＝２：１　１．３１に溶かした。−晩沈殿させた結晶を、吸 引濾過し、かつ乾燥させた。この結晶は、融点１０３〜１０７℃及ヒ、旋光度［ α］Ｄ２゜＝−５３，３°　（エタノール、ｃ　＝　１５　ｍ　ｑ　／　ｍ　ｌ 　）を有する。メタノール／水＝２＝１から、３回再結晶をさせ、かつ、融点１ １３〜１１５℃、並びに旋光度［α］Ｄ”＝−６６，２’　（エタノール、ｃ＝ １５ｍｇ／　ｍ　１　）を有する結晶を得た。この値は、再度の再結晶の際にも 、もはや変化しなかった。塩から水酸化ナトリウムを用いて遊離させた塩基を、 直接、塩酸塩に変えた。ジイソプロピルエーテル／イソプロパツール＝３：２か らの１回の再結晶の後に、融点１３１〜１３３℃及び旋光度［α１．２０＝−９ ，２’　（エタノール、ｃ＝５０ｍｑ／ｍＩりを有する、（Ｓ）−ベラパミル− 塩酸塩８３．７ｇ（６２％）を得た。この値は、再度の結晶化によってもはや変 化しなかった。

ｂ）　ａ）で沈殿の際に生じた母液を、真空中で濃縮させ、この残留物を水中に 入れ、かつ、そこから、１Ｍ水酸化ナトリウムの添加により、塩基を遊離させた 。ドルオールを用いる抽出、硫酸ナトリウム上での乾燥、及び溶剤の溜去の後に 、油状物が単離された。

この油状物と（＋）−０，０’　−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水化物１５５ｇ 　（０，４１モル）とを、加温下で、メタノール／水（＝２　：　１）６５０ｍ ｊ！に溶かした。１晩沈殿させた結晶を吸引濾過し、かつ乾燥させた。この結晶 は、融点１０５〜１０９℃及び旋光度［αコｏ”＝＋６１．５＠　（エタノール 、Ｃ＝１５ｍ９　／　ｍ　１　）を有する。この塩を、メタノール／水２：１か ら、２回再結晶させた。融点１１３〜１１５℃及び旋光度［α］　ｏ”＝＋６６ ．８°　（エタノール、Ｃ＝　１５　ｍ　９　／　ｍ　ｌ　）の結晶を得た。こ の値は、再度の結晶化によっても、もはや変化しなかった。

塩から遊離させた塩基を、塩酸塩に変えた。ジイソプロピルエーテル／イソプロ パツール３：２からの１回の再結晶の後に、融点１２９〜１３１℃及び旋光度［ ａ］　ｏ”＝＋９．２°　（エタノール、ｃ＝５０ｍｇ／ｍｌ）の、（Ｒ）−ベ ラパミル−塩酸塩７８．３ｒ（５８％）を得た。この値は、更なる再結晶の際に 、もはや変化しなかった。

例　２ ａ）で（＋）−０，０’　−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を使用し、かつｂ）で（ −）−０，Ｏ’　−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使用したことを除き、例１を繰 り返した。結果は例１と同様であったが、対本体を逆の順序で得た。

例　３　。

光学活性形の０．０′−ジベンゾイル酒石酸の代わりに、光学活性形の０．０′ −ジー４−トルオイル酒石酸を使用したが、例１及び２と同様に処理し、同様に （Ｓ）−もしくは（Ｒ）−形のベラパミル−塩酸塩メタノール／水＝２：１の代 わりに、アセトン／水＝１＋１（２倍量）を使用して、例１ａ、ｂ、２及び３と 同様に処理し、同様にベラパミル−塩酸塩の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−形を得た 。

例　５ ラセミ性ベラパミル２５０ｇ（０，５５モル）、（−＞−ｏ、ｏ’　−ジベンゾ イル−Ｌ−酒石酸一水化物１５５＋（０，４１モル）及び塩化水素１０ｇ（０， ２７５モル）を、加温下で、メタノール／水＝１：１２５００　ｍ　ｌに溶かし た。

−晩沈殿させた結晶を吸引濾過し、かつ例１の記載と同様に、再び溶解させた。

結果は、例１と同様であった。

（＋）−０，Ｏ’　−ジベンゾイル−〇−酒石酸を用いて、この方法を繰り返し た。結果は例２と同様であった。

光学活性形の０．０′−ジトルイル酒石酸を用いた場合も、同様に、ベラパミル −塩酸塩の（Ｓ）−もしくは（Ｒ）一体が得られた。

特表平７−５０３４７５　（４）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．ベラパミルのラセミ分割方法において、この化合物の遊離塩基を、光学活性 のジベンゾイル酒石酸又はジトルオイル酒石酸と、モル比１：１〜１：２で、１ ：１〜３：１の比のメタノール−水−混合物又は０．５：１〜２：１の比のアセ トン−水−混合物中で、反応させ、こうして得たジアステレオマー混合物を、結 晶化により分離し、その後、このジアステレオマーを遊離塩基に変え、かつ、場 合により生理学的に認容性の酸を用いて、その垣に変えることを、特徴とする、 ベラパミルのラセミ分割法。
2. ２．光学活性のジベンゾイル酒石酸又はジトルオイル酒石酸の５０％までを、塩 酸と交換する、請求項１に記載の方法。
3. ３．ベラパミルと、光学活性のジベンゾイル酒石酸又はジトルオイル酒石酸とを 、モル比１：０．７５で、塩酸０．５モルの存在で、反応させる、請求項１に記 載の方法。