DE69732570T2 - Sulfonsäureester-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Sulfonsäureester-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
  • Als kürzlich entwickeltes linderndes Medikament ist ein Enkephalinase-Inhibitor bekannt. Dieser Inhibitor enthält eine von 2-Aralkyl-3-thiopropansäure abgeleitete Struktur. Es ist bekannt, dass die Stereospezifität der 2-Position dieser Struktur die Expression von Arzneiwirkung beeinflusst. Zum Beispiel ist in der offengelegten Europäischen Patentveröffentlichung EP-A-0,318,377 beschrieben, dass, obgleich sowohl die S-Form, als auch die R-Form von N-(2-(Acetylthiomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)glycinbenzylester ähnliche Enkephalinase-Hemmungswirksamkeiten aufweisen, die S-Form eine hemmende Wirksamkeit gegen ein Angiotensin converting enzyme, welches Angiotensin I zu Angiotensin II umwandelt, aufweist und eine antihypertensive Wirkung aufweist, während die R-Form zur Therapie der Erkrankung der Magen-Darmfunktion oder des Magen-Darmüberempfindlichkeitssyndroms verwendet werden kann.
  • Als ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-acetylthiopropansäure offenbart die offengelegte Japanische Patentveröffentlichung Nr. 8-59606 Antipodentrennung unter Verwendung von Ephedrin. Jedoch ist das Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-acetylthiopropansäure direkt durch Antipodentrennung nicht wirtschaftlich, weil Mittel zur Antipodentrennung sehr teuer sind und die Ausbeute der Antipodentrennung sehr gering ist. Andererseits wird eine optisch aktive 2-Aralkyl-3-chlorpropansäure als Vorstufe für optisch aktive 2-Aralkyl-3-thiopropansäure in Betracht gezogen. In der offengelegten Japanischen Patentveröffentlichung Nr. 7-316094 ist beschrieben, dass (S)-2-Aralkyl-3-chlorpropansäure durch asymmetrisches Hydrieren von (S)-2-Aralkyliden-3-chlorpropansäure unter Verwendung eines Komplexes aus Ruthenium und einem optisch aktiven, zweizähnigen Phosphin als Katalysator in Gegenwart eines tertiären Amins erhalten werden kann. Jedoch scheint dieses Verfahren nicht wirtschaftlich zu sein, weil der Katalysator teuer ist und der Wasserstoffdruck im Reaktionssystem hoch gehalten werden sollte. Außerdem ist die optische Reinheit der durch dieses Verfahren erhaltenen (S)-2-Aralkyl-3-chlorpropansäure nicht zufriedenstellend. In Chemische Berichte, Bd. 123, S. 635–638 (1990) ist beschrieben, dass (R)-2-Aralkyl-3-chlorpropansäure aus L-Phenylalanin unter Verwendung eines Verfahrens mit 7 Schritten, einschließlich eines Schritts einer Transferreaktion bei einer hohen Temperatur und eines Schritts einer Enzymreaktion durch Verwendung von Schweineleberlipase, hergestellt werden kann. Jedoch schließt dieses Verfahren viele Reaktionsschritte und die Transferreaktion bei einer hohen Temperatur ein, was gewerblich schwierig durchzuführen ist.
  • Andererseits wird 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure, welche ein Sulfonsäureester-Derivat ist, als eine der Vorstufen von 2-Aralkyl-3-thiopropansäure in Betracht gezogen. Jedoch ist die Synthese oder Isolierung von racemischen Verbindungen oder optisch aktiven Verbindungen von 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure nicht berichtet worden. Daher scheint die vorstehend erwähnte 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure eine neuartige Verbindung zu sein und ein gewerblich anwendbares Herstellungsverfahren ist bisher nicht etabliert worden.
  • Wie vorstehend angegeben scheinen, obgleich Herstellungsverfahren einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-thiopropansäure, die eine Zwischenstufe des Enkephalinase-Inhibitors ist, bekannt sind, diese Verfahren gewerblich nicht praktikabel zu sein, dadurch, dass sehr teure Reagenzien notwendig sind, dass gewerblich nicht praktikable Umsetzungsbedingungen eingeschlossen sind, und dass die optische Reinheit des Produkts dieser Verfahren gering ist.
  • Die vorliegende Erfindung ist bestimmt, um ein neuartiges Sulfonsäureester-Derivat, 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00020001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist, ein gewerblich vorteilhaftes Herstellungsverfahren dafür und ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aralkyl-3-thiopropansäure unter Verwendung derselben bereitzustellen.
  • Angesichts der vorstehenden Situation haben die Erfinder nach einer umfangreichen und intensiven Reihe von Untersuchungen herausgefunden, dass eine neuartige optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure und eine neuartige optisch aktive 2-Aralkyl-3-thiopropansäure mit hoher Ausbeute unter Verwendung eines optisch aktiven 2-Aralkyl-3-acyloxy-1-propanols als Ausgangsmaterial und unter Verwendung eines neuartigen optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxy-1-propanols als eine Zwischenstufe hergestellt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in einer ersten Ausführungsform eine optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00030001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in einer zweiten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00040001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist, welche das Oxidieren eines optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxy-1-propanols der folgenden allgemeinen Formel (1) umfasst:
    Figure 00040002
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in einer dritten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00050001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl oder 1-Naphthylgruppe ist, welches Umsetzen einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-hydroxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (4):
    Figure 00050002
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist, mit einem Sulfonsäurehalogenid der folgenden allgemeinen Formel (5):
    Figure 00050003
    wobei R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist und X ein Halogenatom darstellt, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in einer vierten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-thiopropansäure der folgenden allgemeinen Formel (8):
    Figure 00060001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R3 ein Alkylrest, eine Acyl- oder eine Arylgruppe ist, welches Umsetzen einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00060002
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl oder 1-Naphthylgruppe ist, mit einer Thioverbindung der folgenden allgemeinen Formel (7): R3-S-Y (7)wobei R3 einen Alkylrest, eine Acylgruppe oder einen Arylrest darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom ist, umfasst.
  • Von der ersten bis zur vierten Erfindung ist als Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphtylgruppe bevorzugt. Eine Phenylgruppe, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, ist stärker bevorzugt und eine Phenylgruppe ist am meisten bevorzugt.
  • Als R1 ist eine Methylgruppe bevorzugt. Insbesondere ist es bevorzugt, wenn Ar eine Phenylgruppe und R1 eine Methylgruppe ist.
  • Ein optisch aktives 2-Aralkyl-3-acyloxy-1-propanol, welches ein Ausgangsmaterial einer in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindung ist, weist die folgende allgemeine Formel (6):
    Figure 00070001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R2 ein linearer oder verzweigter Alkylrest, der substituiert sein kann, ein linearer oder verzweigter Alkenylrest oder ein Arylrest ist, auf.
  • Die Verbindung kann zum Beispiel gemäß einem in Tetrahedron Letters, Bd. 31, S. 1601 (1990) beschriebenen Verfahren erhalten werden. Das heißt, die Verbindung kann durch Umsetzen von 2-Aralkyl-1,3-propandiol in Gegenwart eines Acylierungsmittels mit einem Enzym, welches in der Lage ist, Hydroxylgruppen entweder an der 1- oder 3-Position stereoselektiv zu verestern, erhalten werden. In einem anderen Verfahren kann die Verbindung durch Umsetzen von 2-Aralkyl-1,3-diacyloxypropan mit einem Enzym, das in der Lage ist, einen Ester entweder an der 1- oder 3-Position zu hydrolysieren, erhalten werden.
  • Dann wird das, wie vorstehend beschrieben erhaltene, optisch aktive 2-Aralkyl-3-acyloxy-1-propanol der vorstehenden allgemeinen Formel (6) mit einem Sulfonsäurehalogenid der folgenden allgemeinen Formel (5):
    Figure 00080001
    wobei R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist und X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer Base umgesetzt, um ein optisch aktives 2-Aralkyl-1-acyloxy-3-sulfonyloxypropan der folgenden allgemeinen Formel (2):
    Figure 00080002
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist, R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist und R2 ein linearer oder verzweigter Alkylrest, ein linearer oder verzweigter Alkenylrest oder ein Arylrest ist, zu erhalten.
  • Diese Umsetzung kann in einem nicht-organischen Lösungsmittelsystem durchgeführt werden. Jedoch ist es bevorzugt, sie in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen, zum Beispiel in Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlormethan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Diisopropylether, Kohlenwasserstoffen, wie Pentan und Hexan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Aceton und Ethylacetat. Die vorstehenden Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Als Base können Amine, wie Triethylamin, Trimethylamin, Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin, aromatische Stickstoffverbindungen, wie Pyridin, 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin, Imidazol und 2,6-Lutidin oder Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid beispielhaft angegeben werden. Diese Basen können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Die zu verwendende Menge des Sulfonsäurehalogenids beträgt vorzugsweise 1,0 Äquivalente oder mehr, bezogen auf ein Substrat, einer Verbindung ausgedrückt durch die allgemeine Formel (6). Wenn die Menge weniger als 1,0 Äquivalente beträgt, neigt der Wirkungsgrad der Umsetzung dazu, verringert zu sein, da nicht die gesamten Ausgangsmaterialien umgesetzt werden. Die zu verwendende Menge der Base ist etwa äquivalent molar, bezogen auf das Sulfonsäurehalogenid. Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, jedoch ist gewöhnlich eine Temperatur von –10°C bis 100°C bevorzugt. Wenn die Temperatur außerhalb dieses Bereichs liegt, neigt der Wirkungsgrad der Umsetzung dazu, gesenkt zu sein. Nachdem die Umsetzung beendet ist, kann das angestrebte Produkt einfach durch Zugeben von Wasser zum Reaktionsgemisch, gefolgt von Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol und Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittel erhalten werden. Gegebenenfalls kann das Produkt unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie und so weiter hoch gereinigt werden.
  • Dann wird das auf diese Weise erhaltene optisch aktive 2-Aralkyl-1-acyloxy-3-sulfonyloxypropan der allgemeinen Formel (2) zu einem organischen Lösungsmittel und Methanol, enthaltend eine starke Base, oder einer wässrigen Lösung, enthaltend eine starke Base, zugegeben und hydrolysiert, um ein optisch aktives 2-Aralkyl-3-sulfonyloxy-1-propanol der folgenden allgemeinen Formel (1):
    Figure 00090001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o- Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist zu erhalten.
  • Als organisches Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlormethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Diisopropylether, Kohlenwasserstoffe, wie Pentan und Hexan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Aceton und Ethylacetat bevorzugt. Die vorstehenden Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Als starke Base sind zum Beispiel Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt. Diese Basen können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden. Nachdem die Umsetzung beendet ist, kann das angestrebte Produkt einfach durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol und Ethylacetat, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittel erhalten werden. Wenn nötig, kann das Produkt unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie und so weiter hoch gereinigt werden.
  • Dann kann, wie in J. Org. Chem., Bd. 52, S. 25559 (1987) beschrieben, durch Oxidieren der Hydroxylgruppe des auf diese Weise erhaltenen optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxy-1-propanols der allgemeinen Formel (1) oder einer bekannten Verbindung des 2-Aralkyl-3-sulfonyloxy-1-propanols der allgemeinen Formel (1), wobei Ar eine Phenylgruppe ist und R1 eine Phenylgruppe oder eine p-Methylphenylgruppe ist, oder wobei Ar eine 3-Methoxyphenylgruppe ist und R1 eine p-Methylphenylgruppe ist, eine optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00100001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl oder 1-Naphthylgruppe ist, erhalten werden.
  • Das heißt, unter Verwendung von einem oder mehreren aus 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxy oder 4-substituiertem 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxy-Derivat, zum Beispiel 4-Methoxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxy, 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxy, 4-Benzoyloxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxy, 4-Amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxy und 4-Oxo-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxy als Katalysator kann in einem Zweiphasensystem, zusammengesetzt aus einer organischen Phase, welche Kaliumbromid und einen Phasentransferkatalysator einschließt und einer Wasserphase, die Verbindung der allgemeinen Formel (3) einfach durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit Natriumhypochlorit, gefolgt von Extrahieren unter sauren Bedingungen, mit einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol und Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels, erhalten werden. Gegebenenfalls kann das Produkt unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie und so weiter hoch gereinigt zu werden.
  • Die optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00110001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl oder 1-Naphthylgruppe ist, kann ebenfalls durch das nachstehend beschriebene Verfahren erhalten werden:
    Das Ausgangsmaterial dieses Verfahrens, optisch aktive 2-Aralkyl-3-hydroxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (4):
    Figure 00110002
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist, kann durch das in Tetrahedron Letters, Bd. 31, S. 1601 (1990) beschriebene Verfahren erhalten werden.
  • Das heißt, durch Umsetzen von 2-Aralkyl-1,3-propandiol in Gegenwart eines Acylierungsmittels mit einem Enzym, welches in der Lage ist, Hydroxylgruppen entweder an der 1- oder 3-Position stereoselektiv zu verestern oder durch Umsetzen von 2-Aralkyl-1,3-diacyloxypropan mit einem Enzym, welches in der Lage ist, einen Ester entweder an der 1- oder 3-Position zu hydrolysieren, kann ein optisch aktives 2-Aralkyl-3-acyloxy-1-propanol der folgenden allgemeinen Formel (6):
    Figure 00120001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R2 ein linearer oder verzweigter Alkylrest, ein linearer oder verzweigter Alkenylrest oder ein Arylrest ist, hergestellt werden, dann kann durch Oxidieren der Hydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (6) unter Verwendung eines geeigneten Verfahrens eine optisch aktive 2-Aralkyl-3-acyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (9):
    Figure 00120002
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R2 ein linearer oder verzweigter Alkylrest, ein linearer oder verzweigter Alkenylrest oder ein Arylrest ist, hergestellt werden, dann kann durch Hydrolysieren des Esters der allgemeinen Formel (9) eine optisch aktive 2-Aralkyl-3-hydroxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (4):
    Figure 00130001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist, erhalten werden.
  • Dann wird in Gegenwart einer die auf diese Weise erhaltene optisch aktive 2-Aralkyl-3-hydroxypropansäure der allgemeinen folgenden Formel (4) mit einem Sulfonsäurehalogenid der folgenden allgemeinen Formel (5):
    Figure 00130002
    wobei R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist und X ein Halogenatom darstellt, umgesetzt, um eine optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00130003
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl oder 1-Naphthylgruppe ist, zu erhalten.
  • Diese Umsetzung kann in einem nicht-organischen Lösungsmittelsystem durchgeführt werden, jedoch ist es bevorzugt, sie in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlormethan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Diisopropylether, Kohlenwasserstoffen, wie Pentan und Hexan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Aceton und Ethylacetat durchzuführen. Die vorstehenden Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Als Base können Amine, wie Triethylamin, Trimethylamin, Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin, aromatische Stickstoffverbindungen, wie Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, Imidazol und 2,6-Lutidin oder Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat beispielhaft genannt werden. Die vorstehenden Basen können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Die zu verwendende Menge des Sulfonsäurehalogenids beträgt vorzugsweise 1,0 Äquivalente oder mehr, bezogen auf ein Substrat, einer Verbindung der allgemeinen Formel (4). Wenn die Menge weniger als 1,0 Äquivalente beträgt, neigt der Wirkungsgrad der Umsetzung dazu, verringert zu sein, da nicht die gesamten Ausgangsmaterialien umgesetzt werden. Die zu verwendende Menge der Base ist etwa äquivalent molar, bezogen auf das Sulfonsäurehalogenid. Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, jedoch ist gewöhnlich eine Temperatur von –10°C bis 100°C bevorzugt. Wenn die Temperatur außerhalb dieses Bereichs liegt, neigt der Wirkungsgrad der Umsetzung dazu, gesenkt zu sein. Nachdem die Umsetzung beendet ist, kann das angestrebte Produkt einfach durch Zugeben von Wasser zum Reaktionsgemisch, gefolgt von Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol und Ethylacetat, und Entfernen des Lösungsmittels erhalten werden. Gegebenenfalls kann das Produkt unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie und so weiter hoch gereinigt werden.
  • Als nächstes kann durch Umsetzen der auf diese Weise erhaltenen optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure mit einer Thioverbindung der folgenden allgemeinen Formel (7): R3-S-Y (7) wobei R3 einen Alkylrest, eine Acylgruppe oder einen Arylrest darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom ist, eine optisch aktive 2-Aralkyl-3-thiopropansäure der folgenden allgemeinen Formel (8):
    Figure 00150001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R3 ein Alkylrest, eine Acyl- oder eine Arylgruppe ist, erhalten werden.
  • Diese Umsetzung kann in einem nicht-organischen Lösungsmittelsystem durchgeführt werden, jedoch ist es bevorzugt, sie in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlormethan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Diisopropylether, Kohlenwasserstoffen, wie Pentan und Hexan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Aceton und Ethylacetat durchzuführen. Die vorstehenden Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden. Eine Base kann gegebenenfalls zugegeben werden.
  • Als Base können Amine, wie Triethylamin, Trimethylamin, Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin, aromatische Stickstoffverbindungen, wie Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, Imidazol und 2,6-Lutidin oder Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat beispielhaft angegeben werden. Die vorstehenden Basen können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, jedoch ist gewöhnlich eine Temperatur von –10°C bis 100°C bevorzugt. Wenn die Temperatur außerhalb dieses Bereichs liegt, neigt der Wirkungsgrad der Umsetzung dazu, gesenkt zu sein. Nachdem die Umsetzung beendet ist, kann das angestrebte Produkt einfach durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol und Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels erhalten werden. Wenn nötig, kann das Produkt unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie und so weiter hoch gereinigt werden.
  • Nachstehend wird die vorstehende Erfindung ausführlicher durch Beispiele erläutert, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele begrenzt.
  • Referenzbeispiel 1
  • Herstellung von 2-Benzylmalonsäurediethylester
  • In 200 ml Ethanol wurden 16,2 g Natriummethoxid gelöst. In diese Lösung wurden 49,5 g Diethylmalonat getropft und behutsam unter Rückfluss erhitzt. 37,98 g Benzylchlorid wurden in das Gemisch über eine Stunde getropft und das Gemisch wurde für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat, wurde das Ethylacetat mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, gefolgt von Reinigung durch Destillation, wurden 50 g 2-Benzylmalonsäurediethylester erhalten.
  • Referenzbeispiel 2
  • Herstellung von 2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]malonsäurediethylester
  • 60,17 g Natriummethoxid wurden in 1127 ml Ethanol gelöst. In diese Lösung wurden 336,4 g Diethylmalonat und 119,42 g [(3,4-Methylendioxy)phenyl]methylchlorid zugegeben und das Gemisch wurde für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat, wurde das Ethylacetat mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Reinigung durch Destillation, wurden 181,1 g 2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]malonsäurediethylester erhalten.
  • Referenzbeispiel 3
  • Herstellung von 2-[(4-Chlorphenyl)methyl]malonsäurediethylester
  • 60,17 g Natriumethoxid wurden in 1127 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 336,4 g Diethylmalonat und 115,0 g (4-Chlorphenyl)methylchlorid zugegeben und das Gemisch wurde für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat, wurde das Ethylacetat mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Reinigung durch Destillation wurden 172,6 g 2-[(4-chlorphenyl)methyl]malonsäurediethylester erhalten.
  • Referenzbeispiel 4
  • Herstellung von 2-Benzyl-1,3-propandiol
  • 7,59 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert. In diese Suspension wurden 70 ml Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 25,0 g 2-Benzylmalonsäurediethylester, welche in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, unter Eiskühlung getropft und dann für 1 h unter Eiskühlung und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 200 ml einer 2 N Salzsäurelösung zugegeben, dann wurden eine Tetrahydrofuranschicht und eine Wasserschicht abgetrennt. Zu der Wasserschicht wurde Ethylacetat zugegeben und die Ethylacetatschicht wurde zurückgewonnen. Die erhaltene Tetrahydrofuranschicht und die Ethylacetatschicht wurden gemischt. Nach Waschen dieses Gemisches mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, wurde das Gemisch mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt wurde, wurden 13,7 g farbloses und festes 2-Benzyl-1,3-propandiol aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,00~2,11 (m, 1H), 2,32 (br s, 2H), 2,64 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,67 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 10,5 Hz, 2H), 3,81 (dd, J1 = 3,9 Hz, J2 = 10,5 Hz, 2H), 7,12~7,34 (m, 5H)
  • Referenzbeispiel 5
  • Herstellung von 2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-1,3-propandiol
  • 49,6 g Natriumborhydrid wurden in 500 ml Toluol suspendiert. Zu dieser Lösung wurden 340 ml einer Toluollösung, enthaltend 173,7 g 2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]malonsäurediethylester, erhalten in Referenzbeispiel 2, unter Eiskühlung zugegeben. Zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 151,23 g Methanol getropft und für 1 h unter Kühlung und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde zu 200 ml einer 2 N Schwefelsäure zugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer wässrigen 6 N Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt. Nachdem ausgeschiedenes Salz durch Filtration entfernt wurde, wurden eine Toluolschicht und eine Wasserschicht abgetrennt. Zu der Wasserschicht wurde Ethylacetat zugegeben und die Ethylacetatschicht wurde zurückgewonnen. Die Toluolschicht und die Ethylacetatschicht wurden gemischt und das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und 99,7 g farbloses und festes 2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-1,3-propandiol wurden aus Ethylacetat-n-Hexan kristallisiert.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,95~2,05 (m, 1H), 2,10 (br s, 2H), 2,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,66 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 10,3 Hz, 2H), 3,80 (dd, J1 = 3,7 Hz, J2 = 10,5 Hz, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,63 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
  • Referenzbeispiel 6
  • Herstellung von 2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,3-propandiol
  • 49,6 g Natriumborhydrid wurden in 500 ml Toluol suspendiert. Zu dieser Lösung wurden 340 ml einer Toluollösung, enthaltend 168,0 g 2-[(4-Chlorphenyl)methyl]malonsäurediethylester, erhalten in Referenzbeispiel 3, unter Eiskühlung zugegeben. Zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 151,23 g Methanol getropft und für 1 h unter Kühlung und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde zu 200 ml einer 2 N Schwefelsäure zugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer wässrigen 6 N Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt. Nachdem ausgeschiedenes Salz durch Filtration entfernt wurde, wurden eine Toluolschicht und eine Wasserschicht abgetrennt. Zu der Wasserschicht wurde Ethylacetat zugegeben und die Ethylacetatschicht wurde zurückgewonnen. Die Toluolschicht und die Ethylacetatschicht wurden gemischt und das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und 101,8 g farbloses und festes 2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,3-propandiol wurde aus Ethylacetat-n-Hexan kristallisiert.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,95~2,07 (m, 1H), 2,43 (br s, 2H), 2,61 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,65 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 10,8 Hz, 2H), 3,79 (dd, J1 = 3,9 Hz, J2 = 10,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
  • Referenzbeispiel 7
  • Herstellung von (R)-2-Benzyl-3-acetyloxy-1-propanol
  • In 83 ml Toluol wurden 8,31 g 2-Benzyl-1,3-propandiol, erhalten in Referenzbeispiel 4, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 8,61 g Vinylacetat und 416 mg Lipase PS (hergestellt durch AMANO PHARMACEUTICAL CO., LTD.) zugegeben und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet wurde, wurde das Enzym durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um so 9,82 g (R)-2-Benzyl-3-acetyloxy-1-propanol zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,01 (br s, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,10~2,18 (m, 1H), 2,63 (dd, J1 = 7,8 Hz, J2 = 13,7 Hz, 1H), 2,69 (dd, J3 = 7,3 Hz, J2 = 13,7 Hz, 1H), 3,46~3,55 (m, 1H), 3,57~3,66 (m, 1H), 4,08 (dd, J4 = 6,4 Hz, J5 = 11,1 Hz, 1H), 4,19 (dd, J6 = 4,4 Hz, J5 = 11,1 Hz, 1H), 7,16~7,34 (m, 5H)
    Optische Reinheit: 98,5% ee
  • Die optische Reinheit von 2-Benzyl-3-acetyloxy-1-propanol wurde unter den folgenden HPLC-Bedingungen bestimmt:
    Säule: CHIRALCEL OD (0,45 mm × 25 cm)
    Elutionsmittel: n-Hexan : 2-Propanol = 25 : 1
    Wellenlänge für den Nachweis: 254 nm
    Elutionsgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.
    Säulentemperatur: Raumtemperatur
    Elutionsdauer: (R)-Form: 36,8 min., (S)-Form: 40,0 min.
  • Referenzbeispiel 8
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-acetyloxy-1-propanol
  • In 10 ml Pyridin wurden 2,00 g 2-Benzyl-1,3-propandiol, erhalten in Referenzbeispiel 4, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 3,68 g Essiganhydrid zugetropft und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Ethylacetat zugegeben, gefolgt von Waschen mit einer 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Das Lösungsmittel wurde mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, gefolgt von Reinigen des Rückstands mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1), dadurch 2,98 g 2-Benzyl-1,3-diacetyloxypropan erhaltend.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,06 (s, 6H), 2,28~2,40 (m, 1H), 2,70 (d, J1 = 7,3 Hz, 2H), 4,02 (dd, J1 = 5,9 Hz, J2 = 11,2 Hz, 2H), 4,08 (dd, J3 = 1,9 Hz, J2 = 11,2 Hz, 2H), 7,12~7,32 (m, 5H)
  • Zu 1,5 l eines 10 mM-Acetatpuffers (pH-Wert 5,0) wurden 30,0 g 2-Benzyl-1,3-diacetyloxypropan, erhalten wie vorstehend, suspendiert und der pH-Wert der Suspension wurde mit einer wässrigen 6 N Natriumhydroxidlösung unter Rühren bei 20°C auf 5,0 eingestellt. Zu dieser Suspension wurden 3,0 g Lipase P (hergestellt durch AMANO PHARMACEUTICAL CO., LTD.) zugegeben und bei 20°C für 17 h mit Einstellen des konstanten pH-Wertes unter Verwendung eines pH-Titrierautomaten, gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Natriumchlorid zu der Lösung zugegeben, so dass das Natriumchlorid gesättigt war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, gefolgt von Trocknen mit Natriumsulfatanhydrid. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und ein Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um so 10,4 g (S)-2-Benzyl-3- acetyloxy-1-propanol zu erhalten. Die optische Reinheit des so erhaltenen (S)-2-Benzyl-3-acetyloxy-1-propanols wurde in der gleichen Weise, wie in Referenzbeispiel 7 beschrieben, bestimmt.
    Optische Reinheit: 98,3% ee
  • Referenzbeispiel 9
  • Herstellung von (R)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-3-acetyloxy-1-propanol
  • In 126 ml Toluol wurden 63,07 g 2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-1,3-propandiol, erhalten in Referenzbeispiel 5, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 31,31 g Vinylacetat und 1,27 g Lipase PS (hergestellt durch AMANO PHARMACEUTICAL CO., LTD.) zugegeben, gefolgt von Rühren für 17 h bei Raumtemperatur. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Enzym durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um so 71,90 g (R)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-3-acetyloxy-1-propanol zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,95 (br s, 1H), 1,98~2,05 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,58 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 13,7 Hz, 2H), 3,50 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 4,06 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 4,18 (dd, J1 = 4,9 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,63 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
    Optische Reinheit: 96,3% ee
  • Die optische Reinheit des 2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-3-acetyloxy-1-propanols wurde unter den folgenden HPLC-Bedingungen bestimmt:
    Säule: CHIRALCEL OD (0,45 mm × 25 cm)
    Elutionsmittel: n-Hexan : 2-Propanol = 9 : 1
    Wellenlänge für den Nachweis: 254 nm
    Elutionsgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.
    Säulentemperatur: Raumtemperatur
    Elutionsdauer: (R)-Form: 21,7 min., (S)-Form: 25,7 min.
  • Referenzbeispiel 10
  • Herstellung von (R)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-acetyloxy-1-propanol
  • In 120,3 ml Toluol wurden 60,19 g 2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1,3-propandiol, erhalten in Referenzbeispiel 6, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 31,31 g Vinylacetat und 1,20 g Lipase PS (hergestellt durch AMANO PHARMACEUTICAL CO., LTD) zugegeben, gefolgt von Rühren für 18 h bei Raumtemperatur. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Enzym durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um so 69,20 g (R)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-acetyloxy-1-propanol zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,90 (br s, 1H), 2,00~2,15 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,59 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 13,7 Hz, 1H), 2,68 (dd, J1 = 7,8 Hz, J2 = 13,7 Hz, 1H), 3,49 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, J1 = 4,9 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
    Optische Reinheit: 98,4% ee
  • Die optische Reinheit des 2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-acetyloxy-1-propanols wurde unter den folgenden HPLC-Bedingungen bestimmt:
    Säule: CHIRALCEL OD (0,45 mm × 25 cm)
    Elutionsmittel: n-Hexan : 2-Propanol = 9 : 1
    Wellenlänge für den Nachweis: 254 nm
    Elutionsgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.
    Säulentemperatur: Raumtemperatur
    Elutionsdauer: (R)-Form: 15,2 min., (S)-Form: 17,3 min.
  • Referenzbeispiel 11
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan
  • In 100 ml Toluol wurden 10,41 g (R)-2-Benzyl-3-acetyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 7, gelöst. Unter Eiskühlung wurden 6,07 g Triethylamin zugegeben. Dann wurden 6,30 g Methansulfonylchlorid in die Lösung getropft und für 1 h gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Ethylacetat zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben, gefolgt von Waschen mit einer 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 3) gereinigt, um so 13,60 g (S)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,13 (s, 3H), 2,40~2,50 (m, 1H), 2,79 (d, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,10 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 11,7 Hz, 1H), 4,16~4,23 (m, 2H), 4,28 (dd, J3 = 4,9 Hz, J4 = 9,8 Hz, 1H), 7,18~7,39 (m, 5H)
    Optische Reinheit: 98,5% ee
  • Die optische Reinheit des 2-Benzyl-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropans wurde unter den folgenden HPLC-Bedingungen bestimmt:
    Säule: CHIRALCEL OD (0,45 mm × 25 cm)
    Elutionsmittel: n-Hexan : 2-Propanol = 9 : 1
    Wellenlänge für den Nachweis: 254 nm
    Elutionsgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.
    Säulentemperatur: Raumtemperatur
    Elutionsdauer: (R)-Form: 46,0 min., (S)-Form: 42,5 min.
  • Referenzbeispiel 12
  • Herstellung von (S)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan
  • In 630,7 ml Toluol wurden 63,07 g (R)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-3-acetyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 9, gelöst. Unter Eiskühlung wurden 30,36 g Triethylamin zu der Lösung zugegeben. Dann wurden 31,50 g Methansulfonylchlorid in die Lösung getropft und für 1 h gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Waschen mit einer 2 N Schwefelsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um so 78,47 g (S)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,08 (s, 3H), 2,27~2,38 (m, 1H), 2,65 (d, 2H), 3,01 (s, 3H), 4,03 (dd, J1 = 6,6 Hz, J2 = 11,5 Hz, 1H), 4,11~4,18 (m, 2H), 4,21 (dd, J1 = 4,9 Hz, J2 = 9,8 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,62 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
    [α]d 20: +3,7° (c = 1,02; CHCl3)
  • Referenzbeispiel 13
  • Herstellung von (S)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan
  • In 630,7 ml Toluol wurden 60,68 g (R)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-acetyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 10, gelöst. Unter Eiskühlung wurden 30,36 g Triethylamin zu der Lösung zugegeben. Dann wurden 31,50 g Methansulfonylchlorid in die Lösung getropft und für 1 h gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Waschen mit einer 2 N Schwefelsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um so 76,19 g (S)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,08 (s, 3H), 2,30~2,42 (m, 1H), 2,71 (dd, J1 = 5,2 Hz, J2 = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 4,02 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 4,11~4,19 (m, 2H), 4,21 (dd, J1 = 4,9 Hz, J2 = 9,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
    [α]d 20: +5,1° (c = 1,02; CHCl3)
  • Referenzbeispiel 14
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-[(p-toluolsulfonyl)oxy]propan
  • In 594 ml Methylenchlorid wurden 59,35 g (R)-2-Benzyl-3-acetyloxy-1-propanol (optische Reinheit: 97,6% ee), erhalten in Referenzbeispiel 7, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 30,4 g Triethylamin unter Eiskühlung zugegeben, dann wurden 52,4 g p-Toluolsulfonylchlorid zu der Lösung zugegeben und über Nacht gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Waschen mit einer 2 N Schwefelsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und 75,20 g weiße Kristalle von (S)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-[(p-toluolsulfonyl)oxy]propan wurde aus n-Hexan-Ethylacetat kristallisiert.
    Schmelzpunkt: 67,0~69,0°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,96 (s, 3H), 2,21~2,32 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,64 (dd, J1 = 4,9 Hz, J2 = 7,3 Hz, 2H), 3,88~3,99 (m, 2H), 3,99~4,06 (m, 2H), 7,05 (d, J1 = 16,4 Hz, 2H), 7,15~7,26 (m, 3H), 7,34 (d, J1 = 8,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J1 = 8,3 Hz, 2H)
    [α]d 20: +5,2° (c = 1,01; CHCl3)
  • Referenzbeispiel 15
  • Herstellung von (R)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan
  • Die gleiche Umsetzung von Referenzbeispiel 11 wurde wiederholt, außer dass 10,41 g (S)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 8, als Ausgangsmaterial verwendet wurden und 13,59 g (R)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan erhalten wurde. Die optische Reinheit des so erhaltenen (R)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan wurde auf dieselbe Weise, wie in Referenzbeispiel 11 beschrieben, gemessen.
    Optische Reinheit: 98,5% ee
  • Referenzbeispiel 16
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol
  • In 120 ml Toluol wurden 14,31 g (S)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan, erhalten in Referenzbeispiel 11, gelöst. Unter Eiskühlung wurden 20 ml Ethanol, enthaltend 5,39 g Kaliumhydroxid, zu dieser Lösung zugegeben und für 2 h gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Waschen mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und ein Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Aceton = 1 : 1) gereinigt, um so 11,26 g (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol zu erhalten.
    IR ν cm–1: 3550, 2900, 2350, 1495, 1455, 1350, 1175, 1040, 955, 840, 740, 700
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,84 (br s, 1H), 2,20~2,30 (m, 1H), 2,67~2,80 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,66 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 3,76 (dd, J2 = 11,2 Hz, J3 = 4,6 Hz, 1H), 4,25 (dd, J4 = 5,6 Hz, J5 = 10,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J5 = 10,3 Hz, J6 = 4,4 Hz, 1H), 7,19~7,38 (m, 5H)
    [α]d 20: < –22,3° (c = 1,02; CHCl3)
    Optische Reinheit: 98,4% ee
  • Die optische Reinheit von (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol wurde unter den folgenden HPLC-Bedingungen bestimmt:
    Säule: CHIRALPAK AD (0,45 mm × 25 cm)
    Elutionsmittel: n-Hexan : 2-Propanol = 9 : 1
    Wellenlänge für den Nachweis: 254 nm
    Elutionsgeschwindigkeit: 1,0 ml/min.
    Säulentemperatur: Raumtemperatur
    Elutionsdauer: (R)-Form: 20,2 min., (S)-Form: 17,0 min.
  • Referenzbeispiel 17
  • Herstellung von (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol
  • Die gleiche Umsetzung aus Referenzbeispiel 16 wurde wiederholt, außer dass 14,31 g (R)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan, erhalten in Referenzbeispiel 15, als Ausgangsmaterial verwendet wurde und 11,15 g (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol erhalten wurde. Die optische Reinheit des so erhaltenen (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol wurde auf dieselbe Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, bestimmt.
    [α]d 20: 122,2° (c = 1,02; CHCl3)
    Optische Reinheit: 98,4% ee
  • Referenzbeispiel 18
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol
  • In 130 ml Methanol wurden 12,89 g (S)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan, erhalten in Referenzbeispiel 1, gelöst. Unter Eiskühlung wurden 69 ml einer wässrigen 2 N Kaliumhydroxidlösung in die Lösung getropft und für 1 h gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und Ethylacetat wurde zugegeben, gefolgt von Waschen mit einer 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und ein Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Aceton = 1 : 1) gereinigt, um so 11,0 g (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 19
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol
  • In 100 ml Toluol wurden 10,41 g (R)-2-Benzyl-3-acetyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 7, gelöst. Unter Eiskühlung wurden 6,07 g Triethylamin zu der Lösung zugegeben. Dann wurden 6,30 g Methansulfonylchlorid in die Lösung getropft und für 2 h gerührt. Dann wurden 20 ml Ethanol, enthaltend 5,67 g Kaliumhydroxid, unter Eiskühlung in die Lösung getropft und für 1 h gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um so 11,30 g (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 20
  • Herstellung von (S)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-3-methansulfonyloxy-1-propanol
  • In 330 ml Methanol wurden 66,07 g (S)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan, erhalten in Referenzbeispiel 12, gelöst. Unter Eiskühlung wurden 200 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung in die Lösung getropft und für 1 h gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Methanol entfernt und t-Butylmethylether wurde zugegeben, gefolgt von Waschen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um so 56,51 g (S)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-3-methansulfonyloxy-1-propanol zu erhalten.
    IR ν cm–1: 3550, 2900, 1610, 1490, 1445, 1350, 1250, 1175, 1100, 1035, 935, 810, 775, 735
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,82 (br s, 1H), 2,10~2,20 (m, 1H), 2,62 (dd, J1 = 5,4 Hz, J2 = 7,8 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,61 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 3,71 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 10,7 Hz, 1H), 4,21 (dd, J1 = 5,9 Hz, J2 = 9,8 Hz, 1H), 4,31 (dd, J1 = 4,6 Hz, J2 = 9,8 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,74 (d, J = 9,9 Hz, 1H)
    [α]d 20: –21,6° (c = 1,02; CHCl3)
  • Referenzbeispiel 21
  • Herstellung von (S)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-methansulfonyloxy-1-propanol
  • In 330 ml Methanol wurden 64,16 g (S)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-acetyloxy-3-methansulfonyloxypropan, erhalten in Referenzbeispiel 13, gelöst. Unter Eiskühlung wurden 200 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung in die Lösung getropft und für 1 h gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Methanol entfernt und t-Butylmethylether wurde zugegeben, gefolgt von Waschen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Durch Kristallisation, unter Verwendung von t-Butylmethylether-Cyclohexan, wurden 54,64 g weiße Kristalle von (S)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-methansulfonyloxy-1-propanol erhalten.
    Schmelzpunkt: 69,0~71,0°C
    IR ν cm–1: 3550, 2850, 1490, 1330, 1160, 1105, 1060, 960, 895, 845, 790, 755
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,95 (br s, 1H), 2,12~2,22 (m, 1H), 2,67 (dd, J1 = 5,4 Hz, J2 = 7,3 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,59 (dd, J1 = 6,6 Hz, J2 = 11,0 Hz, 1H), 3,70 (dd, J1 = 4,2 Hz, J2 = 11,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J1 = 5,6 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1H), 4,29 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 9,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
    [α]d 20: –26,9° (c = 1,01; CHCl3)
  • Referenzbeispiel 22
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-(p-toluolsulfonyl)oxy-1-propanol
  • In 362 ml Methanol wurden 72,49 g (S)-2-Benzyl-1-acetyloxy-3-[(p-toluolsulfonyl)oxy]propan, erhalten in Referenzbeispiel 14, gelöst. Unter Eiskühlung wurden 200 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung in die Lösung getropft und für 1 h gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Methanol entfernt und t-Butylmethylether wurde zugegeben, gefolgt von Waschen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Durch Kristallisation unter Verwendung von t-Butylmethylether-Cyclohexan, wurden 58,5 g weiße Kristalle von (S)-2-Benzyl-3-(p-toluolsulfonyl)oxy-1-propanol erhalten.
    Schmelzpunkt: 57,0~59,0°C
    IR ν cm–1: 3400, 2900, 1600, 1490, 1465, 1355, 1175, 1095, 1055, 1005, 920, 815, 750, 700,
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,73 (br s, 1H), 2,05~2,15 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,54~2,68 (m, 2H), 3,57 (dd, J1 = 6,6 Hz, J2 = 10,5 Hz, 1H), 3,65 (dd, J1 = 4,6 Hz, J2 = 11,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J1 = 5,4 Hz, J2 = 9,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 9,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,14~7,28 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
    [α]d 20: –18,8° (c = 1,02; MeOH)
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure
  • In 50 ml Toluol wurden 6,41 g (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 16, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 45,2 mg 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxy, 5,30 ml einer wässrigen 0,5 M-Kaliumbromidlösung und 2,62 ml einer 0,5 M-Trioctylmethylammoniumchlorid-Toluollösung zugegeben und unter Eiskühlung gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 48,8 ml einer Natriumhypochloritlösung, gesättigt mit Natriumhydrogencarbonat, zugegeben und für 0,5 h kräftig unter Eiskühlung gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde eine Wasserschicht zurückgewonnen. Zu dieser Wasserschicht wurden Toluol und eine 2 N Schwefelsäure zugegeben und die Toluolschicht wurde zurückgewonnen. Die Toluolschicht wurde mit einer 1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und ein Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Aceton : Essigsäure = 60 : 40 : 1) gereinigt, um so 4,98 g weiße Kristalle von (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 70,0~72,0°C
    IR ν cm–1: 3025, 2350, 1700, 1455, 1345, 1175, 975, 800, 740, 700
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,15~2,95 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,08~3,18 (m, 2H), 4,31 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,12~7,36 (m, 5H), 9,50 (br s, 1H)
    [α]d 20: –12,6° (c = 1,01; CHCl3)
    Optische Reinheit: 98,2% ee
  • Die optische Reinheit von (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropionsäure wurde unter den folgenden HPLC-Bedingungen bestimmt:
    Säule: CHIRALPAK AD (0,45 mm × 25 cm)
    Elutionsmittel: n-Hexan : 2-Propanol: Trifluoressigsäure = 900 : 100 : 1
    Wellenlänge für den Nachweis: 254 nm
    Elutionsgeschwindigkeit: 1,0 ml/min.
    Säulentemperatur: Raumtemperatur
    Elutionsdauer: (R)-Form: 27,7 min., (S)-Form: 19,1 min.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure
  • Die gleiche Umsetzung von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass 6,41 g (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 17, als ein Ausgangsmaterial verwendet wurde und 4,91 g weiße Kristalle von (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure erhalten wurde. Die optische Reinheit der auf diese Weise erhaltenen (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, gemessen.
    [α]d 20: +12,7° (c = 1,01; CHCl3)
    Optische Reinheit: 98,2% ee
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure
  • In 48,9 ml Aceton wurden 4,89 g (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 16, gelöst. In diese Lösung wurde Jones-Reagens unter Eiskühlung getropft. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde überschüssiges Jones-Reagens durch Zugeben von Isopropylalkohol zersetzt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Ein Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat Essigsäure = 40 : 80 : 1) gereinigt, um so 3,60 g weiße Kristalle von (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure zu erhalten.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (R)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-3-methansulfonyloxypropansäure
  • In 50,0 ml Aceton wurden 5,00 g (S)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-3-methansulfonyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 20, gelöst. In diese Lösung wurde Jones-Reagens unter Eiskühlung getropft. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde überschüssiges Jones-Reagens durch Zugeben von Isopropylalkohol zersetzt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Tertiärer Butylmethylether und destilliertes Wasser wurden zu dem Rückstand zugegeben. Nach Rühren wurde eine t-Butylmethyletherschicht zurückgewonnen und eine gesättigte wässrige Natriumhydroxidlösung wurde dazu zugegeben und gerührt. Die Wasserschicht wurde zurückgewonnen und t-Butylmethylether wurde dazu zugegeben. In diese Lösung wurde eine 6 N Schwefelsäure unter Eiskühlung getropft, so dass die Wasserschicht sauer wurde. Die t-Butylmethyletherschicht wurde zurückgewonnen und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat Essigsäure = 100 : 100 : 1) gereinigt, um so 3,50 g weiße Kristalle von (R)-2-[((3,4-Methylendioxy)phenyl)methyl]-3-methansulfonyloxypropansäure zu erhalten.
    IR ν cm–1: 2950, 2750, 1715, 1610, 1490, 1445, 1355, 1250, 1175, 1100, 1035, 965, 815, 730
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,75~2,90 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,05~3,15 (m, 2H) 4,32 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,65 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
    [α]d 20: –9,0° (c = 1,02; CHCl3)
  • Beispiel 5
  • Herstellung von (R)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-methansulfonyloxypropansäure
  • In 100,0 ml Aceton wurden 10,00 g (S)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-methansulfonyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 21, gelöst. In diese Lösung wurde Jones-Reagens unter Eiskühlung getropft. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde überschüssiges Jones-Reagens durch Zugeben von Isopropylalkohol zersetzt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Tertiärer Butylmethylether und destilliertes Wasser wurden zu dem Rückstand zugegeben. Nach Rühren wurde die t-Butylmethyletherschicht zurückgewonnen und eine gesättigte wässrige Natriumhydroxidlösung wurde dazu zugegeben und gerührt. Die Wasserschicht wurde zurückgewonnen und t-Butylmethylether wurde dazu zugegeben. In diese Lösung wurde eine 6 N Schwefelsäure unter Eiskühlung getropft, so dass die Wasserschicht sauer wurde. Die t-Butylmethyletherschicht wurde zurückgewonnen, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Durch Kristallisation, unter Verwendung von t-Butylmethylether-Cyclohexan, wurden 6,20 g weiße Kristalle von (R)-2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-methansulfonyloxypropansäure erhalten.
    Schmelzpunkt: 107,0~109,0°C
    IR ν cm–1: 3025, 2650, 1700, 1495, 1415, 1345, 1225, 1175, 1090, 990, 965, 910, 890, 815, 725
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,80~2,94 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,05~3,15 (m, 2H), 4,32 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
    [α]d 20: –4,2° (c = 1,00; CHCl3)
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (R)-2-Benzyl-3-[(p-toluolsulfonyl)oxy]propansäure
  • In 20,0 ml Aceton wurden 2,00 g (S)-2-Benzyl-3-(p-toluolsulfonyl)oxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 22, gelöst. In diese Lösung wurde Jones-Reagens unter Eiskühlung getropft. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde überschüssiges Jones-Reagens durch Zugeben von Isopropylalkohol zersetzt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Tertiärer Butylmethylether und destilliertes Wasser wurden zu dem Rückstand zugegeben. Nach Rühren wurde die t-Butylmethyletherschicht zurückgewonnen und eine gesättigte wässrige Natriumhydroxidlösung wurde dazu zugegeben und gerührt. Die Wasserschicht wurde zurückgewonnen und t-Butylmethylether wurde dazu zugegeben. Zu dieser Lösung wurde eine 6 N Schwefelsäure unter Eiskühlung getropft, so dass die Wasserschicht sauer wurde. Die t-Butylmethyletherschicht wurde zurückgewonnen, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Durch Kristallisation, unter Verwendung von t-Butylmethylether-Cyclohexan, wurden 1,23 g weiße Kristalle von (R)-2-Benzyl-3-[(p-toluolsulfonyl)oxy]propansäure erhalten.
    Schmelzpunkt: 103,0~105,0°C
    IR ν cm–1: 3000, 2600, 1705, 1600, 1495, 1455, 1425, 1355, 1270, 1180, 1095, 980, 930, 815
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,45 (s, 3H), 2,78~2,90 (m, 1H), 2,95~3,07 (m, 2H), 4,12 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,08 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 7,6 Hz, 2H), 7,20~7,30 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,70 (br s, 1H)
    [α]d 20: –8,3° (c = 1,01; CHCl3)
  • Referenzbeispiel 23
  • Herstellung von (R)-2-Benzyl-3-hydroxypropansäure
  • In 10 ml Aceton wurden 590 mg (S)-2-Benzyl-3-acetyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 8, gelöst. In diese Lösung wurde Jones-Reagens unter Eiskühlung getropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 h, wurde überschüssiges Jones-Reagens durch Zugeben von Isopropylalkohol zersetzt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 8 ml einer wässrigen 1 N Kaliumcarbonatlösung unter Eiskühlung zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben, mit einer 1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Ether-n-Hexan umkristallisiert, um so 305 mg weiße Kristalle von (R)-2-Benzyl-3-hydroxypropansäure zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 67,5~68,5°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,75~2,93 (m, 2H), 2,97~3,13 (m, 1H), 3,60~3,85 (m, 2H), 5,14 (br s, 2H), 7,06~7,34 (m, 5H)
    [α]d 20: +13,9° (c = 0,97; CHCl3)
    Optische Reinheit: 98,0% ee
  • Die optische Reinheit von (R)-2-Benzyl-3-hydroxypropansäure wurde unter den folgenden HPLC-Bedingungen bestimmt:
    Säule: CHIRALPAK AD (0,45 mm × 25 cm)
    Elutionsmittel: n-Hexan : 2-Propanol : Trifluoressigsäure = 1000 : 40 : 1
    Wellenlänge für den Nachweis: 254 nm
    Elutionsgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.
    Säulentemperatur: Raumtemperatur
    Elutionsdauer: (R)-Form: 61,6 min., (S)-Fom: 58,8 min.
  • Referenzbeispiel 24
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-hydroxypropansäure
  • Die gleiche Umsetzung von Referenzbeispiel 23 wurde wiederholt, außer dass 590 mg (R)-2-Benzyl-3-acetyloxy-1-propanol, erhalten in Referenzbeispiel 7, als Ausgangsmaterial verwendet wurde und 301 mg weiße Kristalle von (S)-2-Benzyl-3-hydroxypropansäure erhalten wurden.
  • Die optische Reinheit der auf diese Weise erhaltenen (S)-2-Benzyl-3-hydroxypropansäure wurde in der gleichen Weise, wie in Referenzbeispiel 23 beschrieben, bestimmt.
    [α]d 20: –13,9° (c = 0,97; CHCl3)
    Optische Reinheit: 98,5% ee
  • Beispiel 7
  • Herstellung von (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure
  • In 1,8 ml Ethylacetat wurden 180 mg (R)-2-Benzyl-3-hydroxypropansäure, erhalten in Referenzbeispiel 23, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 202 mg Triethylamin zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 126 mg Methansulfonylchlorid zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Ethylacetat zugegeben, mit einer 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, gefolgt durch Reinigen des Rückstands mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat : Essigsäure = 40 60 : 1), dadurch 230 mg weiße Kristalle von (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure erhaltend.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure
  • Die gleiche Umsetzung von Beispiel 7 wurde wiederholt, außer dass 180,2 mg (S)-2-Benzyl-3-hydroxypropansäure, erhalten in Referenzbeispiel 24, als Ausgangsmaterial verwendet wurde und 228 mg weiße Kristalle von (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure erhalten wurden.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure
  • In 2 ml Methanol wurden 228 mg Natriummethoxid suspendiert. In diese Suspension wurden 305 mg Thioessigsäure getropft und für 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 7,5 ml einer Methanollösung, enthaltend 517 mg (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure, erhalten in Beispiel 1, zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Wasser zugegeben und Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Ethylacetat wurde zugegeben und mit einer 1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfatanhydrid wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, gefolgt durch Reinigen des Rückstands mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Aceton Essigsäure = 70 : 30 : 1), dadurch 410 mg (S)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure erhaltend.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,33 (s, 3H), 2,87~3,16 (m, 5H), 7,14~7,34 (m, 5H), 9,00 (br s, 1H)
    [α]d 20: +36,1° (c = 1,00; MeOH)
    Optische Reinheit: 98,2% ee
  • Die optische Reinheit von (S)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure wurde unter den folgenden HPLC-Bedingungen bestimmt:
    Säule: CHIRALPAK AD (0,45 mm × 25 cm)
    Elutionsmittel: n-Hexan : 2-Propanol : Trifluoressigsäure = 90 : 10 : 1
    Wellenlänge für den Nachweis: 254 nm
    Elutionsgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.
    Säulentemperatur: Raumtemperatur
    Elutionsdauer: (R)-Form: 18,2 min., (S)-Form: 20,9 min.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von (R)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure
  • Die gleiche Umsetzung von Beispiel 15 wurde wiederholt, außer dass 517 mg (S)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure, erhalten in Beispiel 2, als Ausgangsmaterial verwendet wurde und 408 mg (R)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure erhalten wurden. Die optische Reinheit der auf diese Weise erhaltenen (R)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 15 beschrieben, bestimmt.
    [α]d 20: –36,1° (c = 1,00; MeOH)
    Optische Reinheit: 98,1% ee
  • Beispiel 11
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure
  • In 1,5 ml Methanol wurden 405 mg Triethylamin gelöst. In diese Lösung wurden 305 ml Thioessigsäure getropft und für 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 2,2 ml einer Methanollösung, enthaltend 517 mg (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure, erhalten in Beispiel 1, zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Wasser zugegeben und Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Ethylacetat wurde zugegeben und mit einer 1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfatanhydrid wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, gefolgt durch Reinigen des Rückstands mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Aceton Essigsäure = 70 : 30 : 1), dadurch 396 mg von (S)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure erhaltend.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure
  • In 10 ml Methanol wurden 3,00 g Kaliumcarbonat suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1,65 g Thioessigsäure getropft und für 30 min. unter Eiskühlung gerührt. Zu dieser Lösung wurden 26,5 ml einer Methanollösung, enthaltend 4,65 g (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure, erhalten in Beispiel 1, zugegeben und für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Wasser zugegeben und Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Ethylacetat wurde zugegeben und mit einer 1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfatanhydrid wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, gefolgt durch Reinigen des Rückstands mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Aceton Essigsäure = 70 : 30 : 1), dadurch 3,83 g (S)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure erhaltend.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von (S)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure
  • In 3,0 ml Methanol wurden 508 mg Kaliumthioacetat suspendiert und für 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 2,2 ml einer Methanollösung, enthaltend 517 mg (R)-2-Benzyl-3-methansulfonyloxypropansäure, erhalten in Beispiel 1, zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Wasser zugegeben und Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Ethylacetat wurde zugegeben und mit einer 1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfatanhydrid wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, gefolgt durch Reinigen des Rückstands mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan Aceton : Essigsäure = 70 : 30 : 1), dadurch 401 mg (S)-2-Benzyl-3-acetylthiopropansäure erhaltend.
  • Eine optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure, welche ein Sulfonsäureester-Derivat ist, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, ist neuartig. Diese Verbindung kann in einem gewerblichen Maßstab mit hoher Ausbeute unter Verwendung eines optisch aktiven 2-Aralkyl-3-acyloxy-1-propanols, welches einfach herzustellen ist, als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Außerdem kann eine optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure einfach in eine optisch aktive 2-Aralkyl-3-thiopropansäure, welche ein wichtiges Zwischenprodukt eines Enkephalinase-Inhibitors ist, durch Umsetzen mit einer Thioverbindung umgewandelt werden.

Claims (25)

  1. Optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00390001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, welche mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl, o-Nitrophenyl, m-Nitrophenyl, p-Nitrophenyl oder 1-Naphthylgruppe ist.
  2. Optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure gemäß Anspruch 1, wobei Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe ist.
  3. Optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure gemäß Anspruch 1, wobei Ar eine Phenylgruppe ist, welche mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann.
  4. Optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure gemäß Anspruch 1, wobei Ar eine Phenylgruppe ist.
  5. Optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei R1 eine Methylgruppe ist.
  6. Optisch aktive 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure gemäß Anspruch 1, wobei Ar eine Phenylgruppe ist und R1 eine Methylgruppe ist.
  7. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00400001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl oder 1-Naphthylgruppe ist, welche das Oxidieren eines optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxy-1-propanols der folgenden allgemeinen Formel (1) umfasst:
    Figure 00400002
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl oder 1-Naphthylgruppe ist.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe ist.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei Ar eine Phenylgruppe ist.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 7, 8, 9 oder 10, wobei R1 eine Methylgruppe ist.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei Ar eine Phenylgruppe ist und R1 eine Methylgruppe ist.
  13. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00410001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl oder 1-Naphthylgruppe ist, welches die Umsetzung einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-hydroxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (4):
    Figure 00420001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist, mit einem Sulfonsäurehalogenid der folgenden allgemeinen Formel (5) umfasst:
    Figure 00420002
    wobei R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist und X ein Halogenatom darstellt.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe ist.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei Ar eine Phenylgruppe ist.
  17. Verfahren gemäß Anspruch 13, 14, 15 oder 16, wobei R1 eine Methylgruppe ist.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei Ar eine Phenylgruppe ist und R1 eine Methylgruppe ist.
  19. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-thiopropansäure der folgenden allgemeinen Formel (8):
    Figure 00430001
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R3 ein Alkylrest, eine Acyl- oder Arylgruppe ist, welches die Umsetzung einer optisch aktiven 2-Aralkyl-3-sulfonyloxypropansäure der folgenden allgemeinen Formel (3):
    Figure 00430002
    wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann, oder wobei Ar eine Naphthylgruppe ist und R1 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl oder 1-Naphthylgruppe ist, mit einer Thioverbindung der folgenden allgemeinen Formel (7) umfasst: R3-S-Y (7)wobei R3 einen Alkylrest, eine Acylgruppe oder einen Arylrest, die substituiert sein können, darstellt, und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom ist.
  20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe ist.
  21. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einem Alkylrest, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein kann.
  22. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei Ar eine Phenylgruppe ist.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 19, 20, 21 oder 22, wobei R3 eine Acylgruppe ist, die substituiert sein kann.
  24. Verfahren gemäß Anspruch 19, 20, 21, 22 oder 23, wobei R3 eine Acetylgruppe ist.
  25. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei Ar eine Phenylgruppe ist und R3 eine Acetylgruppe ist.
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