ES2201166T3 - Procedimiento de racemizacion para su utilizacion en la fabricacion de levobupivacaina y agentes anestesicos correspondientes a base de piperidincarboxanilida. - Google Patents
Procedimiento de racemizacion para su utilizacion en la fabricacion de levobupivacaina y agentes anestesicos correspondientes a base de piperidincarboxanilida.Info
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Abstract
UN COMPUESTO DE PIPERIDIN ENRIQUECIDO, EN DONDE LA PIPERIDINA SE N E, SE RACEMIZA CALENTANDO EL COMPUESTO EN UN MEDIO ACUOSO, CON LA CONDICION DE QUE EL MEDIO INCLUYA UN COSOLVENTE ORGANICO SI SE N IL, JUNTO CON UN PROCESO DE RESOLUCION, PARA LA PRODUCCION DE LEVOBUPIVACAINA.
Description
Procedimiento de racemización para su utilización
en la fabricación de levobupivacaína y agentes anestésicos
correspondientes a base de piperidincarboxanilida.
La presente invención se refiere a la
racemización de
piperidin-2-carboxanilidas
enriquecidas ópticamente. En particular, el procedimiento es
adecuado para su utilización en la fabricación de levobupivacaína y
agentes anestésicos correspondientes a base de
piperidincarboxanilida.
Los compuestos de fórmula 1
en la que R^{2} es
2,6-dimetilfenilo y R^{1} es metilo (mepivacaína),
n-propilo (ropivacaína como enantiómero S) o
n-butilo (bupicavacaína) se utilizan ampliamente
como anestésicos
locales.
Los estudios biológicos muestran que los
enantiómeros (S) de tales
N-alquil-piperidin-2-carboxanilidas
presentan cardiotoxicidad más baja que los correspondientes
racematos, mientras se mantiene la misma eficacia anestésica, y son
por tanto más beneficiosos para sus utilizaciones clínicas. De
este modo, existe una necesidad de procedimientos eficaces para
fabricar compuestos de fórmula 1 en forma de enantiómeros únicos.
Para este objetivo, las aproximaciones de resolución
convencionales proporcionan invariablemente hasta el 50% del
enantiómero no deseado. Para mejorar la utilización de átomo en
tales procedimientos, es deseable reciclar el enantiómero no
deseado efectuando su racemización para proporcionar el material
adecuado para su posterior resolución.
Friberger et al., Acta. Pharm. Suec.
(1971) 8: 361-364, publica un estudio de los
coeficientes de la solubilidad y de partición de los racematos y
enantiómeros de mepivacaína y bupivacaína. Se ha publicado que la
bupivacaína racémica es más soluble que los isómeros a un pH
superior a 6. Todos los compuestos probados poseen solubilidades
decrecientes a niveles bajos, especialmente para la bupivacaína, a
valores de pH aproximándose a la neutralidad.
Fyhr et al, Acta. Pharm. Suec. (1988)
25:121-132, publica la racemización del
hidrocloruro de ropivacaína enriquecida ópticamente en solución
acuosa diluida a pH 1-6 y 80-130ºC.
El HCl y el ácido cítrico estuvieron presentes, para establecer el
pH. Las conclusiones de este estudio de estabilidad de la
formulación previa fueron que la racemización incluye la
racemización de hidroxilo catalizada por ión de las especies
N-protonadas. Este estudio no proporciona
indicación útil en cuanto a como llevar a cabo la racemización como
tal, y no sugiere ningún procedimiento comercial eficaz en
volumen.
La presente invención se basa en el sorprendente
descubrimiento que las
piperidin-2-carboxanilidas, que
incluyen los compuestos de la fórmula 1 en las que R^{1} es
metilo, n-propilo o n-butilo y
R^{2} es 2,6-dimetilfenilo, experimentan una
rápida racemización cuando se calientan en solución acuosa, a
condición de que esté presente un codisolvente orgánico. La
naturaleza práctica de este descubrimiento es evidente porque se
pueden utilizar sistemas mucho más concentrados que en la técnica
anterior.
Mientras, a concentraciones de 30 mg/ml, a un pH
superior a 5, la utilización de las condiciones por otra parte
especificadas por Fyhr et al. lleva a la inhibición completa
de la racemización de la ropivacaína y de la bupivacaína, se puede
incrementar la velocidad de racemización, bajo las condiciones
utilizadas en la presente invención, con el aumento del pH de la
solución. La racemización ocurre más eficazmente a un pH mayor de 6,
sin pérdida de solubilidad, lo que significa que no se necesita
añadir ácido.
Para los compuestos de
N-alquilpiperidina de fórmula 1, la reacción se
lleva a cabo en presencia de un codisolvente orgánico tal como un
alcohol o poliol, p.ej., etilenglicol de este modo permitiendo
utilizar soluciones de mayor concentración, que en la técnica
anterior. Una forma de realización preferida de este aspecto de la
presente invención es la racemización de la bupivacaína
enriquecida ópticamente en etilenglicol que contiene 10% de agua
volumen/volumen.
Según se desee las condiciones de reacción pueden
comprender calentamiento. Las condiciones adecuadas dependerán de
la naturaleza de los reactivos, pero pueden ser directamente
elegidas por los expertos en la técnica.
En resumen, la presente invención establece
procedimientos simples y económicos para la racemización de
piperidin-2-carboxanilidas, en medio acuoso combinada con codisolventes orgánicos inertes. La presente invención es adecuada especialmente para la utilización óptima del enantiómero no deseado en la preparación de agentes terapéuticos puros enantioméricamente, y por tanto en la práctica el material de partida será habitualmente más rico en el enantiómero (R). Cuando R^{1} es n-butilo, la presente invención es de particular utilidad para la preparación de la
(S)-bupivacaína juntamente con un procedimiento de resolución, p.ej., el descrito en el documento PCT/GB95/02513 y en la solicitud sudafricana nº 95/8993.
piperidin-2-carboxanilidas, en medio acuoso combinada con codisolventes orgánicos inertes. La presente invención es adecuada especialmente para la utilización óptima del enantiómero no deseado en la preparación de agentes terapéuticos puros enantioméricamente, y por tanto en la práctica el material de partida será habitualmente más rico en el enantiómero (R). Cuando R^{1} es n-butilo, la presente invención es de particular utilidad para la preparación de la
(S)-bupivacaína juntamente con un procedimiento de resolución, p.ej., el descrito en el documento PCT/GB95/02513 y en la solicitud sudafricana nº 95/8993.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención.
Se calentó una mezcla de
(S)-bupivacaína (>99% ee, 1,5 g, 5,22
mmol), etilenglicol (13,5 ml) y agua (1,5 ml) a 138ºC durante 9
horas. Al enfriar hasta temperatura ambiente, ocurrió la
cristalización de un sólido. El sólido se filtró para dar un
rendimiento cuantitativo de bupivacaína que mostró ser mediante
análisis de HPLC quiral una mezcla 52:48 de
(S)-bupivacaína y
(R)-bupivacaína.
Se calentaron a 150ºC en
propan-2-ol (2,5 ml) y agua (2,5 ml)
(S)-bupivacaína (>99% ee, 0,27 g, 0,94
mmol), y (S)-bupivacaína (-)- tartrato (sal
2:1, 0,23 g, 0,32 mmol) en un recipiente sellado durante 22
horas. Se eliminó una porción de la solución, se basificó con
amoníaco acuoso al 28% y se extrajo con heptano. La solución
orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se
eliminó bajo presión reducida. El residuo mostró ser mediante
análisis de HPLC quiral una mezcla 63:37 de
(S)-bupivacaína y
(R)-bupivacaína.
Claims (7)
1. Procedimiento para la racemización de un
compuesto enriquecido ópticamente de fórmula
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-6}, estando el compuesto en forma de base
libre, que comprende calentar el compuesto en un medio acuoso que
incluye un codisolvente
orgánico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto está enriquecido en el
(R)-enantiómero.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el codisolvente es un alcohol o un
poliol.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que el codisolvente es un etilenglicol.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es
n-butilo, para la preparación de bupivacaína de
pureza óptica disminuida.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es
n-propilo.
7. Procedimiento para la preparación de
(S)-bupivacaína, que comprende la resolución
de una mezcla de enantiómeros de bupivacaína, la separación
de la (S)-bupivacaína, y la
racemización del residuo de (R)-bupivacaína
mediante un procedimiento según la reivindicación 5, antes de una
resolución adicional.
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