JP4809336B2 - 新規シスイミダゾリン - Google Patents
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Description
Rは、S、N及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み;そして任意に、低級アルキル、シクロアルキル、-C(O)-R1、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、-NH2で置換された低級アルキル、-SO2-低級アルキルで置換された低級アルキル、-C(O)-R1で置換された低級アルキル、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル)2、-SO2-低級アルキル、=O、-CH2C(O)CH3から選択された置換基で任意に置換された飽和又は不飽和5〜6員環を示す、又はS、N及びOから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員飽和環を示し;
R1は、水素、低級アルキル、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル)2、 ヒドロキシで置換された低級アルキル、NH2で置換された低級アルキル、又はS、N及びOから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員飽和環であり;
X1及びX2は独立して、水素、低級アルコキシ、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CF3-OCH2CH2Fからなる群から選択され;
Y1及びY2は、互いに独立して、-Cl、 -Br、-NO2、-C≡N、及び-C≡CHからなる群から選択され;そして
イミダゾリン環の4及び5位における絶対立体化学は、それぞれS及びRである(式Iに記載のとおり))
を提供する。
Rは、S、N及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み且つ低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、-NH2で置換された低級アルキル、N-低級アルキル、-SO2CH3、=O、-CH2C(O)CH3から選択された基で任意に置換された飽和又は不飽和5及び6員環、並びに-S、N及びOから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む5及び6員飽和環から選択され、
X1及びX2は独立して、水素、低級アルコキシ、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2Fからなる群から選択され、
Y1及びY2は、互いに独立して、-Cl-Br、-NO2、-C≡N、及び-C≡CHからなる群から選択され、そして
イミダゾリン環の4及び5位における絶対立体化学は、それぞれS及びRである(式Iに記載のとおり))
から給選択される少なくとも1つの化合物並びにその医薬的に許容できる塩及びエステルを提供する。
C1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C(O)CH3、-SO2CH3、-C(O)、-OH、-CH2NH2-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2OH、-C(O)C(OH)CH2OH、-CH2C(OH)CH2OH、-C(O)N(CH2)2、-C(O)NH2、及び-C(O)N(CH3)CH3、-N(CH3)CH3から選択された少なくとも1つの基で置換されたで置換されたピペリジニル、ピロリジニル及びピペリジニルである。
Rは、ピペラジニル又はピペリジニルであり、
C1-C4-アルキル;
-C(O)-(Cl-C4-アルキル);
ピロリジン-1-イル;
=O;
-CH2-C(O)-モルホリノ;
-CH2-C(O)-N(Cl-C4-アルキル)2;
-(CH2)n-SO2-(C1-C4-アルキル)で置換されており;
X1は、-O-(C1-C4-アルキル)であり;
X2は、水素又は-O-(C1-C4-アルキル)であり;
nは0、1又は2であり;そして
イミダゾリン環の4及び5位における絶対立体化学は、それぞれS及びRである)
が提供されている。
1-{4-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン;
4-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5- ジヒドロ-イミダゾール-l-カルボニル]-ピペラジン-2-オン;
[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-エトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1 -カルボニル]-ピペラジン-2-オン;
1-{4-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-エトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1 -カルボニル]-ピペラジン-1 -イル} -エタノン;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-エトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-1-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン;
[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-エトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン; 及び
[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール- 1-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンである。
シス-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(5.48g、12.03mmol、実施例2)の塩化メチレン(100mL)中の0℃に冷やした溶液に対して、逐次、トリエチルアミン(11.8mL、84.21mmol)及びホスゲン(30.53mL、60.15mmol、トルエン中21%溶液)を加えた。反応混合物を0℃で、アルゴン下0.5時間に渡り又は薄相クロマトグラフィー(シリカゲル、100%酢酸エチル)が出発物質残留を示さなくなる迄攪拌した。溶媒及び過剰の試薬を減圧下で除去し、そして残留物を真空下で1時間に渡り乾燥させた。残留物を塩化メチレン(100mL)へ溶かし、次いで、1-アセチルピペラジン(1.619g、12.63mmol)の塩化メチレン(10mL)中の溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間に渡り(又は出発物質が薄相クロマトグラフィーによって確認されなくなる迄)攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加えた。産物を塩化メチレン(2×50mL)で抽出した。有機層を塩水(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)そしてin vacuoで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー((Biotage system, KP-SilTM 32-63 μm, 60 A シリカゲル)による粗製残留物の精製100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中5%メタノールによりにより溶出させる)により、rac-1-{4-[4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-l-カルボニル]-ピペラジン-l-イル}-エタノンをオレンジ泡沫(約7.2g)として獲得した。それを塩化メチレン及びエチルエーテル(6.721g白色固体)で再結晶化した。更なる量のrac-1-{4-[4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン(201mg、黄褐色)を、フラッシュクロマトグラフィー((Biotage system, KP-SilTM 32-63 μm, 60A シリカゲル)100%酢酸エチル次いで、酢酸エチル中5%メタノールで溶出させる)により母液から獲得した。合計収量: 6.922g(94%).C32H35N4O4Cl2に関して計算したHR-MS(ES,m/z)[(M+H)+]609.2030、実測609.2045。
LR-MS(APCI):609.12[(M+H)+]。
C30H31N4O4Cl2[(MH+H)+]について計算したHR-MS(ES,m/z)581.1717、実測値581.1709。
C35H41N4O3Cl2について計算したHR-MS(ES,m/z)[(M+H)+]635.2550、実測値635.2558。
シス-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール(5g、10.98mmol、実施例2)の塩化メチレン(50mL)中の0℃へ冷却した溶液に対して、トリエチルアミン(3mL、21.96mL)及びフォスゲン(8.7mL、16.47mmol、トルエン中約20%)をそれぞれ加えた。反応混合物を0℃で30分に渡り攪拌し、次いで過剰の試薬及び溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン(約100mL)中で溶かし且つ溶液をシリカゲル(約50g)の詰物(plug)を通じてろ過した。シリカゲルをヘキサン中20%酢酸エチルで洗浄した。ろ過物をin vacuoで濃縮し且つ残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system, KP-SilTM 32-63 μm, 60Aシリカゲル,ヘキサン中、5%, 10%、20%酢酸エチルで溶出させる)により精製し、rac-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニルクロリドを白色固体(4.31g76%)として獲得した。
(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-エトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニルクロリド(100mg0.211mmol実施例7)の塩化メチレン(3mL)中の0℃へ冷やした溶液へトリエチルアミン(30μL0.211mmol)及び2-ピペラジノン(23mg0.232mmol)をそれぞれ加えた。15分後、薄相クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチル)により、出発物質の残留が示されなかったことを示した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムへロードした(12g)。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中5%メタノール及び0.1%トリエチルアミンでIntelliflash 280systemを使用して溶出させる)による精製により4-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-エトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを白色泡沫(69mg)として獲得した。C30H31N4O4Cl2について計算したHR-MS(ES,m/z)[(MH+H)+]581.1717、実測値581.1717。
メチルビニルスルフォン(1.8mL、20.1mmol)を1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン(1.50g、8mmol)のメタノール(84mL)の溶液へ加えた。反応混合物を室温で4時間に渡り撹拌し且つ白色固体まで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中1〜5%メタノールで溶出させる)による固体の精製により1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-(2-メタンスルホニルエチル)ピペラジンを白色固体(2.29g、95%)として獲得した。
C31H35N4O4SCl2について計算したHR-MS (ES,m/z)[(M+H)+]629.1751、実測値629.1757.
LR-MS:652.3[(M+H)+].
LR-MS:694.3[(M+H)+].
LR-MS:659.2[(M+H)+].
invitro活性アッセイ
p53とMDM2タンパク質の相互作用を阻害する化合物の能力を、ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay)によって測定した。この方法では、組換えGST-標識MDM2がp53(Bottgerら., J. MoI. Bio. 1997, Vol.269, pgs.744-756)のMDM2-p53相互反応領域に類似するペプチドへ結合する。このペプチドは、ストレプトアビヂンコーティングウェルへ結合するN-末端ビオチンを介して96ウェルプレートの表層に固定化されている。MDM2を抗MDM2マウスモノクローナル抗体(SMP-14, Santa Cruz Biotech)の存在下で各ウェルへ加えた。結合しなかったMDM2タンパク質の除去後、ペルオキシダーゼ結合した第二抗体(抗マウスIgG, Roche Molecular Biochemicals)及び所定のペプチド結合MDM2の量を、ペルオキシダーゼ基質(MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs)の添加によって比色分析で決定した。
実施例 IC50(μM)
4 0.604
5 0.071
である。
Claims (25)
- 式I
Rは、任意に、低級アルキル、シクロアルキル、−C(O)−R1、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、−NH2で置換された低級アルキル、−SO2−低級アルキルで置換された低級アルキル、−C(O)−R1で置換された低級アルキル、−NH−低級アルキル、−N(低級アルキル)2、−SO2−低級アルキル、−CH2C(O)CH3から選択された置換基で置換される、ピペラジニル又はピペリジニルを示し;
R1は、水素、低級アルキル、−NH2、−NH−低級アルキル、−N(低級アルキル)2、ヒドロキシで置換された低級アルキル、NH2で置換された低級アルキル、又はN及びOから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員飽和環であり;
X1及びX2は独立して、水素、低級アルコキシ、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CF3、−OCH2CH2Fからなる群から選択され;
Y1及びY2は、互いに独立して、−Cl、−Br、−NO2、−C≡N、及び−C≡CHからなる群から選択され;そして
イミダゾリン環の4及び5位における絶対立体化学は、それぞれS及びRである)、又は、
- Rは、S、N及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み且つ低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−NH2で置換された低級アルキル、N−低級アルキル、−SO2CH3、−CH2C(O)CH3から選択される基で任意に置換されている、ピペラジニル又はピペリジニルから選択され、
X1及びX2は独立して、水素、低級アルコキシ、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CF3、−OCH2CH2Fからなる群から選択され、
Y1及びY2は、互いに独立して、−Cl、−Br、−NO2、−C≡N、及び−C≡CHからなる群から選択され、そして
イミダゾリン環の4及び5位における絶対立体化学は、それぞれS及びRである、請求項1に記載の化合物。 - Y1及びY2は互いに独立して−Cl及び−Brから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- Rは、低級アルキル、シクロアルキル、C(O)−R1、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルキルで置換された低級アルキル、−NH2で置換された低級アルキル、−C(O)R1で置換された低級アルキル、N(低級アルキル)2、−SO2CH3、−CH2C(O)CH3から選択された少なくとも1つの基で置換されたピペラジニルであり;そしてここでR1は、水素、低級アルキル、−NH2、−N−低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、NH2で置換された低級アルキルから選択される;又は
C1−C3アルキル、−C1−C2アルコキシ、−C(O)CH3、−SO2CH3、−C(O)、−OH、−CH2NH2、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2OH、−C(O)C(OH)CH2OH、−CH2C(OH)CH2OH、−C(O)N(CH2)2、−C(O)NH2、及び−C(O)N(CH3)CH3、−N(CH3)CH3で置換されたピペリジニル、ピロリジニル及びピペリジニルである、請求項3に記載の化合物。 - オルトの位置におけるX1基は、低級アルコキシ、−OCH2CF3及び−OCH2CH2Fから選択され、そしてパラの位置におけるX2基が低級アルコキシである、請求項4に記載の化合物。
- オルトの位置におけるX1基は、エトキシ、イソプロポキシ、−OCH2CF3及び−OCH2CH2Fから選択され、そしてパラの位置におけるX2基がメトキシ及びエトキシで選択される、請求項5に記載の化合物。
- Rは、低級アルキル、シクロアルキル、C(O)−R1、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、−NH2で置換された低級アルキル、−C(O)−R1で置換された低級アルキル、N−低級アルキル、−SO2CH3、−CH2C(O)CH3から選択された少なくとも1つの基で置換されたピペラジニルであり、
R1は、水素、低級アルキル、−NH2、−N−低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、NH2で置換された低級アルキルから選択される;又は
C1−C3アルキル、−C1−C2アルコキシ、−C(O)CH3、−SO2CH3、−C(O)、−OH、−CH2NH2、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2OH、−C(O)C(OH)CH2OH、−CH2C(OH)CH2OH、−C(O)N(CH2)2、−C(O)NH2、及び−C(O)N(CH3)CH3、−N(CH3)CH3から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたピペリジニル、ピロリジニル及びピペリジニルである、請求項6に記載の化合物。 - 前記化合物が、
1−{4−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
4−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−2−オン;
1−{4−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−{4−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル−1−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
及び
[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−(4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
2−{4−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{4−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−メタノン;又は
[(4s,5r)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式Iの化合物を含んで成る、腫瘍増殖を阻害するための医薬組成物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物及び医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- 式:
(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニルクロリド又は
(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニルクロリド
の化合物。 - がんの治療をするための請求項11に記載の医薬組成物。
- p53ペプチドの制御を受ける遺伝子を転写活性化する能力がMDM2タンパク質により阻害されることに起因する疾患の治療をするための請求項11に記載の医薬組成物。
- がんを治療するための請求項11に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍を治療するための請求項11に記載の医薬組成物。
- がんを治療するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
- p53ペプチドの制御を受ける遺伝子を転写活性化する能力がMDM2タンパク質により阻害されることに起因する疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
- がんの治療のための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
- 固形腫瘍の治療のための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
- がんの治療のための医薬の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
- p53ペプチドの制御を受ける遺伝子を転写活性化する能力がMDM2タンパク質により阻害されることに起因する疾患の治療のための医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
- がんを治療するための医薬の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
- 固形腫瘍を治療するための医薬の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
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