JP5137284B2 - 4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドおよび中間体を得る方法 - Google Patents
4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドおよび中間体を得る方法 Download PDFInfo
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Description
(技術分野)
本発明は、対応する4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドから4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドを得る方法に関し、アルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含む。本発明は、光学異性を有する化合物のエナンチオ選択的合成用のキラル出発物質、および前記方法が行われている間に形成される合成中間体にも関する。
【0002】
(背景技術)
緑内障の発生と進行に関係があるとみられる高眼圧を調節するための現行療法の1つは、炭酸脱水酵素阻害薬の局所投与からなる。スペイン国特許ES2053738号には、とりわけ、一般式(I):
【0003】
【化13】
(式中、R1はHまたはアルキルであり、R2はアルキルであって、局所投与すると炭酸脱水酵素の阻害薬として活性である。)で表される一部の4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドが記載されている。
【0004】
特別な関連性があるのは、式Ia:
【化14】
【0005】
のドルゾラミドで表される化合物(4S−トランス)−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドである。
前記スペイン特許には、以下の工程を含む式(I)の化合物を得るための複数の方法が記載されている:
【0006】
1)対応する4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミドの有機溶媒中のオキソン水による酸化:
【化15】
【0007】
2)N−アシル基を含有する対応する誘導体の還元:
【化16】
【0008】
3)4位のヒドロキシ基を含有する対応する化合物をトルエンスルホニルクロリドと反応させた後、所望のアルキルアミンを添加する工程:
【化17】
【0009】
4)4位のカルボニル基を含有する対応する化合物を四塩化チタンの存在下においてアミンで処理した後、その結果得られる中間体を金属ヒドリド錯体で還元する工程:
【化18】
【0010】
上記スペイン国特許ES2053738号には、シスまたはトランスジアステレオ異性体、前記ジアステレオマーの左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物を得るための前記方法が記載されている。
【0011】
上記方法には以下を含むいくつかの欠点、すなわち
−化合物(I)がエナンチオマー、例えば、ドルゾラミドである場合、エナンチオマーの分離は、合成の最終段階の生成物で行われ、全体の合成が行われた場合、材料の少なくとも半分が失われるため、方法による収量のその後の損失を伴うという欠点と;
−方法1)において、最後の反応は、オキソンを酸化剤試薬として用いたチオエーテル基のスルホン基への酸化であり;これらの条件下では、最終生成物の精製中に除去されなければならない副生成物を生じるアミン態窒素の酸化のリスクがあるという欠点と;
−方法2)は、上記スペイン特許において還元剤としてジボランの使用を記載している方法の最終段階としてアミド基のアミンへの還元を含み、反応の生成物に共有結合的に結合し続けるホウ酸塩を加水分解するために、きわめてエネルギー的な条件下で反応を実行しなければならいという欠点を有し;前記反応は高濃度の鉱酸(例えば、塩酸)の還流下で反応混合物を加熱することによって行われ、副生成物の形成または物質の立体化学的な変化が生じ、その結果最終生成物の質の潜在的問題が生じるという欠点と;
−方法3)において、最終反応は4位の炭素における求核置換反応であり;ドルゾラミド(トランス)の場合のように、もし特定の幾何立体化学が必要である場合には、この反応は配置の完全な反転を必要とするが、これは、もし特定の幾何立体化学が必要でない場合は、前記最終段階におけるエナンチオマーの分離に加えて、形成されたシス/トランス混合物を分離することが必要となり、その結果、この方法による収量の損失が生じてしまうという欠点と;
−方法4)において、イミノ基の還元中に形成されるシス/トランスジアステレオマーの分離が必要であるという欠点と、がある。
【0012】
上記の問題の一部は、エナンチオ選択的合成が式(I)の化合物、特に、出発物質として化合物(4S−トランス)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−6−アルキル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピランを用い、以下に示した合成スキームに従うドルゾラミドに関して記載されているスペイン国特許ES2112482号において解決される:
【0013】
【化19】
【0014】
合成の出発物質であるキラルヒドロキシスルホンは、欧州特許EP658211号およびEP590549号または米国特許第5,391,772号、同第5,474,919号、および同第5,760,249号において記載された方法によって得ることができる。これらの方法において、キラルヒドロキシスルホンは対応するケトスルホンの不斉酵素還元によって、または、キラルヒドロキシエステルまたはラクトンから順々に得られるキラルチエニルチオ酪酸の環化および形成されるケトンのその後の立体特異的還元から得られる。
【0015】
この方法における重要な段階は、ヒドロキシスルホンのアセトアミドスルホンへの変換である。この反応はリッター反応によって行われ、この場合には、立体配置の保持とともに行われる。引き続くスルホンアミド基の導入およびその後のアミド基のアミンへの還元により所望の生成物がもたらされる。この方法により特許ES2053738号に記載された方法に関する以前に示された問題の一部が解決されるにもかかわらず、合成の最終段階がジボランによるアミド基のアミンへの還元であるという事実に関連した欠点を有する。このため、最終的な精製工程は複雑であり、かつ困難である。
【0016】
(発明の開示)
本発明は、前記問題のすべてまたは一部を解決する、4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドを合成するための代替方法を提供する問題に対処する。
本発明により提供される解決は、出発物質として、対応する4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド、およびアルキルアミノ基の保護を含む合成法を使用すること、スルホンアミド基の導入および保護基の放出を含む方法にある。このように操作することにより、前記4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドは、簡単かつ効率的な方法で得られる。
【0017】
本発明により提供される方法の利点は、出発物質の明確な立体化学を用いることができるという点にあるが、この立体配置は合成工程中に影響を受けないためである(例えば、ドルゾラミドの合成に関連した実施例3、4、6、および8を参照)。
したがって、本発明の目的は、対応する4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドから、4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドを得るための方法からなり、アルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含む。
【0018】
本発明の別の目的は、適切な立体化学を有する対応する4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドから、4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドのエナンチオマーをエナンチオ選択的に合成する方法からなり、アルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含む。前記キラル出発物質、特に、(4S−トランス)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−アルキル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドおよび(4S)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドは、本発明の別の目的を構成する。
本発明のさらに別の目的は、本発明によって提供される工程中に製造される合成中間体からなる。
【0019】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明は、一般式(I)
【化20】
(式中、R1はHまたはC1−5アルキルであり、R2はC1−5アルキルである。)で表される4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド、それら個別のシスまたはトランスジアステレオマー、それら個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物、およびそれらの薬理的に許容しうる塩を得るための方法であって、
【0020】
a)式(II)
【化21】
(式中、R1およびR2は前もって定義されている。)で表されるアミノスルホンに存在する窒素を窒素保護基によって保護し、式(III)
【0021】
【化22】
(式中、R1およびR2は前もって定義されており、Pは窒素保護基である。)で表されるN−保護アミノスルホンを得る工程と;
【0022】
b)前記N保護アミノスルホン(III)の2位のスルホンアミド基を導入し、式(VI)
【化23】
(式中、R1およびR2は前もって定義されており、Pは窒素保護基である。)で表されるスルホンアミド中間体を得る工程と;
c)前記窒素保護基を除去し、前記式(I)の化合物を得る工程と、を含む方法を提供する。
【0023】
この説明において用いる意味で、C1−5アルキルは、1乃至5個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖の、例えば、メチル、エチル、または2−メチルプロピルのいずれかのアルカンのラジカルを指す。
一般式(I)の好ましい化合物のクラスは、R1がC1−5アルキルであり、4位(C4)および6位(C6)の各炭素の置換基間の立体化学的関係がトランスであり、C4およびC6におけるキラリティがSであるものである。このクラス内に含まれる特に好ましい化合物がドルゾラミド[R1がメチルであり、R2がエチル、4S、6S、トランスである化合物(I)]である。
【0024】
一般式(I)の好ましい化合物の別のクラスは、R1が水素であり、C4におけるキラリティがSであるものである。このクラスに含まれる特に好ましい化合物は、セゾラミド(sezolamide)[4−(N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド][R1が水素であり、R2がイソブチル、4Sである化合物(I)]である。
本発明の方法は、以下に図示するように表すことができる。
【0025】
【化24】
【0026】
本発明の方法によれば、第1段階[段階a]]において、窒素基は本方法の第2段階[段階b]]におけるスルホニル化を回避するために保護される。窒素の保護基(P)の例は以下の通りである:
−アミド類:P=R3−CO−、ここでR3はアルキル、アリール、またはアラルキル、任意選択でハロゲンによって置換された1またはそれ以上の水素であり、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンズアミド、フェニルアセトアミド、または2−クロロアセトアミドと;
−カルバミン酸塩類:P=R4−O−CO−、ここでR4はアルキル、アリール、またはアラルキル、任意選択でハロゲンによって置換された1またはそれ以上の水素であり、例えば、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、クロロエトキシカルボニルと;
−スルホンアミド類:P=R5−SO2−、ここでR5はアルキルまたはアリールであり、例えば、メタノスルホンアミドまたはp−トルエンスルホンアミドと;
−ベンジル誘導体:P=Ar−CH2−、ここでArは任意選択で置換されたフェニルを表し、例えば、ベンジルまたはp−ニトロベンジルである。
ラセミアミノスルホン(II)[出発4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドの別の呼称]は周知の化合物であり、つまり、従来の方法によって得ることができる[実施例1および2を参照]。
【0027】
アミノスルホン(II)中に存在する窒素を保護するための反応は、選択された保護基に依存する反応条件下に行われる。例えば、アミド類の形成には、アミノスルホン(II)を有機塩基の存在下で、テトラヒドロフラン(THF)または塩化メチレンなどの、無水溶媒中の無水物または対応する酸クロリドと反応させる。カルバミン酸塩類の形成には、アルキルクロロギ酸塩、アリール、またはアラルキルを、アミンなど有機塩基の存在下で、塩化メチレンなど無水非プロントン性溶媒中のアミノスルホン(II)と反応させる。スルホンアミドの形成は、ピリジンまたは塩基水溶液の存在下で塩化スルホニルを用いて行われる。ベンジル誘導体の形成は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でハロゲン化溶媒中のベンジルハライドを用いて行われる。
【0028】
化合物(I)が幾何異性、例えば、ドルゾラミドを有する場合には、アミノスルホン(II)は化合物(I)の幾何異性を有する。特定の実施形態において、アミノスルホン(II)は、R1がC1−5アルキルであり、C4およびC6における置換基間の立体化学的関係がトランスである化合物である。
化合物(I)が光学異性、例えば、ドルゾラミドまたはセゾラミドを有する場合には、アミノスルホン(II)のキラル中心が適切なキラリティを有する可能性があり、あるいは、(II)のラセミ混合物を用いることができる。第1の場合には、光学異性を分解するための従来の方法、例えば、光学的に活性な酸による沈殿によって(実施例3を参照)、または酵素分解によってアミノスルホン(II)の所望のエナンチオマーを得ることができる。出発物質として(II)のラセミ混合物を用いた場合には、その結果得られる化合物(I)は分解の最終段階にかけられ、所望のエナンチオマーを得なければならないことになる。
【0029】
中間体(VI)を得るためのスルホンアミド基の導入は、以下の3つの段階からなる方法によって行われる:
i)第1段階は、−10℃〜+5℃の温度でクロロスルホン酸または発煙硫酸を添加した後、2〜24時間の時間にわたって20℃〜50℃の温度まで加熱し、分離する必要がなく、以下の段階ii)において直接用いることができるスルホニル化中間体(IV)を得るN−保護アミノスルホン(III)のスルホニル化からなり;
ii)第2段階は、前記中間体(IV)上に、−5℃〜+30℃の温度で緩徐に塩化チオニルを添加した後、2〜24時間の時間にわたって20℃〜50℃の温度に加熱し、その結果得られる中間体(V)を得るが、これは例えば、中間体(V)が沈殿し、濾過される水/氷の混合物に反応混合物を添加することによって分離される(IV)の塩素化からなり;
iii)第3段階は、−5℃〜+10℃の温度でTHF/アンモニア水の混合物に中間体(V)を添加した後、反応混合物の中和、有機溶媒の除去、および従来の方法、例えば、濾過によって(VI)を分離することによるスルホンアミド(VI)の形成からなる。
【0030】
本発明の方法の最終段階[段階c]]は、(I)を得るための窒素保護基の除去を含む。この反応は、(VI)に存在する保護基に依存する。アミド、カルバミン酸塩、またはスルホンアミド保護基では、この反応は、鉱酸媒体中、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、または過塩素酸中、水中、または酢酸などプロトン性有機溶媒中、および室温(15℃〜25℃)と媒体の還流温度との間の温度で行われる。遊離塩基としての生成物は、酸の中和、および有機溶媒、例えば、酢酸エチルへの抽出によって単離される。ベンジル基による保護の場合、これはラネーニッケル、炭素上のPd等などの触媒を用いた触媒水素化によって除去することができる。
【0031】
本発明の方法の追加の特徴、およびその利点を前提とする特徴は、もしその立体配置が合成工程中に変化していないことが観察されたならば、明確な立体化学(II)を有する出発物質を用いることができるということである。したがって、例えば、トランス−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−アルキル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド(化合物(II)ラセミックトランス、R1=C1−5アルキル)のラセミ混合物が出発物質として用いられる場合は、トランス−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−アルキル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド(化合物(I)ラセミックトランス;R=C1−5アルキル)は、かなりの量のシス異性体を得ることなく得られる。出発物質が(4S−トランス)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−アルキル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド(化合物(II)トランスエナンチオマーS、S、R1=C1−5アルキル)、そうでなければ、(4S)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド(化合物(II)エナンチオマーS、R1=H)である場合、(4S−トランス)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−アルキル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド(化合物(I)トランスエナンチオマーS、S、R1=C1−5アルキル)または(4S)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド(化合物(I)エナンチオマーS、R1=H)は、それぞれ、かなりの量のシス異性体を得ることなく、あるいは中心またはキラル中心のラセミ化を観察することなく得られる。
【0032】
前記キラル出発物質、特に、エナンチオマー:
i)(4S−トランス)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−アルキル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド(IIa)
【化25】
(式中、R1aおよびR2aは、独立して、C1−5である。)および
【0033】
ii)(4S)−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド(IIb)
【化26】
(式中R1bはHであり、R2bはC1−5アルキルである。)は本発明の一部分を形成し、その追加の目的を構成する。前記エナンチオマーは、そのラセミ混合物から、従来の光学異性体分解法によって、例えば、光学的に活性な酸による沈殿法によって、または酵素分解法によって得ることができる。前記キラル出発物質(IIa)および(IIb)の例示的実施例として、(4S−トランス)−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド、および(4S)−4−(N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドが挙げられる。
【0034】
したがって、別の態様において、本発明は、適切な立体化学を有する対応する4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドから、4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド(I)のエナンチオマーをエナンチオ選択的に合成する方法を提供し、この方法は、アルカリアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含む。
【0035】
特定の実施形態において、本発明は、対応する(4S)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−ジオキシド[化合物(IIb)]から、(4S)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド[化合物(I)、4S エナンチオマー]をエナンチオ選択的に合成する方法を提供し、本方法は、本発明の一般的な方法に関連して前述した段階a)、b)、およびc)によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含む。この代替方法の特定適用が、対応するキラル中間体からセゾラミドをエナンチオ選択的に合成する。
【0036】
別の特定の実施形態において、本発明は、対応する(4S−トランス)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−アルキル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド[化合物(IIa)]から、(4S−トランス)−4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−アルキル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド[R1がC1−5アルキルであり、幾何異性体がトランスであり、キラリティが4Sおよび6Sである化合物(I)]をエナンチオ選択的に合成する方法を提供し、本方法は、本発明の一般的な方法に関連して前述した段階a)、b)、およびc)によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含む。この代替方法の特定適用が、対応するジアステレオマー性を有するキラル中間体からドルゾラミドをエナンチオ選択的に合成する。
【0037】
一般式(III)、(IV)、(V)、および(VI)の中間体、それらの個別のシスおよびトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物は、本発明の一部分を形成し、その追加の目的を構成する。前記中間体の例示的実施例は以下の化合物を含む:
【0038】
式(III)の中間体:
4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物;および
4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
【0039】
式(IV)の中間体
4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド 2−スルホン酸、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物;および
4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド 2−スルホン酸、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
【0040】
式(V)の中間体
4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド 2−スルホン酸クロリド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物;および
4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド 2−スルホン酸クロリド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
【0041】
式(VI)の中間体
4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド 2−スルホンアミド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物;および
4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド 2−スルホンアミド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものと考えるべきではない。
【0042】
(実施例1)
トランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド
【化27】
【0043】
テトラヒドロフランの溶液中2M三フッ化ホウ素エーテル26ml(0.2mol)を、テトラヒドロフラン(320ml)中の4−(N−アセトアミド)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド(26g、0.1mol)の溶液に添加し、0〜5℃に冷却する。添加後、混合物を室温で振盪し、水素化ホウ素ナトリウム(7.7g、0.2mol)を添加する。混合物を室温で1時間維持し、次いで4N塩酸の溶液上に注ぐ。これを室温で1時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウムでpHを8に設定する。粗生成物を酢酸エチルで3回抽出し、有機抽出物をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にする。粗生成物を、溶媒としてTHF/Et3N(50/3)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物12g(49%)を得る。
【0044】
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 1.08(t、3H)、1.43(d、3H)、2.29(m、2H)、2.72(m、2H)、3.77(m、1H)、3.89(m、1H)、6.98(d、1H)、7.51(d、1H);13C NMR(CDCl3、300MHz):10.7、15.2、34.9、41.9、51.0、52.1、127.1、130.5、135.3、145.4。
【0045】
(実施例2)
4−(N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド
【化28】
【0046】
2Mテトラヒドロフランの溶液中のジボランジメチルサルファイド錯体15ml(0.036mol)を、テトラヒドロフラン(30ml)中の4−(N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド(5g、0.18mol)の溶液に添加し、0〜5℃に冷却する。添加後、混合物を室温で2時間攪拌する。粗生成物を水で中和し、真空で濃縮して濃厚な油にする。4N塩酸の溶液を添加し、混合物を室温で1時間維持する。水酸化ナトリウムでpHを8に設定し、粗生成物を酢酸エチルで3回抽出し、有機抽出物をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にする。粗生成物を、溶媒としてCH2Cl2/MeOH(94/6)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物2.3g(49%)を得る。
【0047】
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.46(d、1H)、6.92(d、1H)、6.84(d、1H)、5.18(m、1H)、3.34(m、2H)、2.51(m、1H)、2.43(m、2H)、1.11(d、6H);13C NMR(CDCl3、300MHz):146.0、135.4、130.1、129.0、127.0、54.4、52.1、49.2、28.4、27.3、20.3、20.2。
【0048】
(実施例3)
(4S−トランス)−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド段階
A:(−)−酒石酸塩の調製
イソプロパノール/水(100/2)(100ml)中のトランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドのラセミ混合物(5g、0.022mol)を溶解するまで加熱する。熱い間に、(−)−ジ−p−トリル−酒石酸(3.6g、0.01mol)を添加し、混合物を緩徐に冷却する。室温に達したら、その結果得られる固体を濾過して塩4.6gを得る。
その固体をもう一度、水とアルコールの混合液96ml中に懸濁し、還流させながら加熱し、室温に冷却して生成物3.3gを得る。この操作を3回反復し、酒石酸塩2.9gを得る。
【0049】
段階B:アミンの放出
段階Aにおいて得られた酒石酸塩を水中に懸濁し、pHを8に調節する。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機抽出物をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にし、[α]D=−90°(c=1、メタノール)の回転動力で表題の生成物0.75g(15%)を得る。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 1.08(t、3H)、1.43(d、3H)、2.29(m、2H)、2.72(m、2H)、3.77(m、1H)、3.89(m、1H)、6.98(d、1H)、7.51(d、1H);13C NMR(CDCl3、300MHz):10.7、15.2、34.9、41.9、51.0、52.1、127.1、130.5、135.3、145.4。
【0050】
(実施例4)
N−保護アミノスルホン(III)を得る工程
(実施例4a)
(4S−トランス)−4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド
【化29】
【0051】
テトラヒドロフラン中の−クロロアセチルクロリドの溶液(3.68ml、0.052mol)を、(4S−トランス)−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド(12g、0.048mol)およびトリエチルアミン(14.8ml、1.06mol)の溶液に窒素雰囲気下で滴下して添加する。添加が完了したら、混合物を室温で15分間維持し、重炭酸塩の飽和溶液を媒体が中和されるまで添加する。これを3回酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、濃縮して乾燥状態にし、[α]D=−100°(c=1、メタノール)の回転動力で表題の生成物12g(88%)を得る。
【0052】
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 1.15(t、3H)、1.52(d、3H)、2.1(s、3H)、2.43(m、1H)、2.82(m、1H)、3.15(m、1H)、3.31(m、1H)、3.60(m、1H)、5.95(m、1H)、6.81(d、1H)、7.60(d、1H);13C NMR(CDCl3、300MHz):12.1、15.9、21.5、32.6、40.3、46.9、55.9、126.6、130.4、134.8、142.5、175.1。
【0053】
(実施例4b)
トランス−4−(N−プロパノイル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド
【化30】
【0054】
これは、トランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド2g(0.008mol)、塩化メチレン25ml、トリエチルアミン1.4ml(0.010mol)、および無水プロピオン酸1.28ml(0.010mol)から実施例4aに記載された方法に従って調製され、表題の生成物2.1g(87%)が得られる。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 1.10(m、6H)、1.45(m、2H)、2.40(m、3H)、2.75(m、1H)、3.05(m、1H)、3.20(m、1H)、3.55(m、1H)、5.95(m、1H)、6.75(d、1H)、7.60(d、1H)。
【0055】
(実施例4c)
トランス−4−(N−(2−クロロアセチル)−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド。
【化31】
【0056】
これは、トランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド2g(0.008moles)、塩化メチレン25ml、ピリジン0.66ml(0.008moles)、および−塩化クロロアセチル0.65ml(0.008moles)から実施例4aに記載された方法に従って調製される。表題の生成物1.6g(62%)が得られる。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 1.20(t、3H)、1.55(m、3H)、2.48(m、1H)、2.90(m、1H)、3.25(m、1H)、3.40(m、1H)、3.60(m、1H)、4.22(s、2H)、5.85(m、1H)、6.85(d、1H)、7.65(d、1H)。
【0057】
(実施例4d)
トランス−4−(N−ベンゾイル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド
【化32】
【0058】
これは、トランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド2g(0.008mol)、塩化メチレン25ml、ピリジン0.66ml(0.008moles)、および塩化アセチル0.95ml(0.008mol)から実施例4aに記載された方法に従って調製される。シリカゲルクロマトグラフィによって精製される油をヘプタン/酢酸エチルの混合物(10/20)を用いて得る。表題の生成物1.8g(67%)が得られる。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 1.20(t、3H)、1.52(m、3H)、2.43(m、1H)、2.82(m、1H)、3.15(m、1H)、3.28(m、1H)、3.55(m、1H)、5.85(m、1H)、6.81(d、1H)、7.45(m、5H)、7.60(d、1H)。
【0059】
(実施例5)
4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド
【化33】
【0060】
これは、4−(N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド4g(0.015mol)、トリエチルアミン5.1ml(0.037mol)、および−塩化クロロアセチル1.4ml(0.02mol)から実施例4aに記載された方法に従って調製される。表題の生成物3.8g(80%)が得られる。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 7.53(d、1H)、6.75(d、1H)、5.48(m、1H)、3.53(m、2H)、3.34(m、1H)、2.52(m、1H)、2.17(s、3H)、1.85(m、1H)、1.11(d、6H);13C NMR(CDCl3、300MHz):171.6、143.5、135.5、130.8、126.2、51.9、28.3、26.7、22.4、20.1。
【0061】
(実施例6)
N−保護スルホンアミド化中間体(VI)を得る工程
(実施例6a)
(4S−トランス)−4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
【化34】
【0062】
段階A:酸クロリドの調製
(4S−トランス)−4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド4g(0.013mol)を、0℃に冷却したクロロ硫酸7.4ml(0.11mol)に添加する。添加が終了したら、混合物を50℃に12時間加熱し、次いで再度0℃に冷却する。塩化チオニル(7.42ml、0.1mol)を緩徐に滴下して溶液に添加する。混合物を再度50℃に12時間加熱する。粗生成物を室温に冷却し、水/氷混合物上に注ぎ、ピンクがかった固体を得、これを濾過して直ちに以下の合成段階に組み入れる。
【0063】
段階B:スルホンアミドを得る工程
段階Aから得られた固体を、テトラヒドロフラン(25ml)と15%アンモニア(5ml)の混合物に緩徐に添加し、0℃に冷却する。添加が終わったら、溶解が完了するまで攪拌し続ける。粗生成物を濃縮して乾燥状態にし、溶媒としてCH2Cl2/MeOH(50/3.5)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、[α]D=−80°(c=1、メタノール)の回転動力で表題の生成物2.3g(47%)を得る。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.14(t、3H)、1.41(d、3H)、2.05(s、3H)、2.43(m、1H)、2.78(m、1H)、3.26(m、1H)、3.46(m、1H)、3.55(m、1H)、3.91(m、1H)、4.40(m、1H)、5.21(1H、m)、7.24(s、1H)、8.02(s、2H);13C NMR(DMSO−d6、300MHz):11.6、15.2、21.9、32.4、42.7、55.4、62.2、128.4、136.2、144.6、149.4、170.3。
【0064】
(実施例6b)
トランス−4−(N−プロパノイル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
【化35】
【0065】
段階A:酸クロリドの調製
これは、トランス−4−(N−プロパノイル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド2.15g(0.0075mol)、クロロ硫酸4.1ml(0.06mol)、および塩化チオニル4.1ml(0.055mol)から実施例6aの方法(段階A)に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられるピンク色の固体を得る。
【0066】
段階B:スルホンアミドを得る工程
これは、前工程から単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン15ml、および20%アンモニア5mlから実施例6aの方法(段階B)に従い得られる。粗生成物2.2gが得られ、溶媒としてCH2Cl2/MeOH(50/3)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物1.9g(69%)を得る。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.05(t、3H)、1.18(t、3H)、1.45(d、3H)、2.43(m、3H)、2.75(m、2H)、3.26(m、1H)、3.45(m、1H)、3.95(m、1H)、5.21(1H、m)、7.20(s、1H)、8.05(s、2H)。
【0067】
(実施例6c)
トランス−4−(N−(2−クロロアセチル)−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
【化36】
【0068】
段階A:酸クロリドの調製
これは、トランス−4−(N−(2−クロロアセチル)−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド1.6g(0.0053mol)、クロロ硫酸3ml(0.044mol)、および塩化チオニル3ml(0.040mol)から実施例6aの方法(段階A)に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられるピンク色の固体を得る。
【0069】
段階B:スルホンアミドを得る工程
これは、前工程から単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン7.5ml、および20%アンモニア4mlから実施例6aの方法(段階B)に従い得られる。粗生成物2.2gが得られ、溶媒としてCH2Cl2/MeOH(95/5)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物1.18g(58%)を得る。
【0070】
(実施例6d)
トランス−4−(N−ベンゾイル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
【化37】
【0071】
段階A:酸クロリドの調製
これは、トランス−4−(N−ベンゾイル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド1.2g(0.0035mol)、クロロ硫酸3ml(0.044mol)、および塩化チオニル3ml(0.040mol)から実施例6aの方法(段階A)に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられるピンク色の固体を得る。
【0072】
段階B:スルホンアミドを得る工程
これは、前工程から単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン7.5ml、および20%アンモニア4mlから実施例6aの方法(段階B)に従い得られる。粗生成物2.2gが得られ、溶媒としてCH2Cl2/MeOH(50/2)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物1.05g(72%)を得る。
【0073】
(実施例7)
4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
【化38】
【0074】
段階A:酸クロリドの調製
これは、4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド2g(0.0064mol)、クロロ硫酸4.1ml(0.06mol)、および塩化チオニル4.1ml(0.055mol)から実施例6aの方法(段階A)に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられる薄いピンク色の固体を得る。
【0075】
段階B:スルホンアミドを得る工程
これは、段階Aにおいて単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン15ml、および20%アンモニア5mlから実施例6a(段階B)の方法(段階B)に従い得られる。粗生成物2.2gが得られ、溶媒としてCH2Cl2/MeOH(47/3)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物1.35g(54%)を得る。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 8.05(s、2H)、7.20(s、1H)、4.76(m、1H)、3.72(m、2H)、3.23(m、2H)、2.95(m、1H)、2.30(m、1H)、2.03(s、3H)、1.83(m、1H)、1.00(d、6H);13C NMR(CDCl3、300MHz):170.3、148.6、145.7、136.3、127.7、62.0、27.6、25.8、25.5、22.5、20.9、19.5。
【0076】
(実施例8)
R1がメチルである化合物(I)を得る工程
(実施例8a)
(4S−トランス)−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
【化39】
【0077】
(4S−トランス)−4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド1g(0.0027mol)を、メタノール/塩酸36%混合物(1/1)16ml中に溶解する。溶液を還流させながら72時間加熱する。これを室温に冷却し、水に注ぎ、飽和重炭酸塩の溶液で中和する。これを酢酸エチルで3回抽出し、有機相をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にする。残留物を、溶媒としてTHF/Et3N(50/2)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、[α]D=−32°(c=1、メタノール)の回転動力で表題の生成物0.55g(66%)を得る。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.28(t、3H)、1.37(d、3H)、2.53(m、1H)、2.80(m、1H)、3.04(m、1H)、3.19(m、1H)、4.36(m、1H)、4.69(1H、m)、8.01(s、1H)、8.21(s、2H)、9.60(m、1H);9.89(m、1H);13C NMR(DMSO−d6、300MHz):9.9、11.1、30.6、40.7、49.1、51.5、54.5、130.7、137.3、141.8、149.6。
【0078】
(実施例8b)
トランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
これは、4−(N−プロピオニル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド0.25g(0.0015mol)から実施例8aの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてTHF/Et3N(50/2)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物0.09g(40%)を得る。
【0079】
(実施例8c)
トランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
これは、4−(N−(2−クロロアセチル)−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド0.25g(0.0006mol)から実施例8aの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてTHF/Et3N(50/2)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物0.08g(38%)を得る。
【0080】
(実施例8d)
トランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
これは、4−(N−ベンゾイル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド0.25g(0.0006mol)から実施例8aの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてTHF/Et3N(50/2)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物0.07g(35%)を得る。
【0081】
(実施例9)
4−(N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
【化40】
これは、4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド0.6g(0.0015mol)から実施例8aの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてTHF/Et3N(50/2)混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物0.28g(52%)を得る。
【0082】
(実施例10)
(4S−トランス)−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドハイドロクロリド
【化41】
(4S−トランス)−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド0.55g(0.0017mol)を、酢酸エチル25ml中に溶解し、塩酸でpHを1に設定する。粗生成物を濃縮して乾燥状態にし、[α]D=−8.3°(c=1、メタノール)の回転動力で表題の生成物0.62g(95%)を得る。
【0083】
(実施例11)
4−(N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドハイドロクロリド
【化42】
これは、4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド0.28g(8x10−4mol)から実施例10の方法に従い調製され、表題の生成物0.28g(91%)を得る。
Claims (25)
- 一般式(I)
a)式(II)
b)前記N−保護アミノスルホン(III)の2位のスルホンアミド基を導入し、式(VI)
c)前記窒素保護基を除去し、式(I)の化合物を得る工程と、を含むことを特徴とする方法。 - 前記アミノスルホン(II)において、R1がC1−5アルキルであり、R2がC1−5アルキルであり、R1とR2の立体化学的関係がトランスであり、キラリティが4S、6Sであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記アミノスルホン(II)において、R1がメチルであり、R2がエチルであり、R1とR2の立体化学的関係がトランスであり、キラリティが4S、6Sであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記アミノスルホン(II)において、R1が水素であり、R2がイソブチルであり、キラリティが4Sであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記アミノスルホン(II)が、4−(N−C1−5アルキル)−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドのラセミ混合物であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記アミノスルホン(II)が、トランス−4−(N−C1−5アルキル)−アミノ−5,6−ジヒドロ−6−(C1−5アルキル)−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドのラセミ混合物であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記式(VI)のスルホンアミド化中間体を得るための前記N−保護アミノスルホン(III)の2位の前記スルホンアミド基の導入が、
i)前記化合物(III)をスルホニル化して、式(IV)
ii)前記化合物(IV)を塩素化して、式(V)
iii)前記化合物(V)をスルホンアミド化して、式(V)の前記スルホンアミド化中間体を得る段階と、を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記N−保護アミノスルホン(III)のスルホニル化が、−10℃乃至+5℃の温度でクロロ硫酸を前記N−保護アミノスルホン(III)に添加した後、20℃乃至50℃の温度に加熱することによって行われることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記(IV)の塩素化が、−5℃乃至+30℃の温度で前記(IV)へ塩化チオニルを添加した後、20℃乃至50℃の温度に加熱することによって行われることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記スルホンアミド(VI)の形成が、−5℃乃至+10℃の温度で前記中間体(V)にTHF/アンモニア水の混合物を添加した後、反応混合物の中和、有機溶媒の除去、および前記化合物(VI)の単離によって行われることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記化合物(I)において、R1がC1−5アルキルであり、R2がC1−5アルキルであり、R1とR2の立体化学的関係がトランスであり、キラリティが4S、6Sであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記化合物(I)において、R1がメチルであり、R2がエチルであり、R1とR2の立体化学的関係がトランスであり、キラリティが4S、6Sであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記化合物(I)において、R1が水素であり、R2がイソブチルであり、キラリティが4Sであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記化合物(I)がエナンチオマーのラセミ混合物であり、さらに、前記ラセミ混合物のエナンチオマーの少なくとも1つを単離するために前記混合物の溶解を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 適切なキラリティを有する対応する4−(N−C1−5アルキル)アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドから4−(N−(C1−5アルキル)アミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドのエナンチオマーをエナンチオ選択的に合成する方法であって、請求項1および請求項9乃至12の方法の段階a)、b)、およびc)によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含むことを特徴とする方法。
- 対応する(4S)−4−(N−C1−5アルキル)アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドから、(4S)−4−(N−(C1−5アルキル)アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドをエナンチオ選択的に合成する方法であって、請求項1および請求項7乃至10の方法の段階a)、b)、およびc)によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含むことを特徴とする方法。
- 対応する(4S−トランス)−4−(N−C1−5アルキル)アミノ−5,6−ジヒドロ−(6S)−(C1−5アルキル)−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドから、(4S−トランス)−4−(N−C1−5アルキル)アミノ−5,6−ジヒドロ−(6S)−(C1−5アルキル)−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドをエナンチオ選択的に合成する方法であって、請求項1および請求項7乃至10の方法の段階a)、b)、およびc)によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含むことを特徴とする方法。
- 4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物;および4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−7,7−ジオキシド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物から選択されることを特徴とする請求項18に記載の化合物。
- 4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド2−スルホン酸、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物;および4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド2スルホン酸、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物から選択されることを特徴とする請求項20に記載の化合物。
- 4−(N−アセチル−N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド2−スルホン酸クロリド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物;および4−(N−アセチル−N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド2スルホン酸クロリド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物から選択されることを特徴とする請求項22に記載の化合物。
- (4S−トランス)−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシド、および(4S)−4−(N−イソブチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−7,7−ジオキシドから選択されることを特徴とする請求項24に記載の化合物。
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