AT401516B - Inversion der alkohol-konfiguration in alpha-aminoalkoholen über intramolekulare substitution der sulfonsäureester - Google Patents

Description

AT 401 516 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umkehrung der Konfiguration von optisch aktiven alpha-Aminoalkoholen mit (R)- bzw. (S)- Konfiguration der sec. Carbinolgruppe der allgemeinen Formel

I R.-CH-CH -N-R 2 | |

OH H in der

Ri geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Aryl, wobei die Reste jeweils mit bei dem Umkehrungsverfahren inerten Gruppen substituiert sein können, oder Wasserstoff bedeutet,

Rj Alkyl, Aralkyl, Aryl oder die Gruppe R3-oxyalkyl, in der R3 ein mono- oder polycyclischer carbo-oder heterocyclischer Rest ist, wobei die Reste jeweils mit bei dem Umkehrungsverfahren inerten Gruppen substituiert sein können, bedeuten, und in der die Reste Ri und R2 gegebenenfalls auch ringförmig miteinander verknüpft sein können, oder deren Salzen.

Insbesondere substituierte Ethanol- und Propanolamine des Verbindungstyps I haben große Bedeutung und finden pharmazeutisch als Cardiaca bzw. Sympatholica und Sympathomimetica weitverbreitete Anwendung. Die optisch reinen (S)- oder (R)-konfigurierten substituierten Ethanol- bzw. Propanolamin Enantiomere besitzen zumeist sehr unterschiedliche pharmakologische Aktivität (so besitzt z.B. nur das (S)-Propranolol und nicht das (R)-Propranolol betablockierende Wirkung, wohingegen letzteres die Ta zu T3Umwandlung in der Schilddrüse hemmt, eine Wirkung, die wiederum dem (S)-Isomer fehlt. Diese Verbindung sollten demzufolge als optisch reine Wirkstoffe, anstatt razemischer Gemische aus der (R)- und (S)-Form, eingesetzt werden.

Es sind nun verschiedene Verfahren bekannt, optisch reine (R)- bzw. (S)-konfigurierte alpha-Aminoalko-hole herzustellen. So kann man (a) entweder über die asymmetrische Synthese bzw. über optisch aktive Vorstufen zu optisch reinen Endprodukten gelangen, oder aber (b) das razemische Gemisch synthetisieren und dieses anschließend einer Razemattrennung unterziehen. Über die direkte Synthese nach Weg (a) unter Verwendung von (kostengünstigen Vorstufen aus dem "chiralen Pool" der Naturstoffe kommt man häufig nur zum nicht gewünschten "falschen" Stereoisomer, das dann über eine Inversion in das "richtige" übergeführt werden könnte. Über synthetisch aufwendige Verfahren gelingt es jedoch manchmal auch direkt zu den gewünschten optisch reinen Stereoisomeren zu gelangen.

Im Zuge der häufig durchgeführten Razemat-Spaltungsverfahren von (R,S)-alpha-Aminoalkoholen fällt das "unerwünschte" Stereoisomer in jedem Fall in großen Mengen als "Nebenprodukt" an, und somit ist eine Überführung dieses Produktes über ein Inversionsverfahren zum benötigten "erwünschten" Enantiomer (Inversion von der (R)- in die (S)-Form und vice versa) von großer Bedeutung im Sinne eines ökonomischen Synthesewegs für chirale Verbindungen.

Inversionsverfahren von sekundären Alkoholen sind seit längerem bekannt und hier im speziellen das Verfahren nach Mitsunobu (vgl.Synthesis (1981) 1-28) unter Verwendung von Diethyl-azodicarboxylat und Triphenylphosphin sowie einem ähnlichen Weg nach Kaulen (vgl. Angew.Chem. 99 (1987) 800-802) unter Addition von Dicyclohexyl-carbodiimid an sekundäre Alkohole zu Isoharnstoffethern, die mit Carbonsäuren in glatter Reaktion die invertierten Ester bilden. Diese sind in der Folge leicht hydrolytisch spaltbar.

Auch gelingt eine recht glatte Inversion der Konfiguration von Mesylaten von sekundären Alkoholen über eine bimolekulare Substitutionsreaktion mit Cäsiumcarboxylaten in DMF unter Ausbildung der korrespondierenden Ester (vgl. Kruizinga et al., J.Org.Che. 46 (1981) 4321-4323; Huffman, Desai, Synthetic Commun. 13 (1983) 553-557; Torisawa et al., Chem.Lett. (1984) 1555-1556; Filippo et al., J.Org.Chem. 40 (1975) 1678-1680). Die Reaktion der Tosylate von optisch aktiven sekundären Alkoholen mit Kaliumsuperoxid in DMF oder DMSO führt direkt zu invertierten Alkoholen neben einigen Nebenprodukten (vgl. Filippo et al., J.Org.Chem. 40 (1975) 1678-1680). Eine nucleophile Inversion von chiralen Alkoholen gelingt auch über Zinksalze (vgl. Galynker, Still, Tetr.Lett. 23 (1982) 4461-4464; Rollin, Synth.Comm. 16 (1986) 611-616).

In keiner der oben zitierten Arbeiten wird die Anwendung dieser Methoden für die Inversion der sekundären Alkoholfunktion in Gegenwart einer Aminfunktion beschrieben, was damit zusammenhängt, daß z.B. die selektive Tosylierung bzw. Meylierung der Alkoholfunktion neben der Aminfunktion nur schwer gelingt. 2

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Aus der Europäischen Patentschrift (Janos, Europ. Patentschr. 0007605) ist ein Verfahren zur Umkehr der Konfiguration von optisch aktiven Ethanolaminen bekannt, indem man alpha-Aminoalkohole mit sekundärer Aminogruppe mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden umsetzt und die erhaltenen N-Alkylamide mit einer starken sauerstoffhaltigen Säure, bevorzugt Thionylchlorid, behandelt, wobei z.B. Oxazoliniumchloride unter Inversion der Konfiguration entstehen. Diese Oxazoliniumsalze sind zum Beispiel alkalisch hydrolytisch zu den entsprechenden invertierten Ausgangs-Ethanolaminen spaltbar. Als optische Ausbeute werden 85-100 %, hauptsächlich 90 %, angegeben.

In der JP A1 75 545/1974 (referiert in CA 84, 43593 x) wird ein Verfahren zur Inversion von 2-Aminoalkoholen mit nur einem chiralen Zentrum beschrieben. Dabei werden die 2-Aminoalkohole zunächst mit Halogenameisensäureestern N-acyliert und dann mit Thionylchlorid oder -bromid zu den entsprechenden Oxazolidin-2-onen mit geringen chemischen Ausbeuten cyclisiert, wobei es zu einer Umkehr der Konfiguration des sec. Carbinolkohlenstoffs gegenüber der des Ausgangsmaterial kommt. Das Oxazolidinon ist dann unter Retention der Konfiguration hydrolytisch spaltbar. Kürzlich wurde eine Methode zur Diastereokonversion von 2-Aminoalkoholen mit zwei optisch aktiven Zentren über eine Cyclocarbamidierung beschrieben (vgl. Kano et al., Tetr.Lett. 28 (1987), 6331-6334), wobei die Cbz bzw. BOC geschützten Aminoalkohole (Benzyl- bzw. tert.Butyl-Carbamate) entweder mit Thionylchlorid bei 60 *C über 24 Stunden oder mit Trifluormethansuifonsäureanhydrid bei -78 *C bis 20 *C über 12 Stunden umgesetzt werden. Es kommt dabei über eine SN2Reaktion zu einer intramolekularen Ringbildung von Oxazolidin-2-on. Die chemische Ausbeute liegt bei Verwendung von Trifluormethansulfon-säure bei 48 %, bei Verwendung von Thionylchlorid bei 65 %. Die Enantioselektivität hinsichtlich der Inversion wird mit >98 % angegeben.

Die gleichen Autoren (vgl. Kano et al., Heterocyc. 27 (1988) 1241-1248) beschreiben außer der oben beschriebenen Umsetzung mit Thionylchlorid eine sehr ähnliche Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid in Dichlormethan mit Triethylamin als Base, wobei wieder nur Verbindungen mit zwei alpha-ständigen optisch aktiven Zentren umgesetzt wurden. Sie erhielten die Diastereokonversion unter nicht-sauren Bedingungen, wobei wiederum mit Thionylchlorid höhere Ausbeuten erzielt wurden. Über die alkalische hydrolytische Spaltung der Oxazolidinone sind die substituierten diastereomeren 2-Aminoalkohole rückgewinnbar, wobei das sauerstofftragende Kohlenstoffatom invertiert wurde.

Aus dem vorliegenden Stand der Technik ergibt sich, daß die weitgehende Konfigurationsumkehr der sekundären Alkoholgruppe in substituierten alpha-Aminoalkoholen, vor allem durch die N-Acylierung bzw. Carbamoylierung und Überführung der N-Acylderivate bzw. Carbamide in die entsprechenden Oxazoline und Oxazoliniumchloride bzw. Oxazolidinone bevorzugt mittels Thionylchlorid und anschließender Hydrolyse des entstehenden Heterocyclus zu erreichen ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren der eingangs genannten Art zu schaffen, wobei die Endprodukte in guter chemischer und sehr guter optischer Ausbeute isoliert werden sollen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man eine Konfigurations-Inversion an optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I 1 r?-CH-CH -N-C-O-R, 2 I 2 I! “ 0 o

III 1 O = S = 0 in der Ri und R2 die eingangs genannten Bedeutungen haben, R* Methyl oder Ethyl und R5 Alkyl oder Aryl, wobei der Arylrest mit inerten Gruppen substituiert sein kann, bedeuten, bewirken kann, indem man diese Verbindung der allgemeinen Formel III aus Verbindungen der allgemeinen Formel 3

II

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R2-CH-CH

OH -N-C-O-R,2 || 4 0 durch Umsetzung mit Sulfonsäurechloriden oder Sulfonsäureanhydriden herstellt und dann die erhaltenen Verbindungen unter neutralen oder sauren Bedingungen durch thermische Behandlung in optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel

H

0 N- R. IV

II 0 in der Ri und R2 die eingangs genannten Bedeutungen haben, überführt. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II synthetisiert werden, welche ihrerseits aus den zu invertierenden Aminoalkoholen der allgemeinen Formel I mit z.B. Chlorameisensäureäthylether und Hilfsbasen darstellbar sind.

Die N-Alkoxycarbonyl-Verbindungen II müssen nicht isoliert werden und können in Form ihrer getrockneten Lösungen oder nach Entfernung der Lösungsmittel und Wiederaufnahme der Rückstände in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel unter Zugabe von organischen tertiären Hilfsbasen, bevorzugt trockenem Triäthylamin oder Pyridin zu den entsprechenden substituierten Sulfonsäureestern III durch Zugabe der entsprechenden Sulfonsäurechloride oder -anhydride direkt und in guter Ausbeute umgesetzt werden. Die jeweils verwendete Reaktionstemperatur hängt von dem verwendeten aprotischen Lösungsmittel sowie den Reaktionspartnern ab. Sie liegt im Bereich von 0-70 *C, vorzugsweise bei 20 *C. Die Sulfonsäurechloride werden äquimolar oder in schwachem Überschuß eingesetzt.

Das erfindungsmäßige Inversionsverfahren betrifft nun die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den Verbindungen der Formel IV. Das Verfahren kann vorteilhaft so durchgeführt werden, daß ein isoliertes oder in situ eingesetztes Ausgangsprodukt der Formel III von den Hilfsbasen bzw. deren Hydrochloridsalzen durch Extraktion der organischen Phase mit Wasser oder wäßriger HCl befreit wird und unter diesen Bedingungen oder eventuell nach Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan glatt und unter Inversion cyclisiert. Hierzu wird z.B. die organisch-wäßrige Mischung für einige Stunden bei Raumtemperatur kräftig durchgerührt. Die Cyclisierung von Verbindung III zu Verbindung IV kann vorteilhaft auch mit Eisessig oder Halogenessigsäure oder in Dichlormethan, Chloroform, Cichlorethan, Dioxan oder THF, eventuell unter Säurezugabe, in einem Temperaturbereich von 20-100 *C erfolgen.

Die Hydrolysierung von Verbindung IV unter Retention der Konfiguration zur Verbindung I, jedoch nun mit einer gegenüber dem verwendeten Ausgangsmaterial entgegengesetzten (R)- bzw. (S)- Konfiguration, wird in saurem oder basischen Milieu durchgeführt. Als saure Mittel sind wäßrige Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure geeignet und der Temperaturbereich liegt zwischen 20 und 100°C, bevorzugt zwischen 20 und 60 ·. Als basische Medien sind wäßrige oder alkoholische Laugen, z.B. Hydroxide der Alkalien oder Erdalkalien wie die des Natriums, Kaliums, Lithiums, Calziums oder Magnesiums geeignet, wobei die genannten Laugen vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, etwa im Bereich von 50-100"C eingesetzt werden. Vorzugsweise kann KOH in wäßrigem DMSO bei 80-100 ”C eingesetzt werden. Die Spaltung der Verbindung IV zur Verbindung I ist auch durch Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid möglich. Die invertierten Endprodukte vom Verbindungstyp I sind nach konventionellen Methoden aus dem Hydrolysierungsmedium isolierbar und gegebenenfalls auch in die entsprechenden Salze überführbar.

Das beschriebene Gesamtverfahren der Inversion von alpha-Aminoalkoholen mit nur einem optisch aktiven Zentrum über Oxazolidinon Derivate ist schonend, sehr einfach, die benötigten Hilfsreagenzien sowie die Lösungsmittel sind billig und die chemische Ausbeute ist gut. die optische Ausbeute ausgezeichnet. 4

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung von (S)-Propranolol oxazolidin-2-on IVa. Ri = Isopropyl; R2 = 1-Naphthyloxymethyl. 2,95 g (10 mMol) (R)-Propranolol.HCI (optische Reinheit 99%) werden in 30 ml Wasser in dem 3,15 g (0,022 Mol) K2CO3 gelöst sind und 30 ml Dichlormethan (DCM) unter Rühren eingetragen und in die DCM Phase extrahiert. Zu diesem Zweiphasensystem werden 1,5 g (0,011 Mol) Chlorameisensäureethylester unter starkem Rühren zugetropft und zwei Stunden bis zur vollständigen Umsetzung weitergerührt. Es entsteht das N-Ethoxycarbonyl Produkt des (R)-Propranolols, (Na Ri , R2 wie oben, R* = Ethyl) das nach Aufarbeitung der Dichlormethan Phase (Waschen mit verdünnter HCl und Wasser) in einer Ausbeute von >95% isoliert werden kann.

Produkt II a; Öl, das nur sehr langsam kristallisiert. Fp 67 *,

+ 10.7+0' 3 <c = 1,0; MeOH). Drehwert des öligen Produktes:

+ 10,2i0,3 (c = 1,0; MeOH). Für die Folgereaktion wird lla nicht isoliert, sondern zur mit MgSO< getrockneten DCM Phase 1,5 ml trockenes Pyridin zugegeben, auf 0° gekühlt und dann mit 0,9 ml (11mMol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach auf Eiswasser gegossen. Durch rasche Extraktion bzw. Trennung der Phasen erhält man in der DCM Phase das O-Mesitylprodukt von N-Ethoxycarbonyl-(R)-Propranolol (Produkt lila) welches ölig anfällt und nicht näher gereinigt wird. Die Pyridinphase kann auch auf HCl saures Eiswasser gegossen werden. Dabei wandelt sich bereits ein Teil von lila in IVa um. Versetzt man diese DCM Lösung mit 2 ml Eisessig und läßt die Lösung bei Raumtemperatur 8 Stunden stehen, so wandelt sich das Zwischenprodukt vollständig und unter Inversion in das Oxazolidinon von (S)-Propranolol um (Produkt IV a). Die Lösung wird mit wäßrigem NaHC03 gewaschen, getrocknet und einrotiert. Ausbeute 2,3 g (82%) , mit Ether/Petrolether farblose Nadeln, Fp.100-101 *C.

Das erhaltene (S)-Propranolol-oxazolidin-2-on ist ident mit dem korrespondierenden Oxazolidin-2-on, das man direkt aus (S)-Propranolol und Umsetzung mit Phosgen erhält. (Fp. 100-101 'C;

+ 83,710,5 (c = 1,0; MeOH)).

Die Verseifung des Oxazolidin-2-on gelingt folgendermaßen: Das Rohprodukt IVa in 50 ml Ethanol-Wasser (2:1) in dem 3 g NaOH gelöst ist 10 Stunden am Rückflußkühler unter Rühren erhitzen. Nach Beendigung des Reaktion (DC Kontrolle) den Ethanol am Rotavapor entfernen und die verbliebene wäßrige Phase mit Ether extrahieren. Den Ether trocknen, und nach dem üblichen Verfahren durch HCI-Einleitung fällt das (S)-Propranolol.Hydrochlorid feinkristallin aus der Lösung aus. Ausbeute 2,3 g (80%); Fp. 195*C;

-15,9±0,3 (c = 1,0; H20); optische Reinheit 98,9%. 5

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Beispiel 2 (R)-N-Benzoyloxycarbonylpropranolol-methansulfonsäureester, Formel IILEine Lösung von 1 g N-Benzoylox-ycarbonylpropranolol (2,52 mmol) in 8 ml Dichlormethan wird mit 0,44 g Methansulfonsäurechlorid und 1,2 g Pyridin versetzt und einen Tag bei Raumtemperatur stehengelassen. Es werden nochmals 10 ml Dichlormethan sowie 20 ml Wasser zugesetzt und 10 min gut gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt und weitgehend einrotiert. Der Rückstand wird 3x sorgfältig mit je 30 ml Wasser gewaschen und nach Aufnehmen in Ether und Trocknen durch Abrotieren des Lösungsmittels zu einem zähen, farblosen Öl verarbeitet. Das Produkt (1 g) ist DC-rein (R, 0,46 auf Kieselgel mit Toluol/Aceton 9:1 als Laufmittel). C25H29NO6S NMR (200MHz, CDCI3 ) : S =1,22 und 1,30 (je d, 7Hz); 2,95 (s, CH3SO2); 3,70 (m; NCH2 ); 4,30 (m, 0CH2 , NCH); 5,18 (s, CH2-Ph); 5,34 (m, CHO); 6,70-8,30 (m, Aromat).

Ebenso hergestellt wurde: 1,05 g (R)-N-Ethoxycarbonylpropranolol-methansulfonsaureester aus 1,1 g (R)-N-Ethoxycarbonylpropranolol, als zähes, farbloses Öl, Rf 0,38; C2aH27NC>6S; NMR (200 MHz, CDCI3): S =1,18 und 1,26 Oe d, 7 Hz, 2 CH3 ); 1,27 (t, CH3CH2 ); 3,05 (s. CH3S) ; 3,64 (m, NCH2); 4,18 (q, CH2); 4,23 (m, NCH); 4,38 (m, OCH2 ); 5,34 (m, CHO); 6,70-8,30 (m, Aromat).

Ebenso, aber mit 0,9 g Tosylchlorid anstelle des Mesylchlorids hergestellt wurde: 1,2 g (R)-N-Benzyloxycar-bonylpropranolol-p-toluol sulfonsäureester (C31H33NO6S) aus 1 g (R)-N-Benzyloxycarbonyl = propranolol in 5 ml Pyridin nach Aufarbeitung mit Wasser/Ether als zähes, farbloses Öl, Rf 0,56; NMR (60 MHz, CDCb ); & = 1,1 und 1,2 (2CH3); 2,27 (s, CH3-Ph); 3,65 (m, NCH2); 4,20 (m, =CH2, NCH); 5,03 (s, CH2Ph); 5,10 (m, CHO); 6,70-8,30 (m, Aromat).

Beispiel 3

Umsetzung der drei obigen isolierten Sulfonsäureester zum gleichen invertierten Oxazolidinon IVa), R1 = 1-Naphthyloxymethyl, R2 = isopropyl: 0,94 g (R)-N-Benzyloxycarbonylpropranolol-methan sulfonsäureester, Formel III wird in Dichlormethan 16 Stunden auf etwa 60 °C erwärmt. DC-Kontrolle zeigt die vollständige Umsetzung zum Oxazolidinon IV a) (Rf 0,21; Toluol/Aceton 9:1); es wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Nach Durchtreiben mit Petrolether erhält man 0,52 g (90%) kristallines invertiertes Produkt.

Zum identen Produkt führt die Umsetzung von (R)-N-Benzyloxycarbonylpropranolol-p-toluolsulfonsäueester in Toluol und die Umsetzung von (R)-N-Ethoxycarbonylpropranolol-methan = sulfonsäureester in Tetrahydrofuran.

Beispiel 4

Herstellung von (S)-Atenolol-oxazolidin-2-on IVb. Ri = lsopropyl;R2 = (4-carbamoylmethyl-phenyl)-1-oxyme-thyl. 5,32 g (20mMol) (R)-Atenolol (o.p.>98%) werden in 50 ml trockenen, destilliertem Dioxan oder THF aufgeschlämmt; dazu kommen 3,5 ml (25 mMol) destilliertes Triethylamin und unter Rühren 3,0 ml (30 mMol) Chlorameisensäureethylester. Die Mischung wird bei 60°C 5 Stunden gerührt, anschließend das Dioxan oder THF abrotiert, der Rückstand in 0,5n HCl aufgenommen und die öligen Bestandteile mit Dichlormethan (DCM) gelöst. Die DCM-Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt; man erhält einen öligen Rückstand, der bald auskristallisiert. Dieser kann mit Ether plus Petrolether ausgerührt werden. Das Produkt llb (Ri ,R2 wie oben; R4 =ethyl) ist ohne Umkristallisation DC-rein. Ausbeute 5,3 g ; Fp. 91-92 ’C; K&· -8,5±0,5 (c = 1; MeOH). 3,5 g (10,7 mMol) Produkt llb werden in 30 bis 40 ml trockenem und destilliertem Pyridin gelöst und anschließend unter Zusatz von 1,3 g (10,9 mMol) Methansulfonsäurechlorid bei Zimmertemperatur gerührt. Gemäß DC ist die Umsetzung zum Sulfonsäureester lllb nach 1 Stunde vollständig.

Dieses Zwischenprodukt lllb wird nicht weiter aufgearbeitet, sondern direkt und unter Inversion in das Produkt IVb), dem Oxazolidin-2-on des (S)-Atenolol, übergeführt. Hierzu wird die Pyridinlösung auf Eis und verdünnte HCl gegossen, wobei ein End-pH von 3 bis 4 eingehalten wird. Das Gemisch wird mit Dichlormethan/n-Butanol (3:1) versetzt und 8 Stunden gerührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt. mit H20 gewaschen und an Rotovapor eingeengt. Der ölige Rückstand (Produkt IVb) wird mit Ether 6

AT 401 516 B ausgerieben und kristallisiert. Das erhaltene Produkt läßt sich aus Wasser Umkristallisieren. Ausbeute 2,8 g ; Fp. 163-C;

69,8±0,6 (c = 1,0; MeOH).

Das gebildete Produkt IV b, (S)-Atenolol-oxazolidin-2-on, ist ident mit dem Oxazolidin-2-on des (S)-Atenolol, das aus letzterem durch Umsetzung mit Phosgen gewonnen werden kann. Bei dieser Umsetzung bleibt die Absolutkonfiguration des chiralen C-Atoms erhalten.

Beispiel 5

Herstellung von (R)-Penbutolol-oxazolidin-2-on IVc (Ri =tert.Butyl; R2 = (2-Cyclopentyl-phenyl)-1-oxymethyl) 2,91 g (10mMol) (S)-Penbutolol werden in 30 ml Dichlormethan (DCM) gelöst und mit 30 ml Wasser, in dem 3,15 g (22 mMol) K2CO3 gelöst sind, emulgiert. Dazu gibt man bei Raumtemp. 1,8 ml (20 mMol) Chlorameisensäureethylester und rührt stark für 10 Stunden oder bis die Umsetzung quantitativ ist (DC Kontrolle). Die DCM Phase wird abgetrennt, mit wäßriger HCl und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es verbleibt ein öliger Rückstand von Produkt llc. Ausbeute 3,3 g (92%); = -12,4±0,3 (c = 1,0; MeOH). 3,2 g (8,8 mMol) Produkt llc (Ri und R2 wie oben, R* = Ethyl) werden in 30 ml DCM plus 3 ml trockenem Pyridin aufgenommen und bei 0°C mit 0,8 ml (9,7 mMol) Methansulfonsäurechlorid unter Rühren versetzt. Es fällt allmählich das Pyridinium-Hydrochlorid aus. Nach 3 bis 4 Stunden gießt man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und stellt den pH auf ca. 1,5 bis 2 mit HCl ein. Nach Phasentrennung wird die DCM Phase mit H2O gewaschen, getrocknet und dann mit 2 ml Eisessig versetzt und bei Raumtemperatur für 12 Stunden stehen gelassen. Unter diesen Bedingungen cyklisiert der Methansulfonsäureester Ille unter Inversion direkt zum Produkt IVc, dem Oxazolidin-2-on des (R)-Penbutolols.

Die DCM Phase wird am Rotavapor eingeengt und es verbleibt ein festwerdender Rückstand. Rohausbeute 2,7 g (85%). Ein Teil des Öls wird aus Hexan Diisopropylether umkristallisiert und man erhält das reine Produkt IVc. Fp. 103-104 *C;

-66.9±0,5 (c = 1,0; MeOH).

Dieses Produkt ist chemisch ident und enantiomer zu dem Oxazolidin-2-on des (S)-Penbutolols, das durch Umsetzung des Betablockers mit Phosgen unter Retention der Konfiguration erhaltbar ist. Fp. 104-105'C ;

+ 67,9±0,5 (c = 1,0; MeOH).

Die Verseifung des Produktes IVc führt zu optischen Antipoden des Ausgangs-Aminoalkohols: 500 mg (1,57 mMol) (R)-Penbutolol-oxazolidin-2-on IVc werden in 6 ml DMSO + 6 ml H2O, in dem 1,5 g KOH gelöst sind, suspendiert und 6 Stunden bei 80’C gerührt. Nach Abkühlung wird mit 50 ml H2O verdünnt, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt, der (R)-Penbutolol.Base darstellt. Rohausbeute 410 mg (90%).

Das Rohprodukt läßt sich aus Hexan Umkristallisieren und man erhält farblose Kristalle von (R)-Penbutolol. 7

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M

Xj> 5V· ~ 5 + 14,2±0,4 (c = 1,0; MeOH).

Nach dem obigen Verfahren wurden auch (S)-Timolol, (S)-Proprafenon und (S)-Diprafenon zu den entsprechenden (R)-konfigurierten Enantiomeren invertiert.

TO

(R)-Timolol.Hydrogenmaleat (R)-Propafenon.HCI (R)-Diprafenon.HCI = +7,6 t 0,3 (c = 2,0; 1 nHCI); = +8,2 t 0,5 (c = 1,0; MeOH) = +9,0 t 0,4 (c = 0,98; MeOH) i5 Beispiel 6

Herstellung von (S)-Metoprolol-oxazolidin-2-on IVd. (Ri = Isopropyl; Ri = (4-methoxyethylphenyl)-1-oxyme-thyl. 5,86 g (20 mMol) (R)-Metoprolol Hydrochlorid (optische Reinheit 98,4%) werden in 50 ml Wasser, in dem 20 2,8 g (20 mMol) K2CO3 gelöst sind, und 20 ml DCM eingetragen und bei 0"C unter Rühren und langsamer

Zugabe von 2,7 g (25 mMol) Chlorameisensäureethylester umgesetzt. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemp. gebracht; nach ca. 2 Stunden ist vollständige Umsetzung. Nach Phasentrennung und Trocknung der org.Phase erhält man nach Einengung 6,6 g des Produktes lld) als farbloses Öl (96%).

Drehwert des öligen Produktes IVd 25

30 -7,9±0,4 (c = 1 ; MeOH).

Dieses wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. 5,6 g (17 mMol) Produkt lld werden in 30 ml trockenem Pyridin aufgenommen und unter Rühren bei Raumtemp. mit 1,95 g (17 mMol) Methansulfonsäurechlorid in 5 ml Pyridin tropfenweise versetzt. Nach ca. 30 min ist die Reaktion beendet, wobei Pyridin-Hydrochlorid ausfällt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen, mit HCl conc. auf pH ca. 1,5 gebracht, mit DCM 35 versetzt und ca. 8 Stunden ausgerührt. Die DCM Phase wird abgetrennt und getrocknet. IVd läßt sich säulenchromatographisch isolieren (Kieselgel; Laufmittel: CHCI3 (80) - Essigester (15) - wäßriges NH3 conc. (0,5). Nach Einengung der entsprechenden Fraktionen erhält man ein farbloses Öl als Produkt IVd. - K&. + 63,1 ±0,5 (c = 1 ; MeOH).

Das erhaltene (S)-Metoprolol-oxazolidin-2-on ist spektroskopisch ident mit einem Referenzprodukt das aus 45 (S)-Metoprolol durch Umsetzung mit Phosgen unter Retention der Absolutkonfiguration erhalten wird. Dieses ist ein farbloses Öl mit einem Drehwinkel von io 50 s^r -65,3±0,5 (c = 1 ; MeOH).

Das (S)-Metoprolol-oxazolidin-2-on IVd kann wie in Beispiel 5 beschrieben in guter Ausbeute hydrolytisch in das entsprechende (S)-Metoprolol gespalten werden, aus dem dann gegebenenfalls die entspre-55 chenden Salze herstellbar sind. 8

Claims (8)

1. AT 401 516 B Patentansprüche 1. Verfahren zur Umkehrung der Konfiguration von optisch aktiven alpha-Aminoalkoholen mit (R)- bzw. (S)-Konfiguration der sec. Carbinolgruppe der allgemeinen Formel ,1 r,-ch-ch_-n-r4 2 I 2 I 1 OH H in der Ri geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Aryl, wobei die Reste jeweils mit bei dem Umkehrungsverfahren inerten Gruppen substituiert sein können, oder Wasserstoff bedeutet; R2 Alkyl, Aralkyl, Aryl oder die Gruppe R3-oxyalkyl, in der R3 ein mono- oder polycyclischer carbo- oder heterocyclischer Rest ist, wobei die Reste jeweils mit bei dem Umkehrungsverfahren inerten Gruppen substituiert sein können, bedeuten, und in der die Reste Ri und R2 gegebenenfalls auch ringförmig miteinander verknüpft sein können, oder deren Salzen, wobei man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I das Urethan der allgemeinen Formel 1 R R 2 iH-CH2 OH N-C-O-R,II 4 o ,11 in der die Reste Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R* Methyl oder Ethyl bedeutet, herstellt, dieses Urethan der allgemeinen Formel II in eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel H

   0 in der Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, umwandelt, wobei es zu einer Umkehr der Konfiguration des sec. Carbinolkohlenstoffs gegenüber der des Ausgangsmaterials kommt und in der Folge das Oxazolidinon der allgemeinen Formel IV unter Retention der Konfiguration zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, jedoch nun mit einer gegenüber dem verwendeten Ausgangsmaterial entgegengesetzten (R)- bzw. (S)- Konfiguration zum Beispiel durch. Hydrolyse spaltet, dadurch gekennzeichnet, daß man das Urethan der allgemeinen Formel II mit Sulfonsäurechloriden oder Sulfonsäureanhydriden zu einer optisch aktiven Verbindung mit (R)- bzw. (S)- Konfiguration der substituierten sec. Carbinolfunktion der allgemeinen Formel 9 AT 401 516 B |1 R-CH-CH--N-C-0-R. 2 I 2 II ' 0 0

   in der R,, R2 und R* die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rs Alkyl oder Aryl, wobei der Arylrest mit inerten Gruppen substituiert sein kann, bedeutet, um setzt 75 und diese Verbindung der allgemeinen Formel III unter neutralen oder sauren Bedingungen durch thermische Behandlung in die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III durch Erhitzen in einem Lösungsmittel oder durch Rühren eines wäßrigen sauren organischen Zweiphasen- 20 Systems zu den Oxazolidinonen der Formel IV unter Inversion cyclisiert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Rs Methyl oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest mit inerten Gruppen substituiert sein kann.
4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die cyclisierende Inversion in einem Pyridin - wäßrige Salzsäure-Dichlormethan Gemisch in einem Temperaturbereich von 10-30”C durchführt.
5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die cyclisierende 30 Inversion der Verbindung III zu der Verbindung IV in einem protischen Lösungsmittel, bevorzugt Eisessig oder Ethanol, bei Raumtemperatur oder in einem aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan oder Toluol, in einem Temperaturbereich von 20-120 ”C, bevorzugt 60-80 *C, durchführt.
6. 6. 35 Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Ausgangsverbindung mit (R)- oder (S)- Konfiguration der allgemeinen Formel I, in der 40 Rt Wasserstoff, verzweigtes oder geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, cyclisches Alkyl mit 4 bis 6 C-Atomen, Phenyl oder Alkylphenyl mit 7 bis 12 C-Atomen und R2 niedriges Alkyl, Phenyl oder R3-oxymethyl bedeutet, wobei R3 eine Arylgruppe, wie 1-Naphtyl, 2-Niederalkenyl-phenyl, 2-Cycloalkyl-phenyl, 4-(2-Niederalkoxyethyl)-phenyl, 4-Car-bamoylmethyl-phenyl, 2-Acyl-4-acylamino-phenyl, oder ein Heterocyclus, wie 4-(3-Morpholi-no)-1,2,5-thiadiazolyl, bedeutet; einsetzt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktive Ausgangsverbin-45 düng der Formel I die Betablocker bzw. Antiarrhythmica, Propranolol, Metoprolol, Atenolol, Penbutolol, Timolol, Propafenon, Diprafenon, einsetzt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur hydrolytischen Spaltung der Oxazolidinone der allgemeinen Formel IV eine Lösung von KOH in wäßrigem Dimethylsulfoxid einsetzt. 50 10 55