DE60103921T2

DE60103921T2 - Verfahren zur herstellung von 4-(n-alkylamin)-5,6-dihydro-4h-thieno-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxiden und zwischenprodukte

Info

Publication number: DE60103921T2
Application number: DE60103921T
Authority: DE
Inventors: Pablo Garcia Losada; L.O Silva Guisasola; A Lorente Bonde-Larsen; Jorge Martin Juarez
Original assignee: Ragactives SL
Current assignee: Ragactives SL
Priority date: 2000-09-04
Filing date: 2001-09-04
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2021-09-05
Also published as: WO2002020529A8; ATE269338T1; ES2177415B1; WO2002020529A1; ES2223907T3; ES2177415A1; EP1329453A1; EP1329453B1; CA2436185C; JP5137284B2; US7030250B2; JP2004508375A; DE60103921D1; AU2001285958A1; US20030220509A1; CA2436185A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Erhalten von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxiden aus den entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxiden, welches den Schutz der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe und die Freisetzung der Schutzgruppe umfaßt. Die Erfindung betrifft ebenso die chiralen Ausgangsmaterialien für die enantioselektive Synthese der Verbindungen mit optischer Isomerie und die Syntheseintermediate, die gebildet werden, während das Verfahren ausgeführt wird.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eine der gegenwärtigen Therapien zur Kontrolle von erhöhtem Intraokulardruck, welcher mit dem Auftreten und dem Fortschreiten von grünem Star in Verbindung zu stehen scheint, besteht aus der topischen Verabreichung eines Kohlensäureanhydraseinhibitors. Das spanische Patent ES 2 053 738 beschreibt unter anderem einige 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxide mit der allgemeinen Formel (I):
wobei R₁ ein H oder Alkyl ist und R₂ Alkyl ist, welche als Inhibitoren von Kohlensäureanhydrase aktiv sind, wenn sie topisch verabreicht werden.
Von besonderer Relevanz ist die Verbindung (4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, bezeichnet als Dorzolamid, mit der Formel Ia:
Dieses spanische Patent beschreibt verschiedene Verfahren zum Erhalten der Verbindungen mit der Formel (I), welche die folgenden beinhalten:

1) Oxidation des entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamids mit wäßrigem Oxon in einem organischen Lösungsmittel:
2) Reduktion des entsprechenden Derivats, enthaltend eine N-Acylgruppe:
3) Umsetzen der entsprechenden Verbindung, enthaltend eine Hydroxylgruppe an Position 4, mit Toluolsulfonylchlorid, gefolgt durch die Addition des gewünschten Alkylamins:
4) Behandeln der entsprechenden Verbindung, enthaltend eine Carbonylgruppe an Position 4, mit einem Amin in der Gegenwart von Titantetrachlorid, gefolgt durch die Reduktion des resultierenden Intermediats mit einem Metallhydridkomplex:

Das vorher erwähnte spanische Patent ES 2 053 738 beschreibt die oben erwähnten Verfahren zum Erhalten der cis- oder trans-Diastereoisomere, der levo- oder dextro-Enantiomere dieser Diastereomere oder isomere Mischungen daraus.
Die vorher beschriebenen Verfahren haben einige Nachteile, welche beinhalten:

– wenn Verbindung (I) ein Enantiomer ist, beispielsweise Dorzolamid, wird die Trennung der Enantiomere mit dem Produkt des letzten Stadiums der Synthese ausgeführt, mit anschließendem Verlust an Verfahrensausbeute, da wenigstens die Hälfte des Materials verloren wird, wenn die gesamte Synthese durchgeführt wurde;
– in Verfahren 1) ist die letzte Reaktion die Oxidation einer Thioethergruppe zu einer Sulfongruppe unter Verwendung von Oxon als Oxidationsmittel; unter diesen Bedingungen gibt es das Risiko der Oxidation des Aminstickstoffs, wodurch Nebenprodukte entstehen können, die während der Aufreinigung des Endprodukts entfernt werden müssen;
– Verfahren 2) umfaßt die Reduktion der Amidgruppe zu einem Amin als das letzte Stadium des Verfahrens, wobei in dem spanischen Patent die Verwendung von Diboran als ein Reduktionsmittel beschrieben wird, welches den Nachteil hat, daß die Reaktion unter sehr energetischen Bedingungen ausgeführt werden muß, um die Borate zu hydrolysieren, welche kovalent an das Produkt der Umsetzung gebunden bleiben; diese Reaktion wird ausgeführt durch Erhitzen der Umsetzungsmischung unter Rückfluß mit einer Mineralsäure in einer hohen Konzentration (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure), welche die Bildung von Nebenprodukten oder Veränderungen in der Stereochemie des Materials verursachen kann, mit dem anschließenden potentiellen Problem der Qualität des Endprodukts;
– in Verfahren 3) ist die letzte Umsetzung eine nucleophile Substitutionsreaktion an dem Kohlenstoff in Position 4; und, in dem Fall, daß spezifische geometrische Stereochemie erforderlich wäre, wie in dem Fall von Dorzolamid (trans), erfordert diese Umsetzung eine vollständige Inversion der Konfiguration, da, wenn dies nicht der Fall ist, es erforderlich ist, die cis/trans-Mischungen, die gebildet werden, zu trennen, zusätzlich zu der Trennung der Enantiomere in dem vorher erwähnten finalen Stadium, mit anschließendem Verlust an Ausbeute des Verfahrens; und
– in Verfahren 4) ist die Trennung der cis/trans-Diastereomere, die während der Reduktion der Iminogruppe gebildet werden, erforderlich.

Einige der oben erwähnten Probleme werden in dem spanischen Patent ES 2 112 482 gelöst, wo eine enantioselektive Synthese von Verbindungen mit der Formel (I), insbesondere von Dorzolamid, beschrieben ist, welche die Verbindung (4S-trans)-4-Hydroxy-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran als Ausgangsmaterial verwendet und welche dem Syntheseschema, das hierunter gezeigt ist, folgt:
Chirales Hydroxysulfon, das Ausgangsmaterial der Synthese, kann durch Verfahren erhalten werden, die in den Europäischen Patenten EP 658 211 und EP 590 549 oder in US 5,391,772 , US 5,474,919 und US 5,760,249 beschrieben sind. Bei diesen Verfahren wird das chirale Hydroxysulfon durch asymmetrische enzymatische Reduktion des entsprechenden Ketosulfons oder durch Cyclisierung der chiralen Thienylthiobuttersäure erhalten, die wiederum aus einem chiralen Hydroxyester oder Lacton erhalten wurde, und durch anschließende stereospezifische Reduktion des gebildeten Ketons.
Das Schlüsselstadium bei diesem Verfahren ist die Umwandlung des Hydroxysulfons in das Acetamidsulfon. Diese Umsetzung wird mittels einer Ritter-Reaktion ausgeführt, welche in diesem Fall unter Erhaltung der Konfiguration stattfindet. Die anschließende Einführung der Sulfonamidgruppe und die folgende Reduktion der Amidgruppe zu einem Amin führen zu dem gewünschten Produkt. Trotz der Tatsache, daß dieses Verfahren einige der Probleme, die früher unter Bezugnahme auf die Verfahren, die im Patent ES 2 053 738 beschrieben sind, löst, hat es Nachteile bezüglich der Tatsache, daß das letzte Stadium der Synthese eine Reduktion der Amidgruppe zu einem Amin mit Diboran ist. Aus diesem Grund ist das finale Aufreinigungsverfahren kompliziert und arbeitsintensiv.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung greift das Problem des Zur-Verfügung-Stellens eines alternativen Verfahrens für die Synthese von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxin an, welches alle oder einige der vorher erwähnten Probleme überwindet.
Die Lösung, die durch diese Erfindung präsentiert wird, besteht in einem Verfahren, das die Verwendung der entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxide als Ausgangsmaterial und eine Synthesestrategie, umfassend den Schutz der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe und die Freisetzung der Schutzgruppe, umfaßt. Durch das Vorgehen auf diese Art und Weise werden die 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxide auf einem einfachen und effizienten Wege erhalten.
Ein Vorteil des Verfahrens, das durch diese Erfindung zur Verfügung gestellt wird, liegt darin, daß eine gut definierte Stereochemie des Ausgangsmaterials verwendet werden kann, da diese Konfiguration während des Syntheseverfahrens nicht beeinflußt wird (siehe beispielsweise Beispiele 3, 4, 6 und 8 mit Bezug auf die Synthese von Dorzolamid).
Daher besteht ein Gegenstand dieser Erfindung in einem Verfahren zum Erhalten von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxiden aus den entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxiden, umfassend den Schutz der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe und die Entfernung der Schutzgruppe.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung besteht aus einem Verfahren für die enantioselektive Synthese eines Enantiomers von einem 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid aus dem entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid mit entsprechender Stereochemie, welches den Schutz der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe und die Entfernung der Schutzgruppe umfaßt. Die chiralen Ausgangsmaterialien, insbesondere die (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxide und die 4S)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxide, stellen einen weiteren Gegenstand dieser Erfindung dar.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung besteht aus den Syntheseintermediaten, die während des Verfahrens produziert werden, das durch diese Erfindung zur Verfügung gestellt wird.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt ein Verfahren zum Erhalten von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxiden mit der allgemeinen Formel (I)
zur Verfügung, wobei
R₁ H oder C_1-5-Alkyl ist, und
R₂ C_1-5-Alkyl ist,
deren individuelle cis- oder trans-Diastereomere, deren individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomeren Mischungen daraus und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon,
welches umfaßt

a) Schützen des Stickstoffs, der in dem Aminosulfon mit der Formel (II)
vorhanden ist, wobei R₁ und R₂ vorher definiert worden sind, mit einer Stickstoffschutzgruppe, um ein N-geschütztes Aminosulfon mit der Formel (III)
zu erhalten, wobei R₁ und R₂ wie vorher definiert sind und P eine Stickstoffschutzgruppe ist;
b) Einführen einer Sulfonamidgruppe an Position 2 des N-geschützten Aminosulfons (III), um das Sulfonamidintermediat mit der Formel (VI)
zu erhalten, wobei R₁ und R₂ wie vorher definiert sind und P eine Stickstoffschutzgruppe ist; und
c) Eliminieren der Stickstoffschutzgruppe, um die Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten.

In dem Sinn, in dem es in dieser Beschreibung verwendet wird, betrifft der Begriff C_1-5-Alkyl ein Radikal, das von einem Alkan abgeleitet ist, entweder linear oder verzweigt, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl oder 2-Methylpropyl.
Eine Klasse von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist diejenige, wobei R₁ C_1-5-Alkyl ist, die stereochemische Beziehung zwischen den Substituentengruppen der Kohlenstoffe an Positionen 4 (C4) und 6 (C6) trans ist und die Chiralität an C4 und C6 S ist. Eine besonders bevorzugte Verbindung, die innerhalb dieser Klasse beinhaltet ist, ist Dorzolamid [Verbindung (I), wobei R₁ Methyl ist, R₂ Ethyl ist, 4S und 6S, trans ist].
Eine weitere Klasse an bevorzugten Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) ist diejenige, wobei R₁ Wasserstoff ist und die Chiralität an C4 S ist. Eine besonders bevorzugte Verbindung, die innerhalb dieser Klasse beinhaltet ist, ist Sezolamid [4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid] [Verbindung (I), wobei R₁ Wasserstoff ist, R₂ Isobutyl, 4S ist].
Die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung können dargestellt werden, wie in dem folgenden Schema gezeigt.
In Übereinstimmung mit dem Verfahren der Erfindung wird in dem ersten Stadium [Stadium a)] die Stickstoffgruppe geschützt, um dessen Sulfonylierung in dem zweiten Stadium [Stadium b)] des Verfahrens zu verhindern. Beispiele von Schutzgruppen (P) des Stickstoffs sind wie folgt:

– Amide: P = R₃-CO-, wobei R₃ Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, ein oder mehrere Wasserstoffe optional durch Halogen substituiert sind, beispielsweise Acetamid, Propionamid, Benzamid, Phenylacetamid oder 2-Chloracetamid;
– Carbamate: P = R₄-O-CO-, wobei R₄ Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, ein oder mehrere Wasserstoffe optional durch Halogen substituiert sind, beispielsweise Ethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Chlorethoxycarbonyl;
– Sulfonamide: P = R₅-SO₂-, wobei R₅ Alkyl oder Aryl ist, beispielsweise Methansulfonamid oder p-Toluolsulfonamid; und
– Benzylderivate: P = Ar-CH₂-, wobei Ar optional substituiertes Phenyl darstellt, beispielsweise Benzyl oder p-Nitrobenzyl.

Das racemische Aminosulfon (II) [eine weitere Art, die Ausgangsverbindung 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid] zu benennen] ist eine bekannte Verbindung oder kann durch konventionelle Verfahren erhalten werden [siehe Beispiele 1 und 2].
Die Umsetzung zum Schützen des Stickstoffs, der in dem Aminosulfon (II) vorhanden ist, wird unter Reaktionsbedinungen ausgeführt, die von der ausgewählten Schutzgruppe abhängen. Beispielsweise wird zur Bildung von Amiden das Aminosulfon (II) mit einem Anhydrid oder einem entsprechenden Säurechlorid in einem wasserfreien Lösungsmittel, so wie Tetrahydrofuran (THF) oder Methylenchlorid, in der Gegenwart einer organischen Base umgesetzt. Für die Bildung von Carbamaten wird Alkylchlorformiat, Aryl oder Aralkyl mit Aminosulfon (II) in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, so wie Methylenchlorid, in der Gegenwart einer organischen Base, so wie einem Amin, umgesetzt. Die Bildung von Sulfonamiden wird mit Sulfonylchlorid in der Gegenwart von Pyridin oder einer wäßrigen Base ausgeführt. Die Bildung der Benzylderivate wird mit Benzylhalogenid in einem halogenierten Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base, so wie Triethylamin, ausgeführt.
In dem Fall, in dem Verbindung (I) geometrische Isomerie aufzeigt, beispielsweise Dorzolamid, hat das Aminosulfon (II) die geometrische Isomerie der Verbindung (I). In einer besonderen Ausführungsform ist Aminosulfon (II) eine Verbindung, bei der R₁ C_1-5-Alkyl ist, und die stereochemische Beziehung zwischen den Substituentengruppen bei C4 und C6 ist trans.
In dem Fall, daß die Verbindung (I) eine optische Isomerie aufweist, beispielsweise Dorzolamid oder Sezolamid, können die chiralen Zentren des Aminosulfons (II) die entsprechende Chiralität haben, oder es kann alternativ eine racemische Mischung aus (II) verwendet werden. In dem ersten Fall kann das gewünschte Enantiomer des Aminosulfons (II) aus der racemischen Mischung durch konventionelle Techniken zum Auflösen von optischen Isomeren erhalten werden, beispielsweise druch Präzipitation mit einer optisch aktiven Säure (siehe Beispiel 3) oder durch enzymatische Auflösung. In dem Fall des Verwendens einer racemischen Mischung aus (II) als Ausgangsmaterial würde die resultierende Verbindung (I) in das finale Stadium der Auflösung mit eingebracht werden müssen, um das gewünschte Enantiomer zu erhalten.
Die Einführung der Sulfonamidgruppe, um das Intermediat (VI) zu erhalten, wird ausgeführt mittels eines Verfahrens, das aus den folgenden drei Stadien besteht:

i) Das erste Stadium besteht aus der Sulfonylierung des N-geschützten Aminosulfons (III) durch Addition von Chlorsulfonsäure oder rauchender Schwefelsäure zu dieser Verbindung bei einer Temperatur, die zwischen –10°C und +5°C umfaßt ist, gefolgt durch Erhitzen auf eine Temperatur, die zwischen 20°C und 50°C umfaßt ist, für eine Zeitperiode, die zwischen 2 und 24 Stunden umfaßt ist, um das sulfonylierte Intermediat (IV) zu erhalten, welches nicht isoliert werden muß und direkt in dem folgenden Stadium ii) verwendet werden kann;
ii) das zweite Stadium besteht aus der Chlorierung von (IV), wozu Thionylchlorid über das Intermediat (IV) langsam bei einer Temperatur hinzugegeben wird, die zwischen –5°C und +30°C umfaßt ist, gefolgt durch Erhitzen auf eine Temperatur, die zwischen 20°C und 50°C umfaßt ist, für eine Zeitperiode, die zwischen 2 und 24 Stunden umfaßt ist, um das resultierende Intermediat (V) zu erhalten, welches beispielsweise durch Hinzufügen der Umsetzungsmischung zu einer Mischung aus Wasser/Eis isoliert wird, wobei Intermediat (V) präzipitiert und dann abgefiltert wird; und
iii) das dritte Stadium besteht aus der Bildung des Sulfonamids (VI), für welches das Intermediat (V) zu einer Mischung aus THF/wäßrigem Ammoniak bei einer Temperatur, die zwischen –5°C und +10°C umfaßt ist, hinzugefügt wird, gefolgt durch Neutralisierung der Umsetzungsmischung, Eliminierung des organischen Lösungsmittels und Isolation von (VI) durch ein konventionelles Verfahren, beispielsweise Filtration.

Das letzte Stadium des Verfahrens der Erfindung [Stadium c)] umfaßt die Eliminierung der Stickstoffschutzgruppe, um (I) zu erhalten. Diese Umsetzung hängt von der Schutzgruppe ab, die in (VI) vorhanden ist. Für die Amid-, Carbamat- oder Sulfonamidschutzgruppen wird diese Umsetzung in einem Mineralsäuremedium ausgeführt, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Perchlorsäure, in Wasser oder in einem protischen organischen Lösungsmittel, so wie Essigsäure, und bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur (15°C–25°C) und der Rückflußtemperatur des Mediums umfaßt sind. Das Produkt wird durch die Neutralisation der Säure und durch Extraktion in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, als eine freie Base isoliert. In dem Fall des Schutzes mit einer Benzylgruppe kann diese durch die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, so wie Raney Nickel, Pd auf Kohlenstoff usw., eliminiert werden.
Eine zusätzliche Eigenschaft des erfindungsgemäßen Verfahrens und eine Eigenschaft, welche ein Vorteil desselben darstellt, ist es, daß ein Ausgangsmaterial mit einer definierten Stereochemie (II) verwendet werden kann, vorausgesetzt, daß beobachtet wurde, daß diese Konfiguration während des synthetischen Verfahrens nicht verändert wird. Somit wird die racemische Mischung von trans-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (Verbindung (I) racemisch trans; R = C_1-5-Alkyl) erhalten, wenn eine racemische Mischung aus trans-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (Verbindung (II) racemisch trans, R₁ = C_1-5-Alkyl) als Ausgangsmaterial verwendet wird, ohne daß bemerkenswerte Mengen des cis-Isomers erhalten werden. In dem Fall, daß das Ausgangsmaterial (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (Verbindung (II) trans-Enantiomer S,S, R₁ = C_1-5-Alkyl) oder sonstiges (4S)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (Verbindung (II) Enantiomer S, R₁ = H) ist, wird (4S-trans)-4-(N- Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (Verbindung (I) trans-Enantiomer S,S, R₁ = C_1-5-Alkyl) bzw. (4S)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (Verbindung (I) Enantiomer S, R₁ = H) erhalten, ohne daß bemerkenswerte Mengen des cis-Isomers erhalten werden oder daß eine Racemisierung des Zentrums oder der chiralen Zentren beobachtet wird.
Die chiralen Ausgangsmaterialien, insbesondere die Enantiomere:

i) (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (IIa)
wobei R_1a und R_2a unabhängig voneinander C_1-5-Alkyl sind, und
ii) (4S)-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (IIb)
wobei R_1b H ist und R_2b C_1-5-Alkyl ist,

Daher stellt ein weiterer Aspekt der Erfindung ein Verfahren für die enantioselektive Synthese eines Enantiomers von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (I) aus dem entsprechenden 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid mit entsprechender Stereochemie zur Verfügung, umfassend den Schutz der Alkylaminogruppe, die Einführung der Sulfonamidgruppe und die Entfernung der Schutzgruppe.
In einer besonderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren für die enantioselektive Synthese eines (4S)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxids [Verbindung (I), 4S-Enantiomer] aus dem entsprechenden (4S)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-dioxid [Verbindung (IIb)] zur Verfügung, welches den Schutz der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe und die Freisetzung der Schutzgruppe durch die Stadien a), b) und c), die vorher in Bezug auf das allgemeine Verfahren der Erfindung erwähnt wurden, zur Verfügung. Eine spezifische Anwendung dieser Alternative führt zu der enantioselektiven Synthese von Sezolamid aus den entsprechenden chiralen Intermediaten.
In einer anderen besonderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren für die enantioselektive Synthese von (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid [Verbindung (I), wobei R₁ C_1-5-Alkyl ist, die geometrische Isomerie trans ist und die Chiralität 4S und 6S ist] aus dem entsprechenden (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid [Verbindung (IIa)] zur Verfügung, welches den Schutz der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe und die Entfernung der Schutzgruppe mittels der Stadien a), b) und c) umfaßt, die vorher in Bezug auf das allgemeinen Verfahren dieser Erfindung erwähnt wurden. Eine spezifische Anwendung dieser Alternative führt zu der enantioselektiven Synthese von Dorzolamid aus den entsprechenden diastereomeren und chiralen Intermediaten.
Die Intermediate mit der allgemeinen Formel (III), (IV), (V) und (VI), deren individuelle cis- und trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro- Enantiomere oder isomere Mischungen daraus bilden einen Teil der Erfindung und stellen einen zusätzlichen Gegenstand davon dar. Illustrative Beispiele der Intermediate beinhalten die folgenden Verbindungen:
Intermediate der Formel (III)

4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus; und
4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus.

Intermediate der Formel (IV)

4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäure, dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus; und
4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäure, dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus.

Intermediate der Formel (V)

4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäurechlorid, dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus; und
4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäurechlorid, dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus; und

Intermediate der Formel (VI)

4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonamid, dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus; und
4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonamid, dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung und sollten nicht als limitierend für den Umfang davon angesehen werden.
BEISPIEL 1 trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
26 ml (0,2 mol) 2 M-Boretherattrifluorid in einer Lösung aus Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung aus 4-(N-Acetamido)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (26 g, 0,1 mol) in Tetrahydrofuran (320 ml) hinzugegeben und auf zwischen 0 und 5°C gekühlt. Nach der Hinzufügung wird die Mischung bei Raumtemperatur geschüttelt, und Natriumborhydrid (7,7 g, 0,2 mol) wird hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang behalten und dann auf eine Lösung aus 4 N-Chlorwasserstoffsäure geschüttet. Sie wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, und dann wird der pH mit Natriumhydroxid auf 8 eingestellt. Das Rohprodukt wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden gepoolt, getrocknet und zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus THF/Et₃N (50/3) als Lösungsmittel ausgesetzt, was 12 g (49%) der Titelverbindung ergibt.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,08 (t, 3H), 1,43 (d, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,51 (d, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz): 10,7, 15,2, 34,9, 41,9, 51,0, 52,1, 127,1, 130,5, 135,3, 145,4.
BEISPIEL 2 4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
15 ml (0,036 mol) Diborandimethylsulfidkomplex in einer Lösung aus 2 M-Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung aus 4-(N-Isobutyrylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (5 g, 0,18 mol) in Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugegeben, gekühlt auf zwischen 0 und 5°C. Nach der Hinzufügung wird die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Rohprodukt wird mit Wasser neutralisiert und unter Vakuum zu einem dicken Öl konzentriert. Eine Lösung aus 4 N-Chlorwasserstoffsäure wird hinzugefügt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang behalten. Der pH wird mit Natriumhydroxid auf 8 eingestellt und das Rohprodukt wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden gepoolt, getrocknet und zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus CH₂Cl₂/MeOH (94/6) als Lösungsmittel ausgesetzt, was 2,3 g (49%) der Titelverbindung ergibt.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,46 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 1,11 (d, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz): 146,0, 135,4, 130,1, 129,0, 127,0, 54,4, 52,1, 49,2, 28,4, 27,3, 20,3, 20,2.
BEISPIEL 3
(4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
Stadium A: Herstellung des (–)-Weinsäuresalzes
Eine racemische Mischung aus trans-4-(N-Ethylamido)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (5 g, 0,022 mol) wird in Isopropanol/Wasser (100/2) (100 ml) erhitzt, bis sie sich löst. Während die Mischung heiß ist, wird (–)-di-p-tolyl-Weinsäure (3,6 g, 0,01 mol) hinzugefügt, und der Mischung wird es erlaubt, sich langsam abzukühlen. Wenn sie Raumtemperatur erreicht hat, wird der resultierende Feststoff abgefiltert, um 4,6 g Salz zu ergeben.
Der Feststoff wird einmal mehr in 96 ml der Mischung aus Wasser und Alkohol suspendiert und unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, um 3,3 g Produkt zu erhalten. Dieser Vorgang wird ein drittes Mal wiederholt, was 2,9 g Weinsäuresalz ergibt.
Stadium B: Freisetzung des Amins
Das in Stadium A erhaltene Weinsäuresalz wird in Wasser suspendiert und der pH wird auf 8 angepaßt. Die Mischung wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden gepoolt, getrocknet und zur Trockne konzentriert, was 0,7 0,75 g (15%) des Titelprodukts mit einer optischen Rotation von [α]_D = –90° (c = 1, Methanol) ergibt.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,08 (t, 3H), 1,43 (d, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,51 (d, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz): 10,7, 15,2, 34,9, 41,9, 51,0, 52,1, 127,1, 130,5, 135,3, 145,4.
BEISPIEL 4 Erhalten von N-geschützten Aminosulfonen (III) Beispiel 4a (4S-trans)-4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
Eine Lösung aus α-Chloracetylchlorid (3,68 ml, 0,052 mol) in Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung aus (4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (12 g, 0,048 mol) und Triethylamin (14,8 ml), 1,06 mol) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Sobald die Addition vollständig ist, wird die Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten lang behalten, und eine gesättigte Lösung aus Bicarbonat wird hinzugefügt, bis das Medium neutralisiert ist. Es wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und zur Trockne konzentriert, um 12 g (88%) des Titelprodukts zu ergeben, mit einer optischen Rotation von [α]_D = –100° (c = 1, Methanol).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,15 (t, 3H), 1,52 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,60 (d, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz): 12,1, 15,9, 21,5, 32,6, 40,3, 46,9, 55,9, 126,6, 130,4, 134,8, 142,5, 175,1.
Beispiel 4b trans-4-(N-Propanoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7'-dioxid
Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren hergestellt, das in Beispiel 4a beschrieben ist, aus 2 g 0,008 mol) trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, 25 ml Methylenchlorid, 1,4 ml (0,010 mol) Triethylamin und 1,28 ml (0,010 mol) Propionsäureanhydrid. 2,1 g (87%) des Titelprodukts werden erhalten.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,10 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,40 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Beispiel 4c trans-4-(N-(2-Chloracetyl)-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren hergestellt, das in Beispiel 4a beschrieben ist, aus 2 g (0,008 mol) trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, 25 ml Methylenchlorid, 0,66 ml (0,008 mol) Pyridin und 0,65 ml (0,008 mol) α-Chloracetylchlorid. 1,6 g (62%) des Titelprodukts werden erhalten.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,20 (t, 3H), 1,55 (m, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 5,85 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
Beispiel 4d trans-4-(N-Benzoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren hergestellt, das in Beispiel 4a beschrieben ist, aus 2 g (0,008 mol) trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, 25 ml Methylenchlorid, 0,66 ml (0,008 mol) Pyridin und 0,95 ml (0,008 mol) Benzoylchlorid. Ein Öl, aufgereinigt durch Silicagelchromatographie, wird unter Verwendung einer Mischung aus Heptan/Ethylacetat (10/20) erhalten. 1,8 g (67%) des Titelprodukts werden erhalten.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,20 (t, 3H), 1,52 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,60 (d, 1H).
BEISPIEL 5 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid
Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 4a hergestellt aus 4 g (0,015 mol) 4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, 5,1 ml (0,037 mol) Triethylamin und 1,4 ml (0,02 mol) α-Chloracetylchlorid. 3,8 g (80%) des Titelprodukts werden erhalten.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,53 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,11 (d, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz): 171,6, 143,5, 135,5, 130,8, 126,2, 51,9, 28,3, 26,7, 22,4, 20,1.
BEISPIEL 6 Erhalten von N-geschützten sulfonamidierten Intermediaten (VI) Beispiel 6a (4S-trans)-4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Stadium A: Herstellung des Säurechlorids
4 g (0,013 mol) (4S-trans)-4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid werden zu 7,4 ml (0,11 mol) Chlorsulfonsäure, gekühlt auf 0°C, hinzugegeben. Sobald die Addition abgeschlossen ist, wird die Mischung 12 h lang auf 50°C erhitzt, dann wiederum auf 0°C gekühlt. Thionylchlorid (7,42 ml, 0,1 mol) wird langsam tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben. Die Mischung wird nochmals 12 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Das Rohprodukt wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Wasser/Eismischung geschüttet, wodurch ein pinkfarbener Feststoff erhalten wird, welcher abgefiltert und direkt in das folgende Stadium der Synthese aufgenommen wird.
Stadium B: Erhalten des Sulfonamids
Der aus Stadium A erhaltene Feststoff wird langsam zu einer Mischung aus Tetrahydrofuran (25 ml) und 15% Ammoniak (5 ml), gekühlt auf 0°C, hinzugegeben. Sobald die Addition abgeschlossen ist, wird das Rühren beibehalten, bis die Auflösung vollständig ist. Das Rohprodukt wird zur Trockne konzentriert, getrocknet und einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus CH₂Cl₂MeOH (50/3,5) als Lösungsmittel ausgesetzt, wodurch 2,3 g (47%) des Titelprodukts mit einer optischen Rotation von [α]_D = –80° (c = 1, Methanol) erhalten werden.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 1,14 (t, 3H), 1,41 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,21 (1H, m), 7,24 (s, 1H), 8,02 (s, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 11,6, 15,2, 21,9, 32,4, 42,7, 55,4, 62,2, 128,4, 136,2, 144,6, 149,4, 170,3.
Beispiel 6b trans-4-(N-Propanoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Stadium A: Herstellung des Säurechlorids
Dieses wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 6a hergestellt (Stadium A) aus 2,15 g (0,0075 mol) trans-4-(N-Propanoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, 4,1 ml (0,06 mol) Chlorsulfonsäure und 4,1 ml (0,055 mol) Thionylchlorid, was einen pinkgefärbten Feststoff ergibt, der direkt in den folgenden Schritt der Reaktion mit einbezogen wird.
Stadium B: Erhalten des Sulfonamids
Dieses wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 6a (Stadium B) aus dem Säurechlorid, das aus dem vorherigen Schritt isoliert wurde, 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 20%igem Ammoniak erhalten. 2,2 g des Rohprodukts werden erhalten, die einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus CH₂Cl₂/MeOH (50/3) als Lösungsmittel ausgesetzt werden, wodurch 1,9 g (69%) des Titelprodukts erhalten werden.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 1,05 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 2,43 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 5,21 (1H, m), 7,20 (s, 1H), 8,05 (s, 2H).
Beispiel 6c trans-4-(N-2-Chloracetyl)-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Stadium A: Herstellung des Säurechlorids
Dieses wird hergestellt gemäß dem Verfahren aus Beispiel 6a (Stadium A) aus 1,6 g (0,0053 mol) trans-4-(N-(2-Chloracetyl)-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, 3 ml (0,044 mol) Chlorsulfonsäure und 3 ml (0,040 mol) Thionylchlorid, was einen pinkgefärbten Feststoff ergibt, der direkt in den folgenden Schritt der Umsetzung mit einbezogen wird.
Stadium B: Erhalten des Sulfonamids
Dieses wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 6a (Stadium B) aus dem Säurechlorid, das aus dem vorherigen Schritt isoliert wurde, 7,5 ml Tetrahydrofuran und 40 ml 20%igem Ammoniak erhalten. 2,2 g des Rohprodukts werden erhalten, die einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus CH₂Cl₂/MeOH (95/5) als Lösungsmittel ausgesetzt werden, wodurch 1,18 g (58%) des Titelprodukts erhalten werden.
Beispiel 6d trans-4-(N-Benzoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Stadium A: Herstellung des Säurechlorids
Dieses wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 6a (Stadium A) aus 1,2 g (0,0035 mol) trans-4-(N-Benzoyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, 3 ml (0,044 mol) Chlorsulfonsäure und 3 ml (0,040 mol) Thionylchlorid hergestellt, was einen pinkgefärbten Feststoff ergibt, der direkt in den folgenden Schritt der Umsetzung mit einbezogen wird.
Stadium B: Erhalten des Sulfonamids
Dieses wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 6a (Stadium B) aus dem Säurechlorid, das aus dem vorherigen Schritt isoliert wurde, 7,5 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 20%igem Ammoniak erhalten. 2,2 g des Rohprodukts werden erhalten, die einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus CH₂Cl₂/MeOH (50/2) als Lösungsmittel ausgesetzt werden, wodurch 1,05 g (72%) des Titelprodukts erhalten werden.
BEISPIEL 7 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Stadium A: Herstellung des Säurechlorids
Dieses wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 6a (Stadium A) aus 2 g (0,0064 mol) 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, 4,1 ml (0,06 mol) Chlorsulfonsäure und 4,1 ml (0,055 mol) Thionylchlorid hergestellt, was einen schwach pinkgefärbten Feststoff ergibt, der direkt in den folgenden Schritt der Umsetzung mit einbezogen wird.
Stadium B: Erhalten des Sulfonamids
Dieses wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 6a (Stadium B) aus dem Säurechlorid, das in Stadium A isoliert wurde, 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 20%igem Ammoniak erhalten. 2,2 g des Rohprodukts werden erhalten, die einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus CH₂Cl₂/MeOH (50/2) als Lösungsmittel ausgesetzt werden, wodurch 1,05 g (72%) des Titelprodukts erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8,05 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,00 (d, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz): 170,3, 148,6, 145,7, 136,3, 127,7, 62,0, 27,6, 25,8, 25,5, 22,5, 20,0, 19,5.
BEISPIEL 8 Erhalten der Verbindungen (I), wobei R₁ Methyl ist Beispiel 8a (4S-trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
1 g (0,0027 mol) (4S-trans)-4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid werden in 16 ml einer Mischung aus Methanol/Chlorwasserstoffsäure 36% (1/1) gelöst. Die Lösung wird unter Rückfluß 72 h lang erhitzt. Sie wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Wasser geschüttet und mit einer Lösung aus gesättigtem Bicarbonat neutralisiert. Sie wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Phasen werden gepoolt, getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus THF/Et₃N (50/2) als Lösungsmittel ausgesetzt, wodurch 0,55 g (66%) des Titelprodukts mit einer optischen Rotation von [α]_D = –32° (c = 1, Methanol) erhalten werden.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 1,28 (t, 3H), 1,37 (d, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,69 (1H, m), 8,01 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 9,60 (m, 1H); 9,89 (m, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 9,9, 11,1, 30,6, 40,7, 49,1, 51,5, 54,5, 130,7, 137,3, 141,8, 149,6.
Beispiel 8b
trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 8a aus 0,25 g (0,0015 mol) 4-(N-Propionyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid hergestellt. Das Rohprodukt wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus THF/Et₃N (50/2) als Lösungsmittel ausgesetzt, wodurch 0,09 g (40%) des Titelprodukts erhalten werden.
Beispiel 8c
trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 8a aus 0,25 g (0,0006 mol) 4-(N-(2-Chloracetyl)-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid hergestellt. Das Rohprodukt wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus THF/Et₃N (50/2) als Lösungsmittel ausgesetzt, wodurch 0,08 g (38%) des Titelprodukts erhalten werden.
Beispiel 8d
trans-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 8a aus 0,25 g (0,0006 mol) 4-(N-Benzoyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid hergestellt. Das Rohprodukt wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus THF/Et₃N (50/2) als Lösungsmittel ausgesetzt, wodurch 0,07 g (35%) des Titelprodukts erhalten werden.
BEISPIEL 9 4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 8a aus 0,6 g (0,0015 mol) 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid hergestellt. Das Rohprodukt wird einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus THF/Et₃N (50/2) als Lösungsmittel ausgesetzt, wodurch 0,28 g (52%) des Titelprodukts erhalten werden.
BEISPIEL 10 (4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidhydrochlorid
0,55 g (0,0017 mol) (4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid werden in 25 ml Ethylacetat gelöst, und der pH wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Das Rohprodukt wird zur Trockne konzentriert, wodurch 0,62 g (95%) des Titelprodukts mit einer optischen Rotation von [α]_D = –8,3° (c = 1, Methanol) erhalten werden.
BEISPIEL 11 4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidhydrochlorid
Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 10 aus 0,28 g (8 × 10^–4 mol) 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid hergestellt, wodurch 0,28 g (91%) des Titelprodukts erhalten werden.

Claims

Ein Verfahren zum Erhalten von 4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxiden der allgemeinen Formel (I)
wobei R₁ H oder C_1-5-Alkyl ist, und R₂ C_1-5-Alkyl ist, deren individuellen cis- oder trans-Diasteromeren, deren individuellen levo- oder dextro-Enantiomeren oder isomeren Mischungen daraus, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, welches umfaßt a) Schützen des Stickstoffs, der in dem Aminosulfon der Formel (II)
vorhanden ist, wobei R₁ und R₂ vorher definiert wurden, mit einer Stickstoffschutzgruppe, um ein N-geschütztes Aminosulfon der Formel (III)
zu erhalten, wobei R₁ und R₂ wie vorher definiert sind und P eine Stickstoffschutzgruppe ist; b) Einführen einer Sulfonamidgruppe bei Position 2 des N-geschützten Aminosulfons (III), um das Sulfonamidintermediat der Formel (VI)
zu erhalten, wobei R₁ und R₂ wie vorher definiert sind und P eine Stickstoffschutzgruppe ist; und c) Eliminieren der Stickstoffschutzgruppe, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Stickstoffschutzgruppe (P) ausgewählt ist aus einem Amid, einem Carbamat, einem Sulfonamid und einem Benzylderivat.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Stickstoffschutzgruppe (P) Acetamid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in dem Aminosulfon (II) R₁ C_1-5-Alkyl ist, R₂ C_1-5-Alkyl ist, die stereochemische Beziehung zwischen R₁ und R₂ trans ist und die Chiralität 4S, 6S ist.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei in dem Aminosulfon (II) R₁ Methyl ist, R₂ Ethyl ist, die stereochemische Beziehung zwischen R₁ und R₂ trans ist und die Chiralität 4S, 6S ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in dem Aminosulfon (II) R₁ Wasserstoff ist, R₂ Isobutyl ist und die Chiralität 4S ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in dem Aminosulfon (II) eine racemische Mischung aus 4-(N-C_1-5-Alkyl)amino-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid vorliegt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in dem Aminosulfon (II) eine racemische Mischung aus trans-4-(N-C_1-5-Alkyl)amino-5,6-dihydro-6-(C_1-5-alkyl)-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid vorliegt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Einführung der Sulfonamidgruppe bei Position 2 des N-geschützten Aminosulfons (III), um das sulfonamidierte Intermediat der Formel (VI) zu erhalten, die folgenden Schritte umfaßt: i) Sulfonylierung der Verbindung (III), um das sulfonylierte Intermediat der Formel (IV)
zu erhalten, wobei R₁ H oder C_1-5-Alkyl ist, R₂ C_1-5-Alkyl ist, und P eine Stickstoffschutzgruppe ist; ii) Chlorierung der Verbindung (IV), um das sulfonylierte Intermediat der Formel (V)
zu erhalten, wobei R₁, R₂ und P wie vorher definiert sind; und iii) Sulfonamidierung der Verbindung (V), um das sulfonamidierte Intermediat der Formel (VI) zu erhalten.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Sulfonylierung des N-geschützten Aminosulfons (III) ausgeführt wird durch Hinzufügen von Chlorsulfonsäure bei einer Temperatur zwischen –10°C und +5°C, gefolgt durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 20°C und 50°C.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Chlorierung von (IV) ausgeführt wird durch Hinzufügen von Thionylchlorid zu diesem Intermediat (IV) bei einer Temperatur zwischen –5°C und +30°C, gefolgt durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 20°C und 50°C.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Bildung von Sulfonamid (VI) ausgeführt durch Hinzufügen einer Mischung aus THF/wäßrigem Ammoniak zu dem Intermediat (V) bei einer Temperatur zwischen –5°C und +10°C, gefolgt durch Neutralisierung der Umsetzungsmischung, Eliminierung des organischen Lösungsmittels und Isolierung der Verbindung (VI).
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in der Verbindung (I) R₁ C_1-5-Alkyl ist, R₂ C_1-5-Alkyl ist, die stereochemische Beziehung zwischen R₁ und R₂ trans ist und die Chiralität 4S, 6S ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in der Verbindung (I) R₁ Methyl ist, R₂ Ethyl ist, die stereochemische Beziehung zwischen R₁ und R₂ trans ist und die Chiralität 4S, 6S ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in der Verbindung (I) R₁ Wasserstoff ist, R₂ Isobutyl ist und die Chiralität 4S ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei Verbindung (I) eine racemische Mischung aus Enantiomeren ist und das Verfahren zusätzlich die Auflösung dieser Mischung umfaßt, um wenigstens eines der Enantiomere der racemischen Mischung zu trennen.
Verfahren für die enantioselektive Synthese eines Enantiomers eines 4-(N-(C_1-5-Alkyl)amino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxids aus dem entsprechenden 4-(N-C_1-5-Alkyl)amino-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid mit der entsprechenden Chiralität, welches das Schützen der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe und das Freisetzen der Schutzgruppe gemäß den Stadien a), b) und c) des Verfahrens nach Anspruch 1 und den Ansprüchen 9 bis 12 umfaßt.
Verfahren für die enantioselektive Synthese von (4S)-4-(N-(C_1-5-Alkyl)amino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid aus dem entsprechenden (4S)-4-(N-C_1-5-Alkyl)amino-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, welches das Schützen der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe und das Freisetzen der Schutzgruppe gemäß den Stadien a), b) und c) des Verfahrens nach Anspruch 1 und den Ansprüchen 9 bis 12 umfaßt.
Verfahren für die enantioselektive Synthese von (4S-trans)-4-(N-C_1-5-Alkyl)amino-5,6-dihydro-(6S)-(C_1-5-alkyl)-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid aus dem entsprechenden (4S-trans)-4-(N-C_1-5- alkyl)amino-5,6-dihydro-(6S)-(C_1-5-alkyl)-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, welches das Schützen der Alkylaminogruppe, das Einführen der Sulfonamidgruppe und das Freisetzen der Schutzgruppe gemäß den Stadien a), b) und c) des Verfahrens nach Anspruch 1 und den Ansprüchen 9 bis 12 umfaßt.
Ein Intermediat der allgemeinen Formel (III)
wobei R₁ H oder C_1-5-Alkyl ist, R₂ C_1-5-Alkyl ist, und P eine Stickstoffschutzgruppe ist; dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus.
Verbindung gemäß Anspruch 20, ausgewählt aus: 4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, dessen individuellen cis- oder trans-Diasteromeren, dessen individuellen levo- oder dextro-Enantiomeren oder isomeren Mischungen daraus; und 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-7,7-dioxid, dessen individuellen cis- oder trans-Diasteromeren, dessen individuellen levo- oder dextro-Enantiomeren oder isomeren Mischungen daraus.
Ein Intermediat der allgemeinen Formel (IV)
wobei R₁ H oder C_1-5-Alkyl ist, R₂ C_1-5-Alkyl ist, und P eine Stickstoffschutzgruppe ist; dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus.
Verbindung gemäß Anspruch 22, ausgewählt aus: 4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäure, dessen individuellen cis- oder trans-Diasteromeren, dessen individuellen levo- oder dextro-Enantiomeren oder isomeren Mischungen daraus; und 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäure, dessen individuellen cis- oder trans-Diasteromeren, dessen individuellen levo- oder dextro-Enantiomeren oder isomeren Mischungen daraus.
Ein Intermediat der allgemeinen Formel (V)
wobei R₁ H oder C_1-5-Alkyl ist, R₂ C_1-5-Alkyl ist, und P eine Stickstoffschutzgruppe ist; dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus.
Verbindung gemäß Anspruch 24, ausgewählt aus: 4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäurechlorid, dessen individuellen cis- oder trans-Diasteromeren, dessen individuellen levo- oder dextro-Enantiomeren oder isomeren Mischungen daraus; und 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonsäurechlorid, dessen individuellen cis- oder trans-Diasteromeren, dessen individuellen levo- oder dextro-Enantiomeren oder isomeren Mischungen daraus.
Ein Intermediat der allgemeinen Formel (VI)
wobei R₁ H oder C_1-5-Alkyl ist, R₂ C_1-5-Alkyl ist, und P eine Stickstoffschutzgruppe ist; dessen individuelle cis- oder trans-Diastereomere, dessen individuelle levo- oder dextro-Enantiomere oder isomere Mischungen daraus.
Verbindung gemäß Anspruch 26, ausgewählt aus: 4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonamid, dessen individuellen cis- oder trans-Diasteromeren, dessen individuellen levo- oder dextro-Enantiomeren oder isomeren Mischungen daraus; und 4-(N-Acetyl-N-isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid-2-sulfonamid, dessen individuellen cis- oder trans-Diasteromeren, dessen individuellen levo- oder dextro-Enantiomeren oder isomeren Mischungen daraus.
Ein chirales Aminosulfon, ausgewählt aus der Gruppe, gebildet durch: i) (4S-trans)-4-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-6-alkyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (IIa)
wobei R_1a und R_2a unabhängig voneinander C_1-5-Alkyl sind, und ii) (4S)-(N-Alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid (IIb)
wobei R_1b H ist, und R_2b C_1-5-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 28, ausgewählt aus: (4S-trans)-4-(N-Ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid, und (4S)-4-(N-Isobutylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-7,7-dioxid.