JPH0395127A - カルボン酸のラセミ化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬理学的性状は、しばしば特別な立体化学に依存してお
り、従ってカルボン酸のラセミ体混合物の光学活性体へ
の分離が有用な化学処理法となっている。しかしながら
、この分離方法は希望する光学異性体を得るほかに、望
ましくない光学異性体をも与えることになる。工業的方
法においては、望ましくない光学異性体をラセミ化して
ラセミ体混合物とし、このラセミ体混合物を次に分離工
程に再使用できることが望ましい。

ルーチャート（Ｒｕｅｃｈａｒｄｔ）及び共同研究者は
、無水酢酸及びピリジンを用いるアリール及びアリール
オキシカルボン酸のラセミ化を報告している・［例えば
ルーチャート、ガートナー（Ｇａｒｔｎｅｒ）及びザル
ツ（Ｓａｌｚ）、Ｃｈｅｗ．Ｉｎｔ．英語版、２３．１
６２　（１９８４）参照］．シかし、ピリジンを使用せ
ず、ラセミ化剤が触媒的な量で使用される工業的に有用
なラセミ化処理法を持つことはより有益であろう。

本発明は、 式 Ｒ． ？中、 Ｒエ及びＲ２はそれぞれ独立に ａ）．任意に基Ｘで置換されているＣエー、。

アルキル， ｂ）．　アリール部分が任意に基Ｘで置換されており、
Ｎ、○又はＳ等のへテロ原 子１乃至２個を含んでいるＣＧ−、。アリール又はＣ７
−、■アラルキル、 ｃ）．任意に基Ｘで置換されている　Ｃ，−ｓシクロア
ルキル、 ？）．任意に基Ｘで置換されてぃるｃ２−、。

アルケニル、 ｅ）．任意に基Ｘで置換されてぃるＣ２−，，アルキニ
ル、 ｆ）．　　Ｃ，５アルキルオキシ、 ｇ）．　　Ｃエ−，アルキルチオ、 から選ばれ， Ｒ４及びＲ２は同じでない条件であり、Ｘは水素、Ｃエ
，アルキル、Ｃエ，アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｓア
シルオキシ、Ｃ■４アシルアミノ，Ｃｔ−Ｓアシル、ニ
トロ又はトリアルキルシロキシである の光学活性カルボン酸又はそれを多く含む混合物のラセ
ミ化方法であり、（Ｉ）を有機溶剤中で酸無水物及びそ
の酸無水物の共役塩基で処理することを含む、光学活性
酸（１）又はそれを多く含む混合物のラセミ化方法であ
る。

上記のアルケニル基又はアルキニル基は、直鎖又は分枝
鎖であることができる。

式ＣＩ）の出発原料カルボン酸は、Ｒエ及びＲ２が構造
的に異なっていて、Ｒエも　Ｒ２も水素でないことを条
件として、酸無水物又は酸無水物の共役塩基と反応しな
いＲよ及びＲ２基を含んでいる。当業者にはよく理解さ
れていることであるが、例えばヒドロキシ等の若干の置
換基は、Ｒ１又はＲ２において、トリアルキルシリルオ
キシ部分となるように変換させることで保護された基と
して含まれることができる。ティー．ダブリュー．グリ
ーン（Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｓ）、′有機合成におけ
る保護基（　Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ　ｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏ　ｒｇａｎｉｃＳ　ｙｎｔｈｓｓｉｓ）”　
；ジョーン　ウイリーアンドサンズ社（Ｊｏｈｎｖｉｌ
ｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ）、（１９８１）のテキストには、一般的な保護方法
が記載されている，Ｒ，及びＲ２は、好適には任意に基
Ｘで置換されているＣｉ−ｓアルキル，Ｃ，−、。アリ
ール又はＣ，．，アラルキルであるか，又は任意に基Ｘ
で置換されているＣ５−シクロアルキ？であり、ここに
おいてＸはＣｉ４アルキル、Ｃエー，アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、Ｃ■−，アルキルオキシ、Ｃ１４アシル
、Ｃｌ４アシルアミノ及びトリアルキルシリルオキシ基
である。さらにＲ１及びＲ２基を説明すると、これらは
Ｃエー．アルキル、任意に基Ｘで置換されたフェニル、
任意に基Ｘで置換されたナフチル，及び基Ｘで置換され
たフエニルＣエ，アルキルであり，ここでＸはＣ■−６
アルキル，Ｃ１−ｓアルコキシ又はニトロ基である。

本カルボン酸を特別に例証すると、以下の置換基を有す
る化合物（Ｉ）である。

即ち、 ａ．Ｒエが４−イソプチルフェニル，Ｒ２がメチチル； ｂ．Ｒ，が４−二トロフェニル、Ｒ２がメチル； ｃ．Ｒ，が４−メトキシフェニル、Ｒ２がメチル； ｄ．Ｒ，がフェニル、Ｒ２がメチル； ？．Ｒエがフェニル、Ｒ２がエチル： ｆ．　Ｒ■が２−（６−メトキシナフチル）、Ｒ２がメ
チル。

すべての酸無水物及びその対応する共役塩基は、それら
がＲ１又はＲ２部分と反応しない条件の下で使用するこ
とができる。好適には、酸無水物／共役塩基が、無水酢
酸／酢酸ナトリウム又はイブプロフェン無水物／イブブ
ロフェンナトリウムである。

有機溶剤は、酢酸イソプロビル又はヘキサン、ヘプタン
、トルエン、又はテトラヒド口フランから選ばれる極性
溶剤である。

本発明方法においては、カルボン酸（Ｉ）が、極性溶剤
中の還流条件で、触媒量の酸無水物及びカルボン酸の共
役塩基で処理される。酸無水物／共役塩基の量は、好適
にはカルボン酸の量の約１０モル％である。

夫組Ｌ上 Ｓ−イブプロフェン（Ｓ　−　Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ　）
のラセミ化 ２００−ｍＱ円底フラスコ中で、Ｓ−イブプロフェン（
１０．０ｇ、４８．５ミリモル）を、酢酸イソプロビル
（１００ｍＵ）中に溶解した。無水酢酸（４６０ｍｌ２
、４．８５ミリモル）及び酢酸ナトリウム（３９８ｍｇ
、４．８５ミリモル）を加えて、この混合物をＹ８時間
遠流加熱した。

反応溶液が暖かい間に、水（２　０　ｍ　Ｑ　）を加え
た。

同上溶液を冷却してから、濃塩酸（２　ｍ　Ｑ　）を加
えた。

分液して、有機層を水（２０ｍＲ）で洗浄し、乾燥した
（硫酸ナトリウム）。φ液を減圧濃縮して、乾固した。

油状物を得たが，減圧処理した後で結晶化し、Ｒ／Ｓイ
ブプロフェン（ラセミ体）を得た。

犬遣ｌＬ主 Ｓ−イブプロフエンのラセミ化 星よ孟旦 Ｓ−イブプロフェン酸クロリド（１）の製゛マグネチッ
クスターラを備えた５００ｍｌ２フラスコ中に、Ｓ−イ
ブプロフェン（２０．０ｇ、９７ミリモル）及び塩化メ
チレン（２　０　０ｍＱ、分子篩乾燥）を入れた。同上
溶液を、塩化チオニル（７．８ｒｎＱ、１０６．７ミリ
モル）及びジメチルホルムアミド（０．３７ｍＱ、４．
８５ミリモル）で処理した。この反応混合物を、室温で
４〜５時間撹拌した。

溶剤を減圧除去し、残渣を一夜減圧真空下に保持した．
粗製酸クロリド（１）を、淡黄色油として得た。この粗
製物を、さらに精製することなしに、直ちに次工程に使
用した。

第』１３ｉ Ｓ−イブプロフェンナトリウム塩（２）の盟盗． 粉末水酸化ナトリウム（０．９　ｓｇ、２４．５ミリモ
ル）を、撹拌しながらエタノールー水（９９：１、１９
．６ｍ党）中に溶解した。これに，主一イブプロフェン
（５．０ｇ、２４．４ミリモル）を加え、同上固体をエ
タノールー水（９９　：　１．５ｍＱ）で洗い入れた。

固体が完全に溶解した時に、溶剤を減圧蒸発した．アセ
トン（５０ｍＱ）を残渣に加え、この混合物を濃縮乾固
した。

乾固した固体を、アセトン（５０ｍＱ）中に懸濁した。

同上固体を炉別し、アセトン（２０ｍ＋２）で洗浄し真
空乾燥した。白色固体として、ナトリウム塩２を得た。

この塩を５０℃で真空乾燥して，固体から水分を除去し
た． 第３工程 Ｓ−イブプロフェンのラセミ １０ｍＱ円底フラスコ中で、酢酸イソプロビル（５．０
ｍＱ）中、Ｓ−イブプロフェン酸クロリド（２５ｍｇ．
０．１１ミリモル）及びＳ−イブプロフェンナトリウム
塩（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）の混合物（註）を調
製した。

この混合物を、室温で２時間撹拌した。

Ｓ−イブプロフェン（　２２６ｍｇ．１．１ミリモル）
を加え、この混合物を１８時間還流加熱し、実施例１同
様に処理した。

（註）：この混合物が、イブプロフエン無水物及びイブ
プロフエンナトリウム各々の１０モル％を調製している
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、光学活性酸（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１及びＲ＿２は各々独立に ａ）．任意に基Ｘで置換されたＣ＿１−＿１＿０アルキ
   ル、 ｂ）．アリール部分が任意に基Ｘで置換されており、任
   意にＮ、Ｏ又はＳ等のヘテロ原子１乃至２個を含む、Ｃ
   ＿６＿−＿１＿０アリール又はＣ＿７＿−＿１＿１アラ
   ルキル、 ｃ）．任意に基Ｘで置換されているＣ＿５＿−＿８シク
   ロアルキル、 ｄ）．任意に基Ｘで置換されているＣ＿２＿−＿１＿０
   アルケニル、 ｅ）．任意に基Ｘで置換されているＣ＿２＿−＿１＿０
   アルキニル、 ｆ）．Ｃ＿１＿−＿５アルキルオキシ、 ｇ）．Ｃ＿１＿−＿５アルキルチオ、 から選ばれ、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同じでない条件であり、Ｘは水素、
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿５アルコキシ、
   ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿５アシルオキシ、Ｃ＿１＿−＿
   ５アシルアミノ、Ｃ＿１＿−＿５アシル、ニトロ又はト
   リアルキルシロキシである） 又はそれを多く含む混合物のラセミ化方法に於て、（
   I ）を有機溶剤中で酸無水物及びその酸無水物の共役塩
   基で処理することを特徴とする、光学活性酸（ I ）又
   はそれを多く含む混合物のラセミ化方法。 ２、Ｒ＿１及びＲ＿２がそれぞれ独立に、それぞれが基
   Ｘで置換されているＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿６＿
   −＿１＿０アリール、Ｃ＿７＿−＿１＿１アラルキル又
   はＣ＿５＿−＿８シクロアルキルから選ばれ、Ｘが水素
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿５アルコキシ
   、ハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１＿−＿５アシルオキシ、Ｃ
   ＿１＿−＿５アシル、Ｃ＿１＿−＿５アシルアミノ、又
   はトリアルキルシロキシである請求項１記載の方 法。 ３、Ｒ＿１及びＲ＿２がそれぞれ独立に、 Ｃ＿１＿−＿６アルキル、フェニル、ナフチル又はフェ
   ニルＣ＿１＿−＿３アルキルから選ばれ、ここにおける
   フェニル又はナフチル部分が任意に基Ｘで置換されてお
   り、ＸがＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿５アル
   コキシ又はニトロである請求項２記載の方法。 ４、Ｒ＿１が４−イソブチルフェニルであり、Ｒ＿２が
   メチルである請求項３記載の方法。 ５、酸無水物が無水酢酸であり、共役塩基が酢酸ナトリ
   ウムである請求項４記載の方法。６、酸無水物がイブプ
   ロフェン無水物であり、共役塩基がイブプロフェンナト
   リウム塩である請求項４記載の方法。 ７、有機溶剤が酢酸イソプロピルエステルである請求項
   ４記載の方法。 ８、酸無水物及び共役塩基の量が、カルボン酸（ I ）
   の約１０モル％である請求項４記載の方法。