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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Erhalten von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxiden
aus den entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxiden,
welches den Schutz der Alkylaminogruppe, das Einführen der
Sulfonamidgruppe und die Freisetzung der Schutzgruppe umfaßt. Die
Erfindung betrifft ebenso die chiralen Ausgangsmaterialien für die enantioselektive
Synthese der Verbindungen mit optischer Isomerie und die Syntheseintermediate,
die gebildet werden, während
das Verfahren ausgeführt
wird.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Eine
der gegenwärtigen
Therapien zur Kontrolle von erhöhtem
Intraokulardruck, welcher mit dem Auftreten und dem Fortschreiten
von grünem
Star in Verbindung zu stehen scheint, besteht aus der topischen
Verabreichung eines Kohlensäureanhydraseinhibitors.
Das spanische Patent ES 2 053 738 beschreibt unter anderem einige
4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxide
mit der allgemeinen Formel (I):
wobei R
1 ein
H oder Alkyl ist und R
2 Alkyl ist, welche
als Inhibitoren von Kohlensäureanhydrase
aktiv sind, wenn sie topisch verabreicht werden.
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Von
besonderer Relevanz ist die Verbindung (4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,
bezeichnet als Dorzolamid, mit der Formel Ia:
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Dieses
spanische Patent beschreibt verschiedene Verfahren zum Erhalten
der Verbindungen mit der Formel (I), welche die folgenden beinhalten:
- 1) Oxidation des entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamids mit
wäßrigem Oxon
in einem organischen Lösungsmittel:
- 2) Reduktion des entsprechenden Derivats, enthaltend eine N-Acylgruppe:
- 3) Umsetzen der entsprechenden Verbindung, enthaltend eine Hydroxylgruppe
an Position 4, mit Toluolsulfonylchlorid, gefolgt durch die Addition
des gewünschten
Alkylamins:
- 4) Behandeln der entsprechenden Verbindung, enthaltend eine
Carbonylgruppe an Position 4, mit einem Amin in der Gegenwart von
Titantetrachlorid, gefolgt durch die Reduktion des resultierenden
Intermediats mit einem Metallhydridkomplex:
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Das
vorher erwähnte
spanische Patent ES 2 053 738 beschreibt die oben erwähnten Verfahren
zum Erhalten der cis- oder trans-Diastereoisomere, der levo- oder
dextro-Enantiomere
dieser Diastereomere oder isomere Mischungen daraus.
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Die
vorher beschriebenen Verfahren haben einige Nachteile, welche beinhalten:
- – wenn
Verbindung (I) ein Enantiomer ist, beispielsweise Dorzolamid, wird
die Trennung der Enantiomere mit dem Produkt des letzten Stadiums
der Synthese ausgeführt,
mit anschließendem
Verlust an Verfahrensausbeute, da wenigstens die Hälfte des
Materials verloren wird, wenn die gesamte Synthese durchgeführt wurde;
- – in
Verfahren 1) ist die letzte Reaktion die Oxidation einer Thioethergruppe
zu einer Sulfongruppe unter Verwendung von Oxon als Oxidationsmittel;
unter diesen Bedingungen gibt es das Risiko der Oxidation des Aminstickstoffs,
wodurch Nebenprodukte entstehen können, die während der Aufreinigung des
Endprodukts entfernt werden müssen;
- – Verfahren
2) umfaßt
die Reduktion der Amidgruppe zu einem Amin als das letzte Stadium
des Verfahrens, wobei in dem spanischen Patent die Verwendung von
Diboran als ein Reduktionsmittel beschrieben wird, welches den Nachteil
hat, daß die
Reaktion unter sehr energetischen Bedingungen ausgeführt werden muß, um die
Borate zu hydrolysieren, welche kovalent an das Produkt der Umsetzung
gebunden bleiben; diese Reaktion wird ausgeführt durch Erhitzen der Umsetzungsmischung
unter Rückfluß mit einer
Mineralsäure
in einer hohen Konzentration (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure), welche
die Bildung von Nebenprodukten oder Veränderungen in der Stereochemie
des Materials verursachen kann, mit dem anschließenden potentiellen Problem
der Qualität
des Endprodukts;
- – in
Verfahren 3) ist die letzte Umsetzung eine nucleophile Substitutionsreaktion
an dem Kohlenstoff in Position 4; und, in dem Fall, daß spezifische
geometrische Stereochemie erforderlich wäre, wie in dem Fall von Dorzolamid
(trans), erfordert diese Umsetzung eine vollständige Inversion der Konfiguration,
da, wenn dies nicht der Fall ist, es erforderlich ist, die cis/trans-Mischungen,
die gebildet werden, zu trennen, zusätzlich zu der Trennung der
Enantiomere in dem vorher erwähnten
finalen Stadium, mit anschließendem
Verlust an Ausbeute des Verfahrens; und
- – in
Verfahren 4) ist die Trennung der cis/trans-Diastereomere, die während der Reduktion der Iminogruppe gebildet
werden, erforderlich.
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Einige
der oben erwähnten
Probleme werden in dem spanischen Patent ES 2 112 482 gelöst, wo eine enantioselektive
Synthese von Verbindungen mit der Formel (I), insbesondere von Dorzolamid,
beschrieben ist, welche die Verbindung (4S-trans)-4-Hydroxy-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran
als Ausgangsmaterial verwendet und welche dem Syntheseschema, das
hierunter gezeigt ist, folgt:
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Chirales
Hydroxysulfon, das Ausgangsmaterial der Synthese, kann durch Verfahren
erhalten werden, die in den Europäischen Patenten
EP 658 211 und
EP 590 549 oder in
US 5,391,772 ,
US 5,474,919 und
US 5,760,249 beschrieben sind. Bei
diesen Verfahren wird das chirale Hydroxysulfon durch asymmetrische
enzymatische Reduktion des entsprechenden Ketosulfons oder durch
Cyclisierung der chiralen Thienylthiobuttersäure erhalten, die wiederum
aus einem chiralen Hydroxyester oder Lacton erhalten wurde, und
durch anschließende
stereospezifische Reduktion des gebildeten Ketons.
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Das
Schlüsselstadium
bei diesem Verfahren ist die Umwandlung des Hydroxysulfons in das
Acetamidsulfon. Diese Umsetzung wird mittels einer Ritter-Reaktion
ausgeführt,
welche in diesem Fall unter Erhaltung der Konfiguration stattfindet.
Die anschließende
Einführung
der Sulfonamidgruppe und die folgende Reduktion der Amidgruppe zu
einem Amin führen
zu dem gewünschten Produkt.
Trotz der Tatsache, daß dieses
Verfahren einige der Probleme, die früher unter Bezugnahme auf die
Verfahren, die im Patent ES 2 053 738 beschrieben sind, löst, hat
es Nachteile bezüglich
der Tatsache, daß das
letzte Stadium der Synthese eine Reduktion der Amidgruppe zu einem
Amin mit Diboran ist. Aus diesem Grund ist das finale Aufreinigungsverfahren
kompliziert und arbeitsintensiv.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung greift das Problem des Zur-Verfügung-Stellens eines alternativen Verfahrens
für die Synthese
von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxin
an, welches alle oder einige der vorher erwähnten Probleme überwindet.
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Die
Lösung,
die durch diese Erfindung präsentiert
wird, besteht in einem Verfahren, das die Verwendung der entsprechenden
4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxide als Ausgangsmaterial
und eine Synthesestrategie, umfassend den Schutz der Alkylaminogruppe,
das Einführen
der Sulfonamidgruppe und die Freisetzung der Schutzgruppe, umfaßt. Durch
das Vorgehen auf diese Art und Weise werden die 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxide
auf einem einfachen und effizienten Wege erhalten.
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Ein
Vorteil des Verfahrens, das durch diese Erfindung zur Verfügung gestellt
wird, liegt darin, daß eine gut
definierte Stereochemie des Ausgangsmaterials verwendet werden kann,
da diese Konfiguration während des
Syntheseverfahrens nicht beeinflußt wird (siehe beispielsweise
Beispiele 3, 4, 6 und 8 mit Bezug auf die Synthese von Dorzolamid).
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Daher
besteht ein Gegenstand dieser Erfindung in einem Verfahren zum Erhalten
von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxiden aus den
entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxiden, umfassend
den Schutz der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe und
die Entfernung der Schutzgruppe.
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Ein
weiterer Gegenstand dieser Erfindung besteht aus einem Verfahren
für die
enantioselektive Synthese eines Enantiomers von einem 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
aus dem entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid mit
entsprechender Stereochemie, welches den Schutz der Alkylaminogruppe,
das Einführen
der Sulfonamidgruppe und die Entfernung der Schutzgruppe umfaßt. Die
chiralen Ausgangsmaterialien, insbesondere die (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxide
und die 4S)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxide,
stellen einen weiteren Gegenstand dieser Erfindung dar.
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Ein
weiterer Gegenstand dieser Erfindung besteht aus den Syntheseintermediaten,
die während
des Verfahrens produziert werden, das durch diese Erfindung zur
Verfügung
gestellt wird.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung stellt ein Verfahren zum Erhalten von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxiden
mit der allgemeinen Formel (I)
zur Verfügung, wobei
R
1 H
oder C
1-5-Alkyl ist, und
R
2 C
1-5-Alkyl ist,
deren individuelle cis-
oder trans-Diastereomere, deren individuelle levo- oder dextro-Enantiomere
oder isomeren Mischungen daraus und pharmazeutisch akzeptablen Salzen
davon,
welches umfaßt
- a) Schützen
des Stickstoffs, der in dem Aminosulfon mit der Formel (II) vorhanden ist, wobei R1 und R2 vorher definiert
worden sind,
mit einer Stickstoffschutzgruppe, um ein N-geschütztes Aminosulfon
mit der Formel (III) zu erhalten, wobei R1 und R2 wie vorher
definiert sind und P eine Stickstoffschutzgruppe ist;
- b) Einführen
einer Sulfonamidgruppe an Position 2 des N-geschützten Aminosulfons (III), um
das Sulfonamidintermediat mit der Formel (VI) zu erhalten, wobei R1 und R2 wie vorher
definiert sind und P eine Stickstoffschutzgruppe ist; und
- c) Eliminieren der Stickstoffschutzgruppe, um die Verbindung
mit der Formel (I) zu erhalten.
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In
dem Sinn, in dem es in dieser Beschreibung verwendet wird, betrifft
der Begriff C1-5-Alkyl ein Radikal, das
von einem Alkan abgeleitet ist, entweder linear oder verzweigt,
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl oder
2-Methylpropyl.
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Eine
Klasse von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist
diejenige, wobei R1 C1-5-Alkyl
ist, die stereochemische Beziehung zwischen den Substituentengruppen
der Kohlenstoffe an Positionen 4 (C4) und 6 (C6) trans ist und die
Chiralität
an C4 und C6 S ist. Eine besonders bevorzugte Verbindung, die innerhalb
dieser Klasse beinhaltet ist, ist Dorzolamid [Verbindung (I), wobei
R1 Methyl ist, R2 Ethyl
ist, 4S und 6S, trans ist].
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Eine
weitere Klasse an bevorzugten Verbindungen mit der allgemeinen Formel
(I) ist diejenige, wobei R1 Wasserstoff
ist und die Chiralität
an C4 S ist. Eine besonders bevorzugte Verbindung, die innerhalb
dieser Klasse beinhaltet ist, ist Sezolamid [4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid]
[Verbindung (I), wobei R1 Wasserstoff ist,
R2 Isobutyl, 4S ist].
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Die
Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung können
dargestellt werden, wie in dem folgenden Schema gezeigt.
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In Übereinstimmung
mit dem Verfahren der Erfindung wird in dem ersten Stadium [Stadium
a)] die Stickstoffgruppe geschützt,
um dessen Sulfonylierung in dem zweiten Stadium [Stadium b)] des
Verfahrens zu verhindern. Beispiele von Schutzgruppen (P) des Stickstoffs
sind wie folgt:
- – Amide: P = R3-CO-,
wobei R3 Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, ein
oder mehrere Wasserstoffe optional durch Halogen substituiert sind,
beispielsweise Acetamid, Propionamid, Benzamid, Phenylacetamid oder
2-Chloracetamid;
- – Carbamate:
P = R4-O-CO-, wobei R4 Alkyl,
Aryl oder Aralkyl ist, ein oder mehrere Wasserstoffe optional durch
Halogen substituiert sind, beispielsweise Ethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl,
Chlorethoxycarbonyl;
- – Sulfonamide:
P = R5-SO2-, wobei
R5 Alkyl oder Aryl ist, beispielsweise Methansulfonamid
oder p-Toluolsulfonamid; und
- – Benzylderivate:
P = Ar-CH2-, wobei Ar optional substituiertes
Phenyl darstellt, beispielsweise Benzyl oder p-Nitrobenzyl.
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Das
racemische Aminosulfon (II) [eine weitere Art, die Ausgangsverbindung
4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid]
zu benennen] ist eine bekannte Verbindung oder kann durch konventionelle
Verfahren erhalten werden [siehe Beispiele 1 und 2].
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Die
Umsetzung zum Schützen
des Stickstoffs, der in dem Aminosulfon (II) vorhanden ist, wird
unter Reaktionsbedinungen ausgeführt,
die von der ausgewählten
Schutzgruppe abhängen.
Beispielsweise wird zur Bildung von Amiden das Aminosulfon (II)
mit einem Anhydrid oder einem entsprechenden Säurechlorid in einem wasserfreien
Lösungsmittel,
so wie Tetrahydrofuran (THF) oder Methylenchlorid, in der Gegenwart
einer organischen Base umgesetzt. Für die Bildung von Carbamaten
wird Alkylchlorformiat, Aryl oder Aralkyl mit Aminosulfon (II) in
einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel,
so wie Methylenchlorid, in der Gegenwart einer organischen Base,
so wie einem Amin, umgesetzt. Die Bildung von Sulfonamiden wird
mit Sulfonylchlorid in der Gegenwart von Pyridin oder einer wäßrigen Base
ausgeführt.
Die Bildung der Benzylderivate wird mit Benzylhalogenid in einem
halogenierten Lösungsmittel
in der Gegenwart einer Base, so wie Triethylamin, ausgeführt.
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In
dem Fall, in dem Verbindung (I) geometrische Isomerie aufzeigt,
beispielsweise Dorzolamid, hat das Aminosulfon (II) die geometrische
Isomerie der Verbindung (I). In einer besonderen Ausführungsform
ist Aminosulfon (II) eine Verbindung, bei der R1 C1-5-Alkyl ist, und die stereochemische Beziehung
zwischen den Substituentengruppen bei C4 und C6 ist trans.
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In
dem Fall, daß die
Verbindung (I) eine optische Isomerie aufweist, beispielsweise Dorzolamid
oder Sezolamid, können
die chiralen Zentren des Aminosulfons (II) die entsprechende Chiralität haben,
oder es kann alternativ eine racemische Mischung aus (II) verwendet
werden. In dem ersten Fall kann das gewünschte Enantiomer des Aminosulfons
(II) aus der racemischen Mischung durch konventionelle Techniken
zum Auflösen
von optischen Isomeren erhalten werden, beispielsweise druch Präzipitation
mit einer optisch aktiven Säure
(siehe Beispiel 3) oder durch enzymatische Auflösung. In dem Fall des Verwendens
einer racemischen Mischung aus (II) als Ausgangsmaterial würde die
resultierende Verbindung (I) in das finale Stadium der Auflösung mit
eingebracht werden müssen,
um das gewünschte
Enantiomer zu erhalten.
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Die
Einführung
der Sulfonamidgruppe, um das Intermediat (VI) zu erhalten, wird
ausgeführt
mittels eines Verfahrens, das aus den folgenden drei Stadien besteht:
- i) Das erste Stadium besteht aus der Sulfonylierung
des N-geschützten
Aminosulfons (III) durch Addition von Chlorsulfonsäure oder
rauchender Schwefelsäure
zu dieser Verbindung bei einer Temperatur, die zwischen –10°C und +5°C umfaßt ist,
gefolgt durch Erhitzen auf eine Temperatur, die zwischen 20°C und 50°C umfaßt ist,
für eine
Zeitperiode, die zwischen 2 und 24 Stunden umfaßt ist, um das sulfonylierte
Intermediat (IV) zu erhalten, welches nicht isoliert werden muß und direkt
in dem folgenden Stadium ii) verwendet werden kann;
- ii) das zweite Stadium besteht aus der Chlorierung von (IV),
wozu Thionylchlorid über
das Intermediat (IV) langsam bei einer Temperatur hinzugegeben wird,
die zwischen –5°C und +30°C umfaßt ist,
gefolgt durch Erhitzen auf eine Temperatur, die zwischen 20°C und 50°C umfaßt ist,
für eine
Zeitperiode, die zwischen 2 und 24 Stunden umfaßt ist, um das resultierende
Intermediat (V) zu erhalten, welches beispielsweise durch Hinzufügen der
Umsetzungsmischung zu einer Mischung aus Wasser/Eis isoliert wird,
wobei Intermediat (V) präzipitiert
und dann abgefiltert wird; und
- iii) das dritte Stadium besteht aus der Bildung des Sulfonamids
(VI), für
welches das Intermediat (V) zu einer Mischung aus THF/wäßrigem Ammoniak
bei einer Temperatur, die zwischen –5°C und +10°C umfaßt ist, hinzugefügt wird,
gefolgt durch Neutralisierung der Umsetzungsmischung, Eliminierung
des organischen Lösungsmittels
und Isolation von (VI) durch ein konventionelles Verfahren, beispielsweise
Filtration.
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Das
letzte Stadium des Verfahrens der Erfindung [Stadium c)] umfaßt die Eliminierung
der Stickstoffschutzgruppe, um (I) zu erhalten. Diese Umsetzung
hängt von
der Schutzgruppe ab, die in (VI) vorhanden ist. Für die Amid-,
Carbamat- oder Sulfonamidschutzgruppen wird diese Umsetzung in einem
Mineralsäuremedium
ausgeführt,
beispielsweise Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Bromwasserstoffsäure
oder Perchlorsäure,
in Wasser oder in einem protischen organischen Lösungsmittel, so wie Essigsäure, und
bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur (15°C–25°C) und der
Rückflußtemperatur
des Mediums umfaßt
sind. Das Produkt wird durch die Neutralisation der Säure und
durch Extraktion in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Ethylacetat, als eine freie Base isoliert. In dem Fall des Schutzes
mit einer Benzylgruppe kann diese durch die katalytische Hydrierung
unter Verwendung eines Katalysators, so wie Raney Nickel, Pd auf
Kohlenstoff usw., eliminiert werden.
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Eine
zusätzliche
Eigenschaft des erfindungsgemäßen Verfahrens
und eine Eigenschaft, welche ein Vorteil desselben darstellt, ist
es, daß ein
Ausgangsmaterial mit einer definierten Stereochemie (II) verwendet werden
kann, vorausgesetzt, daß beobachtet
wurde, daß diese
Konfiguration während
des synthetischen Verfahrens nicht verändert wird. Somit wird die
racemische Mischung von trans-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
(Verbindung (I) racemisch trans; R = C1-5-Alkyl) erhalten,
wenn eine racemische Mischung aus trans-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
(Verbindung (II) racemisch trans, R1 = C1-5-Alkyl) als Ausgangsmaterial verwendet
wird, ohne daß bemerkenswerte
Mengen des cis-Isomers erhalten werden. In dem Fall, daß das Ausgangsmaterial (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
(Verbindung (II) trans-Enantiomer S,S, R1 =
C1-5-Alkyl) oder sonstiges (4S)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
(Verbindung (II) Enantiomer S, R1 = H) ist,
wird (4S-trans)-4-(N- Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
(Verbindung (I) trans-Enantiomer
S,S, R1 = C1-5-Alkyl) bzw.
(4S)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
(Verbindung (I) Enantiomer S, R1 = H) erhalten,
ohne daß bemerkenswerte
Mengen des cis-Isomers erhalten werden oder daß eine Racemisierung des Zentrums
oder der chiralen Zentren beobachtet wird.
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Die
chiralen Ausgangsmaterialien, insbesondere die Enantiomere:
- i) (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
(IIa) wobei R1a und
R2a unabhängig voneinander C1-5-Alkyl
sind, und
- ii) (4S)-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
(IIb) wobei R1b H
ist und
R2b C1-5-Alkyl
ist,
bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung und
stellen einen zusätzlichen
Gegenstand davon dar. Diese Enantiomere können aus deren racemischen
Mischungen durch konventionelle optische Isomerenauflösungsverfahren
erhalten werden, beispielsweise durch Präzipitation mit einer optisch
aktiven Säure
oder durch enzymatische Auflösung.
Illustrative Beispiele dieser chiralen Ausgangsmaterialien (IIa)
und (IIb) beinhalten (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
und (4S)-4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid.
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Daher
stellt ein weiterer Aspekt der Erfindung ein Verfahren für die enantioselektive
Synthese eines Enantiomers von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
(I) aus dem entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
mit entsprechender Stereochemie zur Verfügung, umfassend den Schutz
der Alkylaminogruppe, die Einführung
der Sulfonamidgruppe und die Entfernung der Schutzgruppe.
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In
einer besonderen Ausführungsform
stellt die Erfindung ein Verfahren für die enantioselektive Synthese
eines (4S)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxids
[Verbindung (I), 4S-Enantiomer]
aus dem entsprechenden (4S)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-dioxid
[Verbindung (IIb)] zur Verfügung,
welches den Schutz der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe
und die Freisetzung der Schutzgruppe durch die Stadien a), b) und
c), die vorher in Bezug auf das allgemeine Verfahren der Erfindung
erwähnt
wurden, zur Verfügung.
Eine spezifische Anwendung dieser Alternative führt zu der enantioselektiven
Synthese von Sezolamid aus den entsprechenden chiralen Intermediaten.
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In
einer anderen besonderen Ausführungsform
stellt die Erfindung ein Verfahren für die enantioselektive Synthese
von (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
[Verbindung (I), wobei R1 C1-5-Alkyl
ist, die geometrische Isomerie trans ist und die Chiralität 4S und
6S ist] aus dem entsprechenden (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
[Verbindung (IIa)] zur Verfügung,
welches den Schutz der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe
und die Entfernung der Schutzgruppe mittels der Stadien a), b) und
c) umfaßt,
die vorher in Bezug auf das allgemeinen Verfahren dieser Erfindung
erwähnt
wurden. Eine spezifische Anwendung dieser Alternative führt zu der
enantioselektiven Synthese von Dorzolamid aus den entsprechenden
diastereomeren und chiralen Intermediaten.
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Die
Intermediate mit der allgemeinen Formel (III), (IV), (V) und (VI),
deren individuelle cis- und trans-Diastereomere, dessen individuelle levo-
oder dextro- Enantiomere
oder isomere Mischungen daraus bilden einen Teil der Erfindung und
stellen einen zusätzlichen
Gegenstand davon dar. Illustrative Beispiele der Intermediate beinhalten
die folgenden Verbindungen:
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Intermediate der Formel
(III)
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- 4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid,
dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle
levo- oder dextro-Enantiomere
oder isomere Mischungen daraus; und
- 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid,
dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere,
dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen
daraus.
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Intermediate der Formel
(IV)
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- 4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäure, dessen individuelle
cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere
oder isomere Mischungen daraus; und
- 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäure, dessen
individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle
levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus.
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Intermediate der Formel
(V)
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- 4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäurechlorid, dessen
individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle
levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus; und
- 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäurechlorid,
dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle
levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus; und
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Intermediate der Formel
(VI)
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- 4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonamid,
dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle
levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus; und
- 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonamid,
dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle
levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus.
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Die
folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung und sollten nicht
als limitierend für
den Umfang davon angesehen werden.
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BEISPIEL
1
trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
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26
ml (0,2 mol) 2 M-Boretherattrifluorid in einer Lösung aus Tetrahydrofuran werden
zu einer Lösung aus
4-(N-Acetamido)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
(26 g, 0,1 mol) in Tetrahydrofuran (320 ml) hinzugegeben und auf
zwischen 0 und 5°C
gekühlt.
Nach der Hinzufügung
wird die Mischung bei Raumtemperatur geschüttelt, und Natriumborhydrid
(7,7 g, 0,2 mol) wird hinzugefügt.
Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang behalten und
dann auf eine Lösung
aus 4 N-Chlorwasserstoffsäure geschüttet. Sie
wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, und dann wird der pH mit
Natriumhydroxid auf 8 eingestellt. Das Rohprodukt wird dreimal mit
Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden gepoolt,
getrocknet und zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wird einer
Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus THF/Et3N (50/3) als Lösungsmittel ausgesetzt, was
12 g (49%) der Titelverbindung ergibt.
1H
NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,08 (t, 3H), 1,43 (d, 3H),
2,29 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 6,98 (d,
1H), 7,51 (d, 1H); 13C NMR (CDCl3, 300 MHz): 10,7, 15,2, 34,9, 41,9, 51,0,
52,1, 127,1, 130,5, 135,3, 145,4.
-
BEISPIEL
2
4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
-
15
ml (0,036 mol) Diborandimethylsulfidkomplex in einer Lösung aus
2 M-Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung aus 4-(N-Isobutyrylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
(5 g, 0,18 mol) in Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugegeben, gekühlt auf
zwischen 0 und 5°C.
Nach der Hinzufügung
wird die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das
Rohprodukt wird mit Wasser neutralisiert und unter Vakuum zu einem
dicken Öl
konzentriert. Eine Lösung
aus 4 N-Chlorwasserstoffsäure wird
hinzugefügt,
und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang behalten.
Der pH wird mit Natriumhydroxid auf 8 eingestellt und das Rohprodukt
wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte
werden gepoolt, getrocknet und zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt
wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung
aus CH2Cl2/MeOH
(94/6) als Lösungsmittel
ausgesetzt, was 2,3 g (49%) der Titelverbindung ergibt.
1H NMR (CDCl3, 300
MHz): δ 7,46
(d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,34 (m, 2H),
2,51 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 1,11 (d, 6H); 13C
NMR (CDCl3, 300 MHz): 146,0, 135,4, 130,1,
129,0, 127,0, 54,4, 52,1, 49,2, 28,4, 27,3, 20,3, 20,2.
-
BEISPIEL 3
-
(4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
-
Stadium A: Herstellung
des (–)-Weinsäuresalzes
-
Eine
racemische Mischung aus trans-4-(N-Ethylamido)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (5 g, 0,022
mol) wird in Isopropanol/Wasser (100/2) (100 ml) erhitzt, bis sie
sich löst.
Während die
Mischung heiß ist,
wird (–)-di-p-tolyl-Weinsäure (3,6
g, 0,01 mol) hinzugefügt,
und der Mischung wird es erlaubt, sich langsam abzukühlen. Wenn
sie Raumtemperatur erreicht hat, wird der resultierende Feststoff
abgefiltert, um 4,6 g Salz zu ergeben.
-
Der
Feststoff wird einmal mehr in 96 ml der Mischung aus Wasser und
Alkohol suspendiert und unter Rückfluß erhitzt
und auf Raumtemperatur abgekühlt,
um 3,3 g Produkt zu erhalten. Dieser Vorgang wird ein drittes Mal
wiederholt, was 2,9 g Weinsäuresalz
ergibt.
-
Stadium B: Freisetzung
des Amins
-
Das
in Stadium A erhaltene Weinsäuresalz
wird in Wasser suspendiert und der pH wird auf 8 angepaßt. Die
Mischung wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen
Extrakte werden gepoolt, getrocknet und zur Trockne konzentriert,
was 0,7 0,75 g (15%) des Titelprodukts mit einer optischen Rotation
von [α]D = –90° (c = 1,
Methanol) ergibt.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,08 (t, 3H), 1,43 (d, 3H),
2,29 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 6,98 (d,
1H), 7,51 (d, 1H); 13C NMR (CDCl3, 300 MHz): 10,7, 15,2, 34,9, 41,9, 51,0,
52,1, 127,1, 130,5, 135,3, 145,4.
-
BEISPIEL
4
Erhalten von N-geschützten
Aminosulfonen (III)
Beispiel 4a
(4S-trans)-4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
-
Eine
Lösung
aus α-Chloracetylchlorid
(3,68 ml, 0,052 mol) in Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer
Lösung
aus (4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
(12 g, 0,048 mol) und Triethylamin (14,8 ml), 1,06 mol) unter einer
Stickstoffatmosphäre
hinzugegeben. Sobald die Addition vollständig ist, wird die Mischung
bei Raumtemperatur 15 Minuten lang behalten, und eine gesättigte Lösung aus
Bicarbonat wird hinzugefügt,
bis das Medium neutralisiert ist. Es wird dreimal mit Ethylacetat
extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und zur Trockne konzentriert,
um 12 g (88%) des Titelprodukts zu ergeben, mit einer optischen
Rotation von [α]D = –100° (c = 1,
Methanol).
1H NMR (CDCl3,
300 MHz): δ 1,15
(t, 3H), 1,52 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 1H),
3,15 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,81 (d,
1H), 7,60 (d, 1H); 13C NMR (CDCl3, 300 MHz): 12,1, 15,9, 21,5, 32,6, 40,3,
46,9, 55,9, 126,6, 130,4, 134,8, 142,5, 175,1.
-
Beispiel
4b
trans-4-(N-Propanoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7'-dioxid
-
Diese
Verbindung wird gemäß dem Verfahren
hergestellt, das in Beispiel 4a beschrieben ist, aus 2 g 0,008 mol)
trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid,
25 ml Methylenchlorid, 1,4 ml (0,010 mol) Triethylamin und 1,28
ml (0,010 mol) Propionsäureanhydrid.
2,1 g (87%) des Titelprodukts werden erhalten.
1H
NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,10 (m, 6H), 1,45 (m, 2H),
2,40 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,55 (m,
1H), 5,95 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
-
Beispiel
4c
trans-4-(N-(2-Chloracetyl)-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
-
Diese
Verbindung wird gemäß dem Verfahren
hergestellt, das in Beispiel 4a beschrieben ist, aus 2 g (0,008
mol) trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid,
25 ml Methylenchlorid, 0,66 ml (0,008 mol) Pyridin und 0,65 ml (0,008
mol) α-Chloracetylchlorid.
1,6 g (62%) des Titelprodukts werden erhalten.
1H
NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,20 (t, 3H), 1,55 (m, 3H),
2,48 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (m,
1H), 4,22 (s, 2H), 5,85 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
-
Beispiel
4d
trans-4-(N-Benzoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
-
Diese
Verbindung wird gemäß dem Verfahren
hergestellt, das in Beispiel 4a beschrieben ist, aus 2 g (0,008
mol) trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid,
25 ml Methylenchlorid, 0,66 ml (0,008 mol) Pyridin und 0,95 ml (0,008
mol) Benzoylchlorid. Ein Öl,
aufgereinigt durch Silicagelchromatographie, wird unter Verwendung
einer Mischung aus Heptan/Ethylacetat (10/20) erhalten. 1,8 g (67%)
des Titelprodukts werden erhalten.
1H
NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,20 (t, 3H), 1,52 (m, 3H),
2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,55 (m,
1H), 5,85 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,60 (d, 1H).
-
BEISPIEL
5
4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
-
Diese
Verbindung wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 4a hergestellt aus 4 g (0,015 mol) 4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, 5,1 ml
(0,037 mol) Triethylamin und 1,4 ml (0,02 mol) α-Chloracetylchlorid. 3,8 g (80%)
des Titelprodukts werden erhalten.
1H
NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,53 (d, 1H), 6,75 (d, 1H),
5,48 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,17 (s,
3H), 1,85 (m, 1H), 1,11 (d, 6H); 13C NMR
(CDCl3, 300 MHz): 171,6, 143,5, 135,5, 130,8,
126,2, 51,9, 28,3, 26,7, 22,4, 20,1.
-
BEISPIEL
6
Erhalten von N-geschützten
sulfonamidierten Intermediaten (VI)
Beispiel 6a
(4S-trans)-4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
-
Stadium A: Herstellung
des Säurechlorids
-
4
g (0,013 mol) (4S-trans)-4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid werden zu
7,4 ml (0,11 mol) Chlorsulfonsäure,
gekühlt
auf 0°C,
hinzugegeben. Sobald die Addition abgeschlossen ist, wird die Mischung
12 h lang auf 50°C
erhitzt, dann wiederum auf 0°C
gekühlt.
Thionylchlorid (7,42 ml, 0,1 mol) wird langsam tropfenweise zu der
Lösung
hinzugegeben. Die Mischung wird nochmals 12 Stunden lang auf 50°C erhitzt.
Das Rohprodukt wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Wasser/Eismischung
geschüttet,
wodurch ein pinkfarbener Feststoff erhalten wird, welcher abgefiltert
und direkt in das folgende Stadium der Synthese aufgenommen wird.
-
Stadium B: Erhalten des
Sulfonamids
-
Der
aus Stadium A erhaltene Feststoff wird langsam zu einer Mischung
aus Tetrahydrofuran (25 ml) und 15% Ammoniak (5 ml), gekühlt auf
0°C, hinzugegeben.
Sobald die Addition abgeschlossen ist, wird das Rühren beibehalten,
bis die Auflösung
vollständig
ist. Das Rohprodukt wird zur Trockne konzentriert, getrocknet und
einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus
CH2Cl2MeOH (50/3,5)
als Lösungsmittel
ausgesetzt, wodurch 2,3 g (47%) des Titelprodukts mit einer optischen
Rotation von [α]D = –80° (c = 1,
Methanol) erhalten werden.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,14 (t, 3H), 1,41 (d, 3H),
2,05 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,46 (m,
1H), 3,55 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,21 (1H, m), 7,24
(s, 1H), 8,02 (s, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 11,6, 15,2, 21,9, 32,4, 42,7,
55,4, 62,2, 128,4, 136,2, 144,6, 149,4, 170,3.
-
Beispiel
6b
trans-4-(N-Propanoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
-
Stadium A: Herstellung
des Säurechlorids
-
Dieses
wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 6a hergestellt (Stadium A) aus 2,15 g (0,0075 mol) trans-4-(N-Propanoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid,
4,1 ml (0,06 mol) Chlorsulfonsäure
und 4,1 ml (0,055 mol) Thionylchlorid, was einen pinkgefärbten Feststoff
ergibt, der direkt in den folgenden Schritt der Reaktion mit einbezogen
wird.
-
Stadium B: Erhalten des
Sulfonamids
-
Dieses
wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 6a (Stadium B) aus dem Säurechlorid, das aus dem vorherigen Schritt
isoliert wurde, 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 20%igem Ammoniak
erhalten. 2,2 g des Rohprodukts werden erhalten, die einer Silicagelchromatographie
unter Verwendung einer Mischung aus CH2Cl2/MeOH (50/3) als Lösungsmittel ausgesetzt werden,
wodurch 1,9 g (69%) des Titelprodukts erhalten werden.
1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz): δ 1,05
(t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 2,43 (m, 3H), 2,75 (m, 2H),
3,26 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 5,21 (1H, m), 7,20 (s,
1H), 8,05 (s, 2H).
-
Beispiel
6c
trans-4-(N-2-Chloracetyl)-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
-
Stadium A: Herstellung
des Säurechlorids
-
Dieses
wird hergestellt gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 6a (Stadium A) aus 1,6 g (0,0053 mol) trans-4-(N-(2-Chloracetyl)-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid,
3 ml (0,044 mol) Chlorsulfonsäure
und 3 ml (0,040 mol) Thionylchlorid, was einen pinkgefärbten Feststoff
ergibt, der direkt in den folgenden Schritt der Umsetzung mit einbezogen
wird.
-
Stadium B: Erhalten des
Sulfonamids
-
Dieses
wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 6a (Stadium B) aus dem Säurechlorid, das aus dem vorherigen
Schritt isoliert wurde, 7,5 ml Tetrahydrofuran und 40 ml 20%igem
Ammoniak erhalten. 2,2 g des Rohprodukts werden erhalten, die einer
Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus CH2Cl2/MeOH (95/5)
als Lösungsmittel
ausgesetzt werden, wodurch 1,18 g (58%) des Titelprodukts erhalten werden.
-
Beispiel
6d
trans-4-(N-Benzoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
-
Stadium A: Herstellung
des Säurechlorids
-
Dieses
wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 6a (Stadium A) aus 1,2 g (0,0035 mol) trans-4-(N-Benzoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid,
3 ml (0,044 mol) Chlorsulfonsäure
und 3 ml (0,040 mol) Thionylchlorid hergestellt, was einen pinkgefärbten Feststoff
ergibt, der direkt in den folgenden Schritt der Umsetzung mit einbezogen
wird.
-
Stadium B: Erhalten des
Sulfonamids
-
Dieses
wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 6a (Stadium B) aus dem Säurechlorid, das aus dem vorherigen
Schritt isoliert wurde, 7,5 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 20%igem
Ammoniak erhalten. 2,2 g des Rohprodukts werden erhalten, die einer
Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus CH2Cl2/MeOH (50/2)
als Lösungsmittel
ausgesetzt werden, wodurch 1,05 g (72%) des Titelprodukts erhalten werden.
-
BEISPIEL
7
4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
-
Stadium A: Herstellung
des Säurechlorids
-
Dieses
wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 6a (Stadium A) aus 2 g (0,0064 mol) 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, 4,1 ml
(0,06 mol) Chlorsulfonsäure
und 4,1 ml (0,055 mol) Thionylchlorid hergestellt, was einen schwach
pinkgefärbten
Feststoff ergibt, der direkt in den folgenden Schritt der Umsetzung
mit einbezogen wird.
-
Stadium B: Erhalten des
Sulfonamids
-
Dieses
wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 6a (Stadium B) aus dem Säurechlorid, das in Stadium A
isoliert wurde, 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 20%igem Ammoniak
erhalten. 2,2 g des Rohprodukts werden erhalten, die einer Silicagelchromatographie
unter Verwendung einer Mischung aus CH2Cl2/MeOH (50/2) als Lösungsmittel ausgesetzt werden,
wodurch 1,05 g (72%) des Titelprodukts erhalten werden.
1H NMR (CDCl3, 300
MHz): δ 8,05
(s, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,23 (m, 2H),
2,95 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,00 (d,
6H); 13C NMR (CDCl3,
300 MHz): 170,3, 148,6, 145,7, 136,3, 127,7, 62,0, 27,6, 25,8, 25,5,
22,5, 20,0, 19,5.
-
BEISPIEL
8
Erhalten der Verbindungen (I), wobei R
1 Methyl
ist
Beispiel 8a
(4S-trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
-
1
g (0,0027 mol) (4S-trans)-4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
werden in 16 ml einer Mischung aus Methanol/Chlorwasserstoffsäure 36%
(1/1) gelöst.
Die Lösung
wird unter Rückfluß 72 h lang
erhitzt. Sie wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Wasser geschüttet und
mit einer Lösung
aus gesättigtem
Bicarbonat neutralisiert. Sie wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert,
und die organischen Phasen werden gepoolt, getrocknet und zur Trockne
konzentriert. Der Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung
aus THF/Et3N (50/2) als Lösungsmittel
ausgesetzt, wodurch 0,55 g (66%) des Titelprodukts mit einer optischen
Rotation von [α]D = –32° (c = 1,
Methanol) erhalten werden.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,28 (t, 3H), 1,37 (d, 3H),
2,53 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 4,36 (m,
1H), 4,69 (1H, m), 8,01 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 9,60 (m, 1H); 9,89
(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6,
300 MHz): 9,9, 11,1, 30,6, 40,7, 49,1, 51,5, 54,5, 130,7, 137,3,
141,8, 149,6.
-
Beispiel 8b
-
trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
-
Diese
Verbindung wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 8a aus 0,25 g (0,0015 mol) 4-(N-Propionyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid hergestellt.
Das Rohprodukt wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung
einer Mischung aus THF/Et3N (50/2) als Lösungsmittel
ausgesetzt, wodurch 0,09 g (40%) des Titelprodukts erhalten werden.
-
Beispiel 8c
-
trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
-
Diese
Verbindung wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 8a aus 0,25 g (0,0006 mol) 4-(N-(2-Chloracetyl)-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid hergestellt.
Das Rohprodukt wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung
einer Mischung aus THF/Et3N (50/2) als Lösungsmittel
ausgesetzt, wodurch 0,08 g (38%) des Titelprodukts erhalten werden.
-
Beispiel 8d
-
trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
-
Diese
Verbindung wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 8a aus 0,25 g (0,0006 mol) 4-(N-Benzoyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid hergestellt.
Das Rohprodukt wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung
einer Mischung aus THF/Et3N (50/2) als Lösungsmittel
ausgesetzt, wodurch 0,07 g (35%) des Titelprodukts erhalten werden.
-
BEISPIEL
9
4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
-
Diese
Verbindung wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 8a aus 0,6 g (0,0015 mol) 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid hergestellt.
Das Rohprodukt wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung
einer Mischung aus THF/Et3N (50/2) als Lösungsmittel
ausgesetzt, wodurch 0,28 g (52%) des Titelprodukts erhalten werden.
-
BEISPIEL
10
(4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidhydrochlorid
-
0,55
g (0,0017 mol) (4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid werden
in 25 ml Ethylacetat gelöst,
und der pH wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Das
Rohprodukt wird zur Trockne konzentriert, wodurch 0,62 g (95%) des
Titelprodukts mit einer optischen Rotation von [α]D = –8,3° (c = 1,
Methanol) erhalten werden.
-
BEISPIEL
11
4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidhydrochlorid
-
Diese
Verbindung wird gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 10 aus 0,28 g (8 × 10–4 mol)
4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid hergestellt,
wodurch 0,28 g (91%) des Titelprodukts erhalten werden.