PL184091B1 - Sposób racemizacji optycznie wzbogaconych piperydyno-2-karboksyanilidów oraz sposób wytwarzania (S)-bupiwakainy - Google Patents
Sposób racemizacji optycznie wzbogaconych piperydyno-2-karboksyanilidów oraz sposób wytwarzania (S)-bupiwakainyInfo
- Publication number
- PL184091B1 PL184091B1 PL96321378A PL32137896A PL184091B1 PL 184091 B1 PL184091 B1 PL 184091B1 PL 96321378 A PL96321378 A PL 96321378A PL 32137896 A PL32137896 A PL 32137896A PL 184091 B1 PL184091 B1 PL 184091B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bupivacaine
- formula
- compound
- solvent
- racemization
- Prior art date
Links
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims description 12
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 piperidine-2-carboxanilide compound Chemical class 0.000 claims abstract 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- LEBVLXFERQHONN-MRXNPFEDSA-N dextrobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- MFCCQIZJSIYKQV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidine-2-carboxamide Chemical class C1CCCNC1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MFCCQIZJSIYKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Rolling Contact Bearings (AREA)
- Optical Head (AREA)
- Beans For Foods Or Fodder (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Sposób racemizacji optycznie wzbogaconych piperydyno-2-karboksyanilidów o wzorze I: w którym R1 oznacza alkil C1 -4 , znamienny tym, ze zwiazek piperydyno-2- -karboksyanilidowy o wzorze I okreslonym powyzej, w formie wolnej zasady, ogrzewa sie w srodowisku wodnym, zawierajacym ko-rozpuszczalnik organiczny. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób racemizacji wzbogaconych optycznie piperydyno-b-karboksyanilidów oraz sposób wytwarzania (S)-bupiwakainy z wykorzystaniem takiego nowego sposobu racemizacji. W szczególności sposób jest odpowiedni do stosowania w wytwarzaniu lewobupiwakainy i pokrewnych piperydynokarboksyanilidowych środków znieczulających.
Związki o wzorze I:
I
184 091 w którym R! oznacza metyl (mepiwakaina), n-propyl (ropiwakaina jako enancjomer S) lub n-butyl (bupiwakaina), znajdują szerokie zastosowanie jako miejscowe środki znieczulające.
Badania biologiczne wykazały, że enancjomery (S) takich N-alkilopiperydynyo-2-karboksyanilidów wykazują niższą kardiotoksyczność niż odpowiadające racematy, utrzymując jednocześnie taką samą siłę działania, w związku z czym są potencjalnie bardziej korzystne w zastosowaniach klinicznych. Istnieje zatem zapotrzebowanie na efektywne sposoby wytwarzania związków o wzorze I w postaci pojedynczych enancjomerów. Do tego celu znany jest sposób, jak opisany na przykład w artykule w J. Med. Chem., 1971, vol. 14, nr 9, strony 891-892 dla mepiwakainy i bupiwakainy. Sposób ten polega na rozdziale mieszaniny racemicznej mepiwakainy lub bupiwakainy na enancjomery optyczne (S) i (R) i wyodrębnieniu żądanego enancjomeru. Zwykłe sposoby rozdziału w takim przypadku niezmiennie prowadzą do otrzymania do 50% niepożądanego enancjomeru. Dla ulepszenia wykorzystania substancji w takich sposobach pożądana jest recyklizacja niepożądanego enancjomeru przez doprowadzenie do jego racemizacji z wytworzeniem materiału odpowiedniego do późniejszego rozdziału.
Friberger i współpr. w Acta Pharm. Suecica, (1971) 8: 361-364, opisują badania rozpuszczalności i współczynników podziału racematów i enancjomerów mepiwakainy i bupiwakainy. Podają oni, że racemiczna bupiwakaina jest lepiej rozpuszczalna niż izomery przy pH powyżej 6. Przy wartościach pH zbliżających się do pH obojętnego rozpuszczalność wszystkich badanych związków spadała do niskiego poziomu, zwłaszcza w przypadku bupiwakainy.
Fyhr i współpr., w Acta Pharm. Suecica 25 (3): 121-132 (1988) opisują racemizację wzbogaconego optycznie chlorowodorku ropiwakainy w rozcieńczonym wodnym roztworze przy pH 1-6 i w temperaturze 80-130°C. W celu ustalenia pH obecny był HCl lub kwas cytrynowy. Konkluzje z tych badań stabilności dla celów przygotowania formy gotowej leku były takie, że racemizacja przebiega poprzez katalizowaną jonowo racemizację cząstek N-protonowanych. Badania te nie dostarczają żadnej użytecznej wskazówki jak prowadzić racemizację jako taką i nie sugerują żadnego sposobu, który mógłby być użyteczny przemysłowo w dużej skali.
Wynalazek niniejszy oparty jest na zaskakującym odkryciu, że piperydyno-2-karboksyanilidy o wzorze I, w którym R1 oznacza metyl, n-propyl lub n-butyl, ulegają natychmiastowej racemizacji podczas ogrzewania w roztworze wodnym, zawierającym także ko-rozpuszczalnik organiczny. Praktyczne znaczenie tego odkrycia jest ewidentne, ponieważ mogą być stosowane układy bardziej stężone niż w stanie techniki.
Podczas gdy przy stężeniach 30 mg/ml przy pH powyżej 5 stosowanie warunków takich jak opisali Fyhr i współpr. prowadzi do całkowitego zahamowania racemizacji ropiwakainy i bupiwakainy, to w warunkach zgodnych z wynalazkiem, zwiększając pH roztworu, szybkość racemizacji można zwiększyć. Racemizacja przebiega najbardziej efektywnie przy pH powyżej 6, bez utraty rozpuszczalności, co oznacza że nie ma konieczności dodawania kwasu.
Zgodnie z wynalazkiem, racemizację związków N-alkilopiperydynowych o powyższym wzorze I, w którym R1 oznacza alkil CM, prowadzi się przez ogrzewanie tego związku, w formie wolnej zasady, w środowisku wodnym, zawierającym ko-rozpuszczalnik organiczny, taki jak alkohol lub poliol, na przykład glikol etylenowy, co umożliwia stosowanie roztworów o wyższych stężeniach niż w stanie techniki. W korzystnej odmianie tego aspektu wynalazku przeprowadza się racemizację wzbogaconej optycznie bupiwakainy w glikolu etylenowym zawierającym 10% objętościowych wody.
Odpowiednie warunki będą zależeć od rodzaju reagentów i mogą być łatwo dobrane przez specjalistę.
Podsumowując, wynalazek dostarcza prostego i ekonomicznego sposobu racemizacji piperydyno-2-karboksyanilidów w środowisku wodnym z dodatkiem obojętnych ko-rozpuszczalników organicznych. Sposób według wynalazku jest odpowiedni szczególnie do optymalnego wykorzystania niepożądanego enancjomeru do wytwarzania czystych enancjomerycznie środków terapeutycznych, a zatem w praktyce materiał wyjściowy zwykle będzie wzbogacony w enancjomer (R). Gdy R1 oznacza butyl, sposób według wynalazku nadaje się
184 091 szczególnie do wytwarzania (S)-bupiwakainy, w połączeniu z procesem rozdziału, na przykład procesem rozdziału opisanym w publikacji zgłoszenia międzynarodowego PCT/GB95/02513 oraz publikacji RPA nr 95/8993.
Przedmiotem wynalazku jest zatem także sposób wytwarzania (S)-bupiwakainy, obejmujący rozdzielenie enancjomerów bupiwakainy i separację (S)-bupiwakainy, polegający na tym, że przed dalszym rozdziałem na enancjomery racemizuje się pozostałą (R)-bupiwaikainę przez ogrzewanie w formie wolnej zasady w roztworze wodnym zawierającym ko-rozpuszczalnik organiczny.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład 1
Mieszaninę (S)-bupiwakainy (> 99% ee, 1,5 g, 5,2 mmoli), glikolu etylenowego (13,5 ml) i wody (1,5 ml) ogrzewano do 138°C przez 9 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wykrystalizował osad. Osad odsączono, otrzymując z wydajnością ilościową bupiwakainę. Analiza za pomocą chiralnej HPLC wykazała, że jest ona mieszaniną (S)-bupiwakainy i (R)-bupiwakainy w stosunku 52:48.
Przykład 2 (S)-Bupiwakainę (> 99% ee, 0,27 g, 0,94 mmoli) i (-)-winian (S)-bupiwakainy (sól 2:1, 0,23 g, 0,32 mmoli) ogrzewano do 150°C w mieszaninie propan-2-olu (2,5 ml) i wody (2,5 ml) w zamkniętym naczyniu przez 22 godziny. Część roztworu usunięto, zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku o stężeniu 28% wagowo/objętościowych i ekstrahowano heptanem. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Analiza za pomocą chiralnej HPLC wykazała, że produkt jest mieszaniną (S)-bupiwakainy i (R)-bupiwakainy w stosunku 63:37.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób racemizecji aptycopie wzbogaconych piperpdyno-2-norboksyanilidów o wzorze I:I w którym R1 oznacza alkil CM, znamienny tym, że związek piperpdpnorbrkarbokspr anilidowp o wzorze I określonym powyżej, w formie wolnej zasady, ogrzewa się w środowisku wodnym, zawierającym ko-rozpuszczalnik organiczny.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje sio związek o wzorze I wzbogapony w enanpjomer (R).
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo b, znamienny tym, że jako ko-rozpuszczalnik stosuje się alkohol lub poliol.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym R oznacza n-butyl, otrzymując bupiwakainę o zmniejszonej czystości optycznej.
- 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako ko-rozpuszczalnik stosuje się glikol etylenowy.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym R1 oznacza n-butyl, otrzymując bupiwakainę o zmniejszonej czystości optycznej.
- 7. Sposób wytwarzania (S)-bupiwakainy, obejmujący rozdzielenie enancjomerów bupiwakainy i separację (S)-bupiwakainy, znamienny tym, że przed dalszym rozdziałem na enancjomery racemizuje się pozostałą (R)-bupiwakainę przez ogrzewanie w formie wolnej zasady w środowisku wodnym zawierającym ko-rozpuszczalnik organiczny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9501071.6A GB9501071D0 (en) | 1995-01-18 | 1995-01-18 | Racemisation |
| PCT/GB1996/000067 WO1996022281A1 (en) | 1995-01-18 | 1996-01-12 | Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321378A1 PL321378A1 (en) | 1997-12-08 |
| PL184091B1 true PL184091B1 (pl) | 2002-08-30 |
Family
ID=10768271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96321378A PL184091B1 (pl) | 1995-01-18 | 1996-01-12 | Sposób racemizacji optycznie wzbogaconych piperydyno-2-karboksyanilidów oraz sposób wytwarzania (S)-bupiwakainy |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0804417B1 (pl) |
| JP (1) | JP4015696B2 (pl) |
| KR (1) | KR100404390B1 (pl) |
| CN (1) | CN1172912C (pl) |
| AT (1) | ATE242214T1 (pl) |
| AU (1) | AU701221B2 (pl) |
| BR (1) | BR9606821A (pl) |
| CA (1) | CA2208522C (pl) |
| DE (1) | DE69628540T2 (pl) |
| DK (1) | DK0804417T3 (pl) |
| ES (1) | ES2201166T3 (pl) |
| FI (1) | FI117437B (pl) |
| GB (1) | GB9501071D0 (pl) |
| HU (1) | HU227426B1 (pl) |
| MX (1) | MX9705428A (pl) |
| NO (1) | NO308843B1 (pl) |
| PL (1) | PL184091B1 (pl) |
| PT (1) | PT804417E (pl) |
| WO (1) | WO1996022281A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA96403B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0002246A (pt) * | 2000-04-06 | 2003-04-15 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Processo de obtenção dos enantiÈmeros da bupivacaìna racêmica, processo de obtenção de composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna: composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis e utilização das composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| JP4865330B2 (ja) | 2002-12-13 | 2012-02-01 | デュレクト コーポレーション | 経口ドラッグデリバリーシステム |
| AU2005287175B2 (en) | 2004-09-17 | 2011-12-01 | Durect Corporation | Sustained local anesthetic composition containing preferably a sugar ester such as SAIB |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| US8337883B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-12-25 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
| AU2008347158B8 (en) | 2007-12-06 | 2013-08-22 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| CN102093284B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-05-08 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 |
| TW201521769A (zh) | 2013-03-15 | 2015-06-16 | Durect Corp | 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物 |
| CN106187864B (zh) * | 2016-07-11 | 2018-11-23 | 江苏天和制药有限公司 | 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法 |
| KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
| WO2023158722A2 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Processes for preparation of avacopan and intermediates thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2301498A1 (fr) * | 1975-02-20 | 1976-09-17 | Maggioni & C Spa | Methode pour la racemisation d'une lysine optiquement active |
-
1995
- 1995-01-18 GB GBGB9501071.6A patent/GB9501071D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-12 ES ES96900349T patent/ES2201166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-12 BR BR9606821A patent/BR9606821A/pt unknown
- 1996-01-12 JP JP52210296A patent/JP4015696B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-12 CA CA002208522A patent/CA2208522C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-12 DK DK96900349T patent/DK0804417T3/da active
- 1996-01-12 HU HU9901418A patent/HU227426B1/hu unknown
- 1996-01-12 PL PL96321378A patent/PL184091B1/pl unknown
- 1996-01-12 MX MX9705428A patent/MX9705428A/es unknown
- 1996-01-12 KR KR1019970704822A patent/KR100404390B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-12 AT AT96900349T patent/ATE242214T1/de active
- 1996-01-12 AU AU43948/96A patent/AU701221B2/en not_active Expired
- 1996-01-12 PT PT96900349T patent/PT804417E/pt unknown
- 1996-01-12 DE DE69628540T patent/DE69628540T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-12 CN CNB961915242A patent/CN1172912C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-12 WO PCT/GB1996/000067 patent/WO1996022281A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-12 EP EP96900349A patent/EP0804417B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-18 ZA ZA96403A patent/ZA96403B/xx unknown
-
1997
- 1997-07-17 NO NO973312A patent/NO308843B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-17 FI FI973040A patent/FI117437B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2201166T3 (es) | 2004-03-16 |
| BR9606821A (pt) | 1997-12-23 |
| NO973312L (no) | 1997-07-17 |
| CN1172912C (zh) | 2004-10-27 |
| ZA96403B (en) | 1997-01-20 |
| FI973040A0 (fi) | 1997-07-17 |
| JP4015696B2 (ja) | 2007-11-28 |
| WO1996022281A1 (en) | 1996-07-25 |
| JPH11501905A (ja) | 1999-02-16 |
| CA2208522A1 (en) | 1996-07-25 |
| FI973040A (fi) | 1997-07-17 |
| KR19980701432A (ko) | 1998-05-15 |
| NO308843B1 (no) | 2000-11-06 |
| AU4394896A (en) | 1996-08-07 |
| NO973312D0 (no) | 1997-07-17 |
| CA2208522C (en) | 2007-03-13 |
| MX9705428A (es) | 1997-11-29 |
| PL321378A1 (en) | 1997-12-08 |
| EP0804417A1 (en) | 1997-11-05 |
| CN1168134A (zh) | 1997-12-17 |
| DK0804417T3 (da) | 2003-10-06 |
| KR100404390B1 (ko) | 2004-01-31 |
| DE69628540D1 (de) | 2003-07-10 |
| HUP9901418A3 (en) | 2001-01-29 |
| EP0804417B1 (en) | 2003-06-04 |
| HUP9901418A2 (hu) | 1999-08-30 |
| GB9501071D0 (en) | 1995-03-08 |
| PT804417E (pt) | 2003-09-30 |
| HU227426B1 (en) | 2011-05-30 |
| ATE242214T1 (de) | 2003-06-15 |
| FI117437B (fi) | 2006-10-13 |
| DE69628540T2 (de) | 2004-01-08 |
| AU701221B2 (en) | 1999-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4163748B2 (ja) | Ｏ，ｏ’―ビスアロイル酒石酸類によるメチルフェニデートの光学分割 | |
| AU695479B2 (en) | Racemisation and asymmetric transformation processes used in the manufacture of levobupivacaine and analogues thereof | |
| PL184091B1 (pl) | Sposób racemizacji optycznie wzbogaconych piperydyno-2-karboksyanilidów oraz sposób wytwarzania (S)-bupiwakainy | |
| EP0755398B1 (en) | Process for the resolution of etodolac using glucamine derivatives | |
| CA2200355C (en) | Crystallisation of levobupivacaine and analogues thereof | |
| US6384227B2 (en) | Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents | |
| CA2347758C (en) | Method for racemate splitting of 2-hydroxypropionic acids | |
| JP2002531429A (ja) | トラマドールの分割のための方法 | |
| CZ290576B6 (cs) | Způsob výroby monohydrátu ropivakainhydrochloridu | |
| KR100523125B1 (ko) | 단일 에난티오머 나웨딘을 제조하기 위한 방법 | |
| CZ20023694A3 (cs) | Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů | |
| KR100472609B1 (ko) | 레보부피바카인과그의유사체의결정화벙법 | |
| KR20100063915A (ko) | 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물 | |
| CA2409614C (en) | Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer | |
| CN1161689A (zh) | 左旋丁哌卡因及其类似物的结晶方法 | |
| US6495694B2 (en) | Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer | |
| JP2005075754A (ja) | トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法 | |
| JP2000290271A (ja) | ２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩の光学精製方法 | |
| JPH11510471A (ja) | レボブピバカインおよびその前駆体のラセミ化法 |