DE60222743T2 - Mittel für die racematspaltung und verfahren zur racematspaltung von alkoholen, bei dem dieses eingesetzt wird - Google Patents

Mittel für die racematspaltung und verfahren zur racematspaltung von alkoholen, bei dem dieses eingesetzt wird Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel für die Racematspaltung, umfassend eine Bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan-Verbindung oder eine Bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen-Verbindung, und ein Verfahren zur Racemattrennung bzw. Racematspaltung eines Alkohols mit dem Mittel zur Racematspaltung.
  • STAND DER TECHNIK
  • Viele physiologisch aktive Substanzen, wie Pharmazeutika, agrikulturelle Chemikalien, Duftstoffe bzw. Parfüme und Süßungsmittel, umfassen eine partielle Alkoholstruktur mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom. Optische Isomere können in einer derartigen Verbindung vorhanden sein. Jedoch gibt es innerhalb dieser optischen Isomere signifikante Unterschiede im Grad der physiologischen Aktivität. Einige Isomere weisen eine physiologische Aktivität auf, die von anderen deutlich verschieden ist. Demgemäß war die Entwicklung eines einfachen und sicheren Verfahrens zur Trennung eines Gemisches optischer Isomerer eines Alkohols oder einer Verbindung mit einer partiellen Alkoholstruktur (hiernach beide einfach als „Alkohol" bezeichnet) erwünscht.
  • Jedoch kann das Gemisch selten in zwei optische Isomere getrennt werden, ohne durch einen äußeren optisch aktiven Faktor beeinflusst zu werden. Eine spontane Aufspaltung oder dergleichen tritt selten auf. Es gibt keine allgemeinen Regeln für die Auftrennung des Gemischs. Demgemäß ist es in beinahe allen Fällen schwierig festzustellen, ob ein Gemisch optischer Isomerer eines Alkohols in optisch aktive Verbin dungen aufgetrennt werden kann oder nicht. Das Gemisch wird in beinahe allen Fällen nicht auf leichte Weise aufgetrennt.
  • Als Beispiel für die Racematspaltung bei einem Alkohol beschreiben Synlett., (6), 862 (2000), J. Org. Chem., 64, 2638 (1999) und dergleichen ein Verfahren, umfassend das Zulassen, dass eines der optischen Isomere als Alkohol zurückbleibt, und Umwandeln des anderen optischen Isomeren in ein Esterderivat in einer natürlichen optisch aktiven Umgebung (zum Beispiel innere Organe eines Tieres, die ein veresterndes Enzym („esterified enzyme") oder hydrolysierendes Enzym („hydrolyzed enzyme") enthalten). Da jedoch ein derartiges Enzym keine chemische Stabilität, insbesondere thermische Stabilität, aufweist, kann das Enzym nicht unter Hochtemperaturbedingungen verwendet werden. Ferner ist eine allgemeine und breite Akzeptanz des Enzyms aufgrund seiner hohen Kosten und Schwierigkeiten bei der Bereitstellung in einer großen Menge problematisch.
  • Tetrahedron Lett., 35, 4397 (1994) beschrieb ein Experiment, in dem ein Ester, hergestellt durch Kondensation einer Carbonsäure mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom mit einem Alkohol, mittels Kieselgel-Säulenchromatographie in einzelne Diastereomere aufgetrennt bzw. aufgespalten wurde. Im Prinzip ist dies die Racematspaltung eines Alkohols. Jedoch kann das Verfahren nicht allgemein angewendet werden, da es keine allgemeinen Regeln oder Prinzipien zur Herstellung eines in hohem Maße trennbaren Diastereomerengemisches gibt.
  • Die vorliegende Erfindung ist im Hinblick auf eine derartige Situation fertiggestellt worden. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein neues Mittel für die Racematspaltung bereit, das ein Gemisch optischer Isomerer eines Alkohols, der ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül aufweist, einfach und in für die Industrie vorteilhafterweise auftrennen bzw. aufspalten kann, sowie ein Verfahren zur Racemattrennung bzw. Racematspaltung eines Alkohols, wobei das Mittel zur Racematspaltung verwendet wird.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die bezeichneten Erfinder haben bereits beschrieben, dass eine Alkohol-Acetal-Additionsverbindung („alcohol-addition acetal compound") in hoher Ausbeute erhalten werden kann, indem eine Oxaoctanverbindung mit einer Acetalstruktur oder Alkenyletherstruktur im Molekül mit einem Alkohol umgesetzt wird (Tetrahedron Lett., 35, 7785 (1994)). Die bezeichneten Erfinder haben diese Reaktion auf einen Alkohol mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Molekül (Gemisch optischer Isomerer) angewandt, um eine Alkohol-Acetal-Additionsverbindung in hoher Ausbeute zu erhalten. Die bezeichneten Erfinder haben festgestellt, dass eine Acetalverbindung, erhalten als Gemisch von Diastereomeren, unter Verwendung eines zweckdienlichen Mittels in einzelne Diastereomere aufgetrennt bzw. aufgespalten werden kann und dass ein optisch aktiver Alkohol aus den resultierenden Diastereomeren in hoher Ausbeute isoliert werden kann. Diese Feststellungen haben zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt.
  • Demgemäß ist es ein erstes Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Mittel für die Racematspaltung bereitzustellen, umfassend mindestens eine der Verbindungen mit der folgenden Formel (1) oder (2):
    Figure 00040001
    worin R1–R8 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen stehen, R9 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Alkenylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen, eine Formylgruppe oder eine Acylgruppe steht und R10 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die R9-Gruppe und die OR10-Gruppe cis-konfiguriert sind und der weiteren Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
    7-Methoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan;
    7-Ethoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan;
    7-Isopropoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan;
    7-t-Butoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan und
    8-Allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen.
  • Das erfindungsgemäße Mittel für die Racematspaltung umfasst vorzugsweise jede beliebige der Verbindungen, in denen R1–R8 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, wobei Verbindungen mit einem Wasserstoffatom für alle Gruppen R1–R8 stärker bevorzugt sind.
  • Das erfindungsgemäße Mittel für die Racematspaltung umfasst vorzugsweise jede beliebige der Verbindungen, in denen R9 eine Allylgruppe oder eine Gruppe ist, die von einer Allylgruppe abgeleitet werden kann, und stärker bevorzugt entweder eine Allylgruppe oder Diphenylmethylgruppe ist.
  • Ein zweites Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Racemattrennung eines Alkohols der Formel (3): (R11)(R12)(R13)COH (3)bereitzustellen, worin R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R11, R12 und R13 kein Wasserstoffatom ist, wobei das Verfahren umfasst:
    eine Stufe der Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel (1) oder (2) mit einem Gemisch optischer Isomerer eines Alkohols mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in dem Molekül der Formel (3) zum Erhalt eines Diastereomerengemisches der Formel (4):
    Figure 00050001
    worin R1–R13 wie oben definiert sind, * für ein asymmetrisches Kohlenstoffatom steht und eine R9-Gruppe und eine OC(R11)(R12)(R13)-Gruppe cis-konfiguiert sind,
    eine Stufe der Auftrennung des resultierenden Diastereomerengemisches der Formel (4) in die individuellen Diastereomeren und
    eine Stufe der Umsetzung des abgetrennten Diastereomeren mit einem Alkohol der Formel R14OH, worin R14 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, um einen optisch aktiven Alkohol der Formel (3) zu erhalten.
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Racemattrennung wird vorzugsweise eine Verbindung, in der R1–R8 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, verwendet. Bevorzugter wird eine Verbindung verwendet, in der alle Gruppen R1–R8 Wasserstoffatome sind.
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Racemattrennung wird vorzugsweise eine Verbindung, in der R9 eine Allylgruppe oder eine Gruppe ist, die von einer Allylgruppe abgeleitet werden kann, verwendet. Bevorzugter wird eine Verbindung verwendet, in der R9 eine Allylgruppe oder Diphenylmethylgruppe ist.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Racemattrennung umfasst vorzugsweise die optische Trennung eines Gemisches optischer Isomerer eines Alkohols mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Molekül der Formel (3-1): (R11a)(R12a)CHOH (3-1)worin R11a und R12a jeweils für dieselben Gruppen wie für R11 und R12 definiert stehen, mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms, oder eines Gemisches optischer Isomerer eines Alkohols mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Molekül der Formel (3-2): (R11b)CH2OH (3-2) worin R11b für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen und einem asymmetrischen Kohlenstoffatom steht.
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Racemattrennung ist vorzugsweise ein saurer Katalysator im Reaktionssystem in der Stufe der Umsetzung einer beliebigen der Verbindungen der obigen Formel (1) oder (2) mit dem Alkohol der Formel (3) zum Erhalt der Verbindung der Formel (4) vorhanden.
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Racemattrennung wird vorzugsweise ein Alkohol der Formel R14OH, worin R14 dieselbe Bedeutung wie R10 hat, verwendet.
  • Das Verfahren zur Racemattrennung umfasst vorzugsweise die Gewinnung der Verbindung der obigen Formel (1) oder (2) zur Wiederverwendung der Verbindung als Mittel zur Racematspaltung nach der Stufe des Erhalts des optisch aktiven Alkohols der obigen Formel (3).
  • BESTE WEISE DER AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Das erfindungsgemäße Mittel für die Racematspaltung umfasst mindestens eine der Verbindungen der obigen Formel (1) oder (2).
  • Die Verbindung der obigen Formel (1) oder (2) weist ein (Pentacyclus + Pentacyclus)-Grundgerüst auf. Es ist bekannt, dass eine R9-Gruppe und eine OR10-Gruppe in einer Verbindung mit einem derartigen Grundgerüst cis-konfiguriert sind (Tetrahedron Lett., 35, 7785 (1994)). Daher können, falls R1, R3, R5 und R7 jeweils dieselben wie R2, R4, R6 und R8 sind, die Verbindung der obigen Formel (1) und die Verbindung der obigen Formel (2) jeweils zwei optische Isomere [(1-1 und 1-2), (2-1 und 2-2)] aufweisen.
  • Figure 00080001
  • In der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiges dieser optischen Isomeren verwendet werden. Alternativ können ein Gemisch optischer Isomerer der Verbindung der Formel (1-1) und der Verbindung der Formel (1-2) oder ein Gemisch optischer Isomerer der Verbindung der Formel (2-1) und der Verbindung der Formel (2-2) als ein Mittel für die Racemattrennung verwendet werden, ohne das Gemisch in die individuellen optischen Isomere aufzuspalten bzw. aufzutrennen.
  • In den obigen Formeln stehen R1–R8 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Beispiele für die substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen umfassen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, sec-Butylgruppe, Isobutylgruppe, n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, n-Octylgruppe, n-Nonylgruppe und n-Decylgruppe. Beispiele für den Substituenten für diese Gruppen umfassen eine Hydroxylgruppe, Alkoxygruppen, wie die Methoxygruppe und Ethoxygruppe; Alkylthiogruppen, wie die Methylthiogruppe und E thylthiogruppe; Halogenatome, wie das Fluoratom und Chloratom; und substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen, wie die Phenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 3-Methoxyphenylgruppe und 4-Methylphenylgruppe R1–R8 können jeweils eine Mehrzahl derselben oder verschiedene Substituenten sein.
  • Dabei ist eine Verbindung, in der R1–R8 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, bevorzugt, da die Verbindung leicht zugänglich gemacht werden oder hergestellt werden kann. Eine Verbindung, in der alle Gruppen R1–R8 ein Wasserstoffatom sind, ist stärker bevorzugt.
  • R9 steht für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Alkenylgruppe, eine Formylgruppe oder eine Acylgruppe.
  • Als Beispiele für die substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen können die obigen substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen von R1–R8 angegeben werden. Beispiele für die substituierte oder unsubstituierte Alkenylgruppe umfassen eine Allylgruppe, Isopropenylgruppe, 1-Propenylgruppe, 1-Butenylgruppe und 2-Butenylgruppe. Beispiele für den Substituenten für diese Gruppen umfassen eine Hydroxylgruppe; Alkoxygruppen, wie die Methoxygruppe und Ethoxygruppe; Alkylthiogruppen, wie die Methylthiogruppe und Ethylthiogruppe; Halogenatome, wie das Fluoratom und Chloratom; und substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen, wie die Phenylgruppe, 2-Chlorphenylgruppe, 3-Methoxyphenylgruppe und 4-Methylphenylgruppe.
  • Beispiele für die Acylgruppe umfassen die Acetylgruppe, Propionylgruppe, Benzoylgruppe, 2-Chlorbenzoylgruppe, 4- Methylbenzoylgruppe und 2,4-Dimethoxybenzoylgruppe. R9 kann eine Vielzahl derselben oder verschiedene Substituenten aufweisen.
  • Dabei ist R9 vorzugsweise eine Allylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, der von einer Allylgruppe abgeleitet sein kann. Der „Substituent, der von einer Allylgruppe abgeleitet sein kann" bezieht sich auf eine Gruppe, die von einer Allylgruppe unter Verwendung verschiedener chemischer Reaktionen abgeleitet und daraus synthetisiert werden kann. Es bestehen keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der chemischen Reaktion, soweit die Reaktionsbedingungen die chemische Stabilität des Bicyclooxaoctanrings sicherstellen. Spezifische Beispiele für die chemische Reaktion umfassen eine Dislokationsreaktion, Reduktionsreaktion, Oxidationsreaktion und Grignard-Reaktion.
  • In der Dislokationsreaktion können Palladiumkomplexe, wie zum Beispiel Dichlorbis(benzonitril)palladium, als Dislokationskatalysator verwendet werden. In der Reduktionsreaktion können Reduktionsmittel, wie ein metallisches Lithium-Ammonium-Reduktionsmittel, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, verwendet werden. Eine katalytische Hydrierungsreaktion unter Verwendung von Hydrierungskatalysatoren, wie Palladium-Kohlenstoff, kann eingesetzt werden. In der Oxidationsreaktion können Oxidationsmittel, wie Ozon, Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Chromsäure und Dichromat, verwendet werden. In der Grignard-Reaktion können verschiedene Grignard-Reaktanden, wie Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid und Phenylmagnesiumbromid, verwendet werden.
  • Beispiele für die Allylgruppe oder den Substituenten, der von einer Allylgruppe abgeleitet werden kann, umfassen die Pro pylgruppe; 1-Propenylgruppe; Formylgruppe; 1-Hydroxyalkylgruppen, wie die Hydroxymethylgruppe, 1-Hydroxyethylgruppe, 1-Hydroxyisopropylgruppe und 1-Hydroxydiphenylmethylgruppe; α-Hydroxyaralkylgruppen, wie die α-Hydroxybenzylgruppe; Acylgruppen, wie die Acetylgruppe, Propionylgruppe und Benzoylgruppe; und Aralkylgruppen, wie die Benzylgruppe und Diphenylmethylgruppe.
  • Unter diesen ist R9 bevorzugter eine Allylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe, da ein Zielprodukt in hoher Ausbeute erhalten werden kann und exzellente Eigenschaften als ein Mittel für die Racematspaltung eines Alkohols aufweisen kann.
  • Das Gemisch optischer Isomerer der Verbindung der Formel (1) kann gemäß dem Verfahren, das zum Beispiel in Tetrahedron Lett., 35, 7785 (1994) beschrieben ist, hergestellt werden. Ein üblicher Herstellungsweg für das Gemisch ist im Folgenden gezeigt
    Figure 00110001
    worin X für ein Halogenatom steht, A eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, wie eine Acetylgruppe, steht und R1–R9 wie oben definiert sind.
  • Spezifischer kann die Verbindung der Formel (1) erhalten werden, indem ein Cyclopentanonderivat der Formel (5) mit einem Halogenid der Formel AOC(R7)(R8)C(R5)(R6)X in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, um ein Zwischenprodukt der Formel (6) zu erhalten und das Zwischenprodukt mit einem Alkohol der Formel R10OH in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH), umgesetzt wird.
  • R10 steht hierin für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für die substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umfassen die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, sec-Butylgruppe, t-Butylgruppe, n-Pentylgruppe und n-Hexylgruppe. Beispiele für den Substituenten für diese Gruppen umfassen Alkoxygruppen, wie die Methoxygruppe und Ethoxygruppe; Alkylthiogruppen, wie die Methylthiogruppe und Ethylthiogruppe; Halogenatome, wie das Fluoratom und Chloratom; und substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen, wie die Phenylgruppe, 2-Chlorphenylgruppe, 3-Methoxyphenylgruppe und 4-Methylphenylgruppe. R10 kann eine Mehrzahl desselben oder verschiedene Substituenten aufweisen.
  • Spezifische Beispiele für die Verbindung der Formel (1) umfassen 7-Methoxy-8-methyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-8-methyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-methyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-methyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-8-methyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-ethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-8-ethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-ethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-ethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-8-ethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-n-propyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-8-n-propyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-n-propyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-n-propyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-5-n-propyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-isopropyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-8-isopropyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-isopropyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-isopropyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-8-isopropyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-methoxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-8-methoxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-methoxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-methoxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-8-methoxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-methylthiomethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-ethylthiomethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-ethoxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-propylthiomethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-8-ethoxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-8-benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-8-benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-8-benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-8-benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-diphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-8-diphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-diphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-diphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-8-diphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-(1-propenyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-8-(1-propenyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-8-(1-propenyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-8-(1-propenyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-t-Butoxy-8-(1-propenyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-formyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-benzoyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-phenylhydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-diphenylhydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-8-acetyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Methoxy-2-methyl-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Ethoxy-2-methyl-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-n-Propoxy-2-methyl-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan,
    7-Isopropoxy-2-methyl-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan und
    7-t-Butoxy-2-methyl-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan.
  • Die Verbindung der obigen Formel (2) kann gemäß der folgenden Reaktionsgleichung (siehe Tetrahedron Lett., 35, 7785 (1994)) von der Verbindung der Formel (1) abgeleitet werden. Die Reaktion ist dafür bekannt, unter Erhaltung der sterischen Konfiguration der Verbindung zu verlaufen.
    Figure 00150001
    worin R1–R10 wie zuvor definiert sind.
  • Spezifisch kann die Verbindung der Formel (2) erhalten werden, indem die Verbindung der Formel (1) mit einem Acetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Erhalt eines Zwischenprodukts (nicht isoliert) der Formel (7) umgesetzt wird und das Zwischenprodukt mit t-Butylalkohol (t-BuOH) und Triethylamin (Et3N) umgesetzt wird.
  • Beispiele für die Verbindung der Formel (2) umfassen
    8-Methyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen,
    8-Ethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen,
    8-n-Propyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen,
    8-Benzyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen,
    8-Diphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen,
    8–(1-Propenyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen,
    8-Methoxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen,
    8-Formyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen,
    8-Benzoyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen,
    8-Acetyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen,
    8-Phenylhydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen und
    8-Diphenylhydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen.
  • Als nächstes wird nachstehend das Verfahren zur Racemattrennung eines Alkohols gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben. Eine Darlegung des Verfahrens zur Racemattrennung eines Alkohols gemäß der vorliegenden Erfindung ist im Folgenden dargestellt.
  • Figure 00160001
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Racemattrennung umfasst (i) eine Stufe der Umsetzung einer Verbindung der Formel (1) oder (2) mit einem Gemisch optischer Isomerer eines Alkohols mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Molekül der Formel (3), (R11)(R12)(R13)COH, zum Erhalt eines Diastereomerengemisches der Formel (4), (ii) eine Stufe der Auftrennung des resultierenden Diastereomerengemisches der Formel (4) in die individuellen Diastereomeren und (iii) eine Stufe der Umsetzung der abgetrennten Diastereomeren mit einem Alkohol der Formel R14OH, um einen optisch aktiven Alkohol der Formel (3) zu erhalten.
  • In der Formel (3) stehen R11, R12 und R13 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R11, R12 und R13 kein Wasserstoffatom ist.
  • Als Beispiele für die substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen können die spezifischen substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die als Beispiele für R1–R8 genannt wurden, genannt werden.
  • Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des Alkohols der obigen Formel (3), sofern der Alkohol ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül hat. Ein primärer Alkohol, sekundärer Alkohol oder tertiärer Alkohol kann verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung sind ein sekundärer Alkohol der Formel (3-1), (R11a)(R12a)CHOH, und ein primärer Alkohol der Formel (3-2), (R11b)CH2OH, bevorzugt. R11a bezieht sich auf die gleichen Gruppen, wie für R11 definiert, unter Ausschluss eines Wasserstoffatoms. R12a bezieht sich auf die gleichen Gruppen, wie für R12 definiert, unter Ausschluss eines Wasserstoffatoms. R11b steht für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen und kann ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben. Beispiele für R11b umfassen die 1-Methylpropylgruppe, 1-Ethylpropylgruppe, 1-Methylbutylgruppe, 1-Ethylbutylgruppe, 2-Methylbutylgruppe, 1-Methylpentylgruppe, 2-Methylpentylgruppe, 1-Ethylpentylgruppe, 2-Ethylpentylgruppe, 1-Ethylhexylgruppe, 2-Ethylhexylgruppe und 2-Propylhexylgruppe.
  • Die Stufe (i) der Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (1) oder (2) mit einem Gemisch optischer Isomerer eines Alkohols der Formel (3) wird durchgeführt, indem beide Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt und gerührt werden.
  • Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des Lösungsmittels, das für diese Reaktion verwendet wird, solange das Lösungsmittel nicht-protisch („nonprotonic") ist. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Benzonitril und Dichlorbenzol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Cycloheptan und Petrolether; Ester, wie Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2-Trichlorethan; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon. Diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder in Kombination von zweien oder mehreren verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, organische Lösungsmittel mit einem relativ niedrigen Siedepunkt zu verwenden, einschließlich aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Cycloheptan und Petrolether; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid.
  • In dieser Reaktion ist im Reaktionssystem vorzugsweise ein saurer Katalysator, wie Pyridin-p-toluolsulfonat (PPTS), p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH) oder Montmorillonit oder synthetischer Zeolit, vorhanden. Die Menge an zugesetztem saurem Katalysator beträgt üblicherweise 0,0001–1 mol für ein Mol der Verbindung der obigen Formel (1) oder (2). Die Reaktion wird sanft im Temperaturbereich von –20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und bevorzugter im Temperaturbereich von –10°C bis 50°C durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise mehrere Minuten bis Dutzende von Stunden nach dem Beginn der Reaktion beendet. In der Stufe (ii) wird das resultierende Diastereomerengemisch der Formel (4) in die individuellen Diastereomere aufgetrennt. Dieses Diastereomerengemisch kann mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel bzw. Kieselgel, Aluminiumoxid („alumina"), neutralem Aluminiumoxid oder dergleichen leicht in die individuellen Diastereomere aufgetrennt werden.
  • Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich eines Eluenten („eluate") zur Auftrennung des Gemisches, solange der Eluent ein inertes Lösungsmittel zur Bereitstellung eines ΔRf-Wertes ist, der es ermöglicht, das Gemisch vollständig in die optischen Isomere aufzutrennen. Beispiele des Eluenten umfassen n-Hexan, n-Hexan-Benzol, n-Hexan-Diethylether, n-Hexan-Ethylacetat, n-Hexan-Aceton, n-Hexan-Chloroform, n-Hexan-Dichlormethan, Benzol-Ethylacetat, Benzol-Diethylether, Benzol-Chloroform, Benzol-Dichlormethan, Benzol-Aceton, Aceton, Chloroform und Dichlormethan.
  • In der Stufe (iii) wird jedes der abgetrennten Diastereomeren der Formel (4) mit einem Alkohol der Formel R14OH umgesetzt, um die optisch aktiven Alkohole der Formel (3) jeweils zu erhalten.
  • Diese Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen, wie im Falle der Umsetzung der Verbindung der obigen Formel (4) mit dem Alkohol der obigen Formel (3), durchgeführt werden.
  • Als der Alkohol (R14OH) ist ein Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Spezifische Beispiele für den Alkohol umfassen Alkohole mit niedrigem Siedepunkt, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Isobutanol, n-Butanol, sec-Butanol und t-Butanol. Von diesen wird vorzugsweise ein Alkohol, in dem R14 gleich R10 ist, verwendet. Der Grund dafür ist, dass das Reaktionsprodukt nach Beendigung der Reaktion leicht abgetrennt und gereinigt werden kann und die Verbindung der Formel (1) wiederholt als Mittel für die Racematspaltung verwendet werden kann.
  • Der optisch aktive Alkohol der Formel (3), der in dieser Reaktion aufgetrennt wird, kann unter Verwendung eines herkömmlichen Reinigungsverfahrens, wie Destillation oder Säulenchromatographie, isoliert werden.
  • Die obige Reaktion verläuft unter Erhaltung der sterischen Konfiguration der Verbindung und unter Vermeidung einer Nebenreaktion. Daher kann die Verbindung der Formel (1) oder (2) in hoher Ausbeute gewonnen werden. Die gewonnene Verbindung der Formel (1) oder (2) kann gegebenenfalls gereinigt und als Mittel für die Racematspaltung wieder verwendet werden.
  • Falls das erfindungsgemäße Mittel zur Racematspaltung verwendet wird, kann ein Gemisch optischer Isomerer einer Verbindung mit einer funktionellen Gruppe mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Molekül und eines aktivierten Wasser stoffs, reaktive mit Vinylether über eine Additionsreaktion, ebenfalls aufgetrennt werden, wobei Beispiele für eine derartige Verbindung Thiole, Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Amine, terminale Acetylene bzw. Acetylene mit endständiger Dreifachbindung und β-Dicarbonylverbindungen umfassen.
  • Die Verbindung der obigen Formel (1) oder (2) kann durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Racemattrennung aufgetrennt werden. Eine Darlegung der Racemattrennung ist im folgenden Schema dargestellt.
  • Figure 00220001
  • In den obigen Formeln sind R1–R10 und * wie oben definiert und Ra, Rb und Rc stehen unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe. Als spezifische Beispiele für Ra, Rb und Rc können die Verbindungen, wie sie jeweils als Beispiele für R10, R11 und R12 genannt wurden, genannt werden.
  • Die Reaktionsbedingungen für das erfindungsgemäße Verfahren zur Racemattrennung eines Alkohols können auf jede Reaktion im obigen Schema angewendet werden.
  • Zunächst wird ein optisch aktiver Alkohol der Formel (Ra)(Rb)(Rc)COH mit einer Verbindung der Formel (1) oder (2) umgesetzt, um ein Diastereomerengemisch der Formel (4') zu erhalten.
  • Als Zweites wird das resultierende Diastereomerengemisch der Formel (4') unter Verwendung eines herkömmlichen Trennmittels, wie Kieselgel-Säulenchromatographie, aufgetrennt.
  • Als Drittes werden die abgetrennten Diastereomeren (4'-1 und 4'-2) mit einem Alkohol R14OH umgesetzt, worin R14 wie für R10 definiert ist, um optische Isomere (1'-1 und 1'-2) der Verbindung der Formel (1) zu erhalten. Optische Isomere (2-1 und 2-2) der Verbindung der Formel (2) können jeweils von den resultierenden optischen Isomeren (1'-1 und 1'-2) unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens abgeleitet werden.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird mittels Beispielen detaillierter beschrieben werden. Die folgenden Beispiele sollen nicht als die Erfindung einschränkend ausgelegt werden. Zahlreiche Modifikationen und Variationen bezüglich des Typs einer Verbindung der Formel (1) oder (2) oder eines Alkohols, Reakti onslösungsmittels, der Reaktionstemperatur oder dergleichen sind innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung möglich.
  • Beispiel 1: Herstellung von 7-Methoxy-8-(2-propenyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (8) (nicht gemäß der Erfindung)
  • Ein Gemisch optischer Isomerer von 7-Methoxy-8-(2-propenyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (8) als Ausgangsmaterial wurde synthetisiert, wie in Tetrahedron Lett., 35, 7785 (1994) beschrieben.
  • Beispiel 2: Herstellung von 7-Methoxy-8-diphenylmethylbicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (14)
    Figure 00240001
  • 11,8 g (30,8 mmol) Dichlorbis(benzonitril)palladium (II) wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 80,0 g (0,439 mol) 7-Methoxy-8-(2-propenyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (8) in 800 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. 9 ml Triethylamin wurden zu der Reaktionslösung gegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Diethylether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert bzw. eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 20:1) aufgereinigt, wodurch 64,2 g 7-Methoxy-8-(1-propenyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (9) als farbloses Öl erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 80%.
  • Die Eigenschaftsdaten der resultierenden Verbindung (9) sind im Folgenden dargestellt.
    FT-IR (unverdünnt): 2954, 2882, 2829, 1451, 1316, 1122, 1063, 1013, 970, 911, 836 cm–1
    1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 5.67 (dd, J = 1.3, 15.8 Hz, 1H), 5.47 (dq, J = 15.8, 6.3 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 6.0, 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 7.5, 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.12–2.00 (m, 1H), 2.09 (ddd, J = 6.0, 7.5, 12.3 Hz, 1H), 1.85–1.62 (m, 5H), 1.84 (ddd, J = 7.5, 7.5, 12.3 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 1.3, 6.3 Hz, 3H).
    El-MS: m/z 182 (M+)
    El-HRMS: m/z Berechnet für C11H18O2: 182,1307. Gefunden: 182,1310.
  • Ein (Gas-)Strom Ozon-Sauerstoff wurde in einer Lösung von 55 g (0,302 mol) der resultierenden Verbindung (9) in 275 ml Methylenchlorid für 16 Stunden zirkuliert. Nach der Ozonisierung wurde überschüssiges Ozon aus der Reaktionslösung entfernt, indem trockener Stickstoff für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur in der Lösung zirkuliert wurde. 38,3 ml Methylsulfid wurden zu der Reaktionslösung gegeben und das Gemisch wurde bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser eingegossen und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 8:1) aufgereinigt, um ein Nebenprodukt auf der hochpolaren Seite des Rückstandes zu eliminieren. 7-Methoxy-8-formyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (10) wurde so als farbloses Öl erhalten. Diese Verbindung wurde für die folgende Reaktion ohne Reinigung verwendet.
  • Eine THF-Lösung (1 M, 412 ml, 0,412 mol) von Phenylmagnesiumbromid (PhMgBr) wurde tropfenweise zu einer Lösung der resultierenden Verbindung (10) in 500 ml THF bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung eingegossen und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, wodurch 7-Methoxy-8-(α-hydroxybenzyl)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (11) als farbloses Öl erhalten wurde. Diese Verbindung wurde für die folgende Reaktion ohne Reinigung verwendet.
  • 98 g (0,259 mol) Pyridindichlorchromat (PDC) wurde zu einer Lösung der resultierenden Verbindung (11) in 500 ml DMF bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser eingegossen und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 4:1) aufgereinigt, wodurch 33,5 g an Kristallen von 7-Methoxy-8-benzoyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (12) als farbloses Öl erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 45%.
  • Die Eigenschaftsdaten der resultierenden Verbindung (12) sind im Folgenden angegeben.
    FT-IR (KBr): 3061, 2978, 2882, 2834, 1670, 1595, 1470, 1438, 1319, 1275, 1216, 1109, 1057, 1028, 949, 885, 823, 772, 710 cm–1
    1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 7.65–7.60 (m, 2H), 7.45–7.33 (m, 3H), 4.01 (ddd, J = 3.4, 8.4, 8.4 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 5.6, 8.4, 8.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.79 (ddd, J = 3.4, 5.6, 12.4 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J = 7.3, 10.4, 12.9 Hz, 1H), 2.19 (dddd, J = 1.1, 1.1, 6.5, 12.0 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 7.5, 12.0, 12.0 Hz, 1H), 1.95–1.70 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 8.4, 8.4, 12.4 Hz, 1H), 1.62 (dddd, J = 1.1, 2.5, 6.5, 12.9 Hz, 1H)
    Elementaranalyse: Berechnet für C15H18O3: C, 73,15; H, 7,37.
    Gefunden: C, 73,02; H, 7,51 (%)
  • Eine THF-Lösung (1 M, 40 ml, 40 mmol) von Phenylmagnesiumbromid wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4,7 g (19,1 mol) der resultierenden Verbindung (12) in 100 ml THF bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung eingegossen und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 4:1) aufgereinigt, wodurch 5,12 g 7-Methoxy-8-hydroxydiphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (13) als farbloses Öl erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 79%.
  • Die Eigenschaftsdaten der resultierenden Verbindung (13) sind im Folgenden angegeben.
    FT-IR (KBr): 3046, 2995, 2959, 2887, 1446, 1395, 1207, 1113, 1061, 1000, 754, 700 cm–1
    1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 7.46–7.41 (m, 2H), 7.37–7.32 (m, 3H), 7.28–7.14 (m, 6H), 6.19 (s, 1H), 3.97 (ddd, J = 4.5, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 8.0, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.86 (ddd, J = 4.5, 8.0, 12.5 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 9.0, 9.0, 13.5 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 8.0, 8.0, 12.5, 1H), 1.88 (ddd, J = 3.5, 13.5, 13.5 Hz, 1H), 1.86 (brdd, J = 8.8, 11.4, 1H), 1.21 (ddddd, J = 1.4, 3.5, 9.0, 9.0, 12.5 Hz, 1H), 0.94 (ddd, J = 9.0, 11.4, 11.4 Hz, 1H)
    Elementaranalyse: Berechnet für C21H24O3: C, 77,75; H, 7,46.
    Gefunden: C, 77,71; H, 7,70 (%)
  • 2 ml flüssiger Ammoniak wurden tropfenweise zu einer Lösung von 20 mg (0,0616 mmol) der resultierenden Verbindung (13) in 1 ml THF bei –78°C gegeben. 10 mg (1,44 mmol) metallisches Lithium wurden bei der gleichen Temperatur zu dem Gemisch gegeben, gefolgt von Rühren für 10 Minuten. Ammoniumchlorid wurde zu der Reaktionslösung gegeben und die Reaktion wurde beendet. Das Gemisch wurde bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser eingegossen und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 8:1) aufgereinigt, wodurch 15 mg 7-Methoxy-8-diphenylmethylbicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (14) als farbloses Öl erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 78%.
  • Die Eigenschaftsdaten der Verbindung (14) sind im Folgenden angegeben.
    FT-IR (KBr): 2952, 2895, 1595, 1497, 1449, 1322, 1122, 1065, 1031, 976, 834, 754, 701 cm–1
    1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 7.40–7.32 (m, 4H), 7.27–7.09 (m, 6H), 4.57 (s, 1H), 3.86 (ddd, J = 8.0, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 5.4, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.67 (ddd, J = 6.4, 9.4, 13.5 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J = 5.4, 8.0, 12.5 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J = 8.0, 8.0, 12.5 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 1.9, 8.0, 12.0 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 4.7, 9.4, 13.5 Hz, 1H), 1.49 (ddddd, J = 6.4, 8.0, 9.4, 9.4, 12.0 Hz, 1H), 1.03 (ddddd, J = 1.9, 4.7, 9.4, 9.4, 12.0 Hz, 1H), 0.90 (ddd, J = 9.4, 9.4, 12.0 Hz, 1H)
    13C-NMR (CDCl3, δ ppm): 144.5 (C), 142.9 (2 × CH), 130.7 (2 × CH), 129.6 (2 × CH), 128.1 (2 × CH), 127.6 (2 × CH), 126.0 (CH), 125.8 (CH), 118.0 (C), 65.7 (CH2), 58.0 (C), 54.4 (CH), 50.6 (CH3), 40.1 (CH2), 32.9 (CH2), 31.9 (CH2), 21.0 (CH2)
    Elementaranalyse: Berechnet für C21H24O2: C, 81,78; H, 7,84.
    Gefunden: C, 81,62; H, 7,99 (%)
  • Beispiel 3: Herstellung von 8-Diphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen (15)
    Figure 00300001
  • 3,93 g (50 mmol) Acetylchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 1,54 g (5,0 mmol) der Verbindung (14), erhalten in Beispiel 2, in 8 ml Chloroform bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 20 Stunden gerührt. Danach wurden Chloroform und überschüssiges Acetylchlorid unter verringertem Druck unter wasserfreien Bedingungen, dann unter 0,1 mmHg bis zur vollständigen Verdampfung verdampft. Der Rückstand wurde mit 3 ml Methylenchlorid verdünnt und die Lösung wurde sofort für die folgende Reaktion verwendet.
  • Die Lösung des Rückstandes wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,06 g (50,0 mmol) Triethylamin in 13 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 7,5 ml einer 5 N Natriumhydroxidlösung eingegossen und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Aluminiumoxid durch Gel-Säulenchromatographie („alumina gel column chromatography") (n-Hexan:Ethylether = 8:1) aufgereinigt, wodurch 1,14 g der Zielverbindung (15) als weiße pulverige Kristalle erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 82%.
  • Die Eigenschaftsdaten der Verbindung (15) sind im Folgenden angegeben.
    FT-IR (KBr): 3078, 3028, 2977, 2940, 2894, 2862, 1674, 1600, 1492, 1450, 1366, 1321, 1206, 1174, 1082, 1028, 987, 928, 750, 702 cm–1
    1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.26–7.13 (m, 6H), 4.43 (dd, J = 1.5, 3.5 Hz, 1H), 4.38 (brdd, J = 8.7, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.10 (ddd, J = 6.2, 8.7, 11.0 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 0.0, 6.2, 12.0 Hz, 1H), 2.25 (brdd, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H), 2.06 (dddd, J = 0.0, 3.5, 9.0, 14.2 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 9.0, 11.0, 12.4 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 9.0, 9.0, 12.0 Hz, 1H), 1.39 (dddd, J = 1.5, 9.0, 6.2, 14.2 Hz, 1H)
    13C-NMR (CDCl3, δ ppm): 166.3 (C), 142.5 (C), 142.3 (C), 130.0 (2 × CH), 129.8 (2 × CH), 128.2 (2 × CH), 127.3 (2 × CH), 126.3 (OH), 126.2 (CH), 93.6 (OH), 75.7 (CH2), 57.8 (C), 53.9 (OH), 36.7 (CH2), 35.4 (CH2), 33.2 (CH2)
    Elementaranalyse: Berechnet für C20H20O: C, 86,92; H, 7,29.
    Gefunden: C, 86,81; H, 7,42 (%)
  • Beispiel 4: Herstellung von 8-Diphenylmethyl-7-[(2'R)-2'-octyloxy]-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (16)
    Figure 00310001
  • Eine Lösung von 66,3 mg (0,24 mmol) der Verbindung (15) in 1 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer Lösung von 26,0 mg (0,2 mmol) (R)-(–)-2-Octanol, enthaltend 5,0 mg (0,02 mmol) Pyridin-p-toluolsulfonat (PPTS), bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 19:1) aufgereinigt, wodurch 76,6 mg (0,189 mmol, 94%) der Verbindung (16) als farbloses Öl erhalten wurden. Die Verbindung wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 1:3) in Diastereomere aufgetrennt, wodurch zwei Typen an optisch aktiven Verbindungen, 16a und 16b, erhalten wurden. Die Ausbeuten an 16a und 16b betrugen 29,1 mg (38%) bzw. 32,2 mg (42%).
  • Die Eigenschaftsdaten der resultierenden Verbindungen (16a und 16b) sind im Folgenden angegeben.
  • (16a: 8-Diphenylmethyl-7-[(2'R)-2'-octyloxy]-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan)
    • 1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 7.41 (brd, J = 7.6 Hz, 4H), 7.28–7.08 (m, 6H), 4.57 (s, 1H), 3.94 (tq, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (ddd, J = 6.2, 9.2, 13.6 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84–1.70 (m, 2H), 1.68–1.25 (m, 11H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13–0.98 (m, 1H), 0.94 (ddd, J = 9.5, 9.5, 12.0 Hz, 1H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3H)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C28H38O2: C, 82,71; H, 9,42. Gefunden: C, 82,49; H, 9,64 (%)
    • Optische Drehung: [α]D 22 = –152,94° (c = 2,21, CHCl3)
  • (16b: 8-Diphenylmethyl-7-[(2'S)-2'-octyloxy]-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan)
    • 1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 7.41 (brd, J = 7.6 Hz, 4H), 7.28–7.08 (m, 6H), 4.55 (s, 1H), 3.85 (tq, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 3.88–3.76 (m, 2H), 2.63 (ddd, J = 6.2, 8.8, 13.6 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 8.0, 8.0, 12.0 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 5.3, 6.7, 12.0 Hz, 1H), 1.88–1.71 (m, 2H), 1.70–1.29 (m, 11H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13–0.89 (m, 2H), 0.92 (t, J = 6.5 Hz, 3H)
    • Elementaranalyse: Berechnet für C28H38O2: C, 82,71; H, 9,42. Gefunden: C, 82,49; H, 9,71 (%)
    • Optische Drehung: [α]D 22 = +118,59° (c = 2,27, CHCl3)
  • Beispiel 5: Herstellung von 7R,8R-8-Diphenylmethyl-7-methoxy-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (14a)
    Figure 00330001
  • 252 mg (0,62 mmol) der Verbindung (16a), oben erhalten, wurden in 5 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. 16 mg (0,062 mmol) Pyridin-p-toluolsulfonat (PPTS) wurden zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 20 mg (0,14 mmol) Kaliumcarbonat zu der Reaktionslösung gegeben und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser eingegossen. Das Gemisch wurde mit 60 ml Diethylether dreimal extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 10:1) aufgereinigt, wodurch 162 mg des Zielprodukts (14a) erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 85%.
    Optische Drehung: [α]D 23 = –208,09° (c = 0,875, CHCl3)
  • Beispiel 6: Herstellung von 7S,8R-8-Diphenylmethyl-7-methoxy-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (14b)
  • 7S,8R-8-Diphenylmethyl-7-methoxy-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (14b) wurde ausgehend von der Verbindung (16b) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
    Optische Drehung: [α]D 23 = +208,09° (c = 0,875, CHCl3)
  • Beispiel 7: Herstellung von 8R-8-Diphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen (15a)
  • Das Zielprodukt (15a) wurde ausgehend von der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung (14a) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 erhalten.
    Optische Drehung: [α]D 23 = –8,34° (c = 2,805, CHCl3)
  • Beispiel 8: Herstellung von 8S-8-Diphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen (15b)
  • Das Zielprodukt (15b) wurde ausgehend von der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung (14b) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 erhalten.
    Optische Drehung: [α]D 23 = +8,34° (c = 2,805, CHCl3)
  • Beispiel 9: Herstellung von (7R,8S)-8-Diphenylmethyl-7-(3b,5a-cholestanoloxy)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (17)
    Figure 00350001
  • Eine Lösung aus 30 mg (0,074 mmol) der Verbindung (16a) und 143,6 mg (0,37 mmol) Cholestanol in 0,5 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 30 mg Montmorillonit K10 in 0,5 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für zwei Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 15:1) aufgereinigt, wodurch 30,7 mg Zielprodukt (17) als farblose tafelförmige Kristalle erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 62%.
  • Die Eigenschaftsdaten der Verbindung (17) sind im Folgenden angegeben.
    1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 7.40 (brd, J = 7.5 Hz, 4H), 7.27–7.08 (m, 6H), 4.57 (s, 1H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.72–3.61 (m, 1H), 2.70–2.61 (m, 1H), 1.99–0.58 (m, 38H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.85 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)
    Elementaranalyse: Berechnet für C47H68O2: C, 84,88; H, 10,31.
    Gefunden: C, 84,88; H, 10,35 (%)
    Optische Drehung: [α]D 22 = –137,87° (c = 1,60, CHCl3)
  • Die Kristalle der resultierenden Verbindung (17) wurden mittels Röntgenstrahlenanalyse untersucht, um die absolute Konfiguration der Verbindung (16a) festzustellen. Die absoluten Konfigurationen der weiteren Verbindungen wurden ebenfalls auf Basis dieser absoluten Konfiguration festgestellt.
  • Beispiel 10: Herstellung von 8-Diphenylmethyl-7-(2'R-2'-alkoxy)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (18a) und 8-Diphenylmethyl-7-(2'S-2'-alkoxy)-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (18b)
    Figure 00360001
  • Die Acetalaustauschreaktionen wurden durchgeführt, indem 7-Methoxy-8-diphenylmethyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (14a), oben erhalten, mit zahlreichen Alkoholen der Formel (R19)(R20)(R21)COH umgesetzt wurde. Wie folgt gibt es zwei übliche Verfahren für die Acetalaustauschreaktion.
  • (Verfahren 1)
  • Eine Lösung der Verbindung (14a) in Methylenchlorid wurde zu dem gleichen Gewicht einer Lösung eines Alkohols (5–10 Äquivalente bezogen auf die Verbindung (14a)) in Methylenchlorid, enthaltend Montmorillonit K10 und Molekularsieb 4A, bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei gleicher Temperatur für 7–10 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 19:1) aufgereinigt, wodurch ein Isomerengemisch des Zielprodukts erhalten wurde. Darüber hinaus wurde das resultierende Isomerengemisch mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Toluol = 1:2,5–3) in die individuellen Diastereomere (18a und 18b) aufgetrennt.
  • (Verfahren 2)
  • Ein Alkohol (10–20 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung (14a)) und Pyridin-p-toluolsulfonat wurden in dieser Reihenfolge zu einer Lösung der Verbindung (14a) in Benzol gegeben. Das Gemisch wurde für 10–20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Eine kleine Menge Kaliumcarbonat wurde zu der Reaktionslösung gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser eingegossen und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde optional mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 19:1) aufgereinigt und unter Verwendung von Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Toluol = 1:2,5–3) in die Diastereomere (18a und 18b) aufgetrennt.
  • Die resultierenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Messungen von FT-IR-, 1H-NMR- und 13C-NMR-Spektren und der Elementaranalyse identifiziert.
  • Die verwendeten Typen an Alkoholen, die Rf-Werte der optisch aktiven Verbindungen (18a und 18b), die mittels Kieselgel-Dünnschichtchromatographie (TLC) erhalten wurden, die Unter schiede im Rf-Wert zwischen diesen Verbindungen (ΔRf-Werte) und die Eluate von Beispiel 10 sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    Nr. (R19)(R20)(R21)COH Auftrennung mittels TLC Eluat
    R19 R20 R21 Verbindung (18a) Verbindung (18b) ΔRf-Wert
    1 n-C3H7 CH3 H 0,526 0,481 0,045 200/100 (a)
    2 n-C4H9 CH3 H 0,475 0,393 0,082 175/100 (a)
    3 n-C5H11 CH3 H 0,535 0,445 0,091 150/100 (a)
    4 n-C6H13 CH3 H 0,541 0,442 0,099 133/100 (a)
    5 n-C9H19 CH3 H 0,580 0,433 0,147 125/100 (a)
    6 n-C13H27 CH3 H 0,541 0,388 0,153 120/100 (a)
    7 n-C3H7 C2H5 H 0,553 0,505 0,048 100/100 (b)
    8 n-C4H9 C2H5 H 0,577 0,525 0,052 100/100 (b)
    9 n-C5H11 C2H5 H 0,594 0,530 0,064 100/100 (b)
    10 n-C9H19 C2H5 H 0,649 0,576 0,073 100/100 (b)
    11 CH3 CF3 H 0,420 0,387 0,033 100/300 (c)
    12 n-C3H7 CF3 H 0,466 0,413 0,053 100/300 (c)
    13 n-C4H9 CF3 H 0,520 0,429 0,091 100/300 (c)
    14 n-C5H11 CF3 H 0,482 0,371 0,111 100/300 (c)
  • Beispiel 11: Herstellung von 8-(2-Propenyl)-7-[((1S)-endo)-(–)-bornyloxy]-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan (20a, 20b)
    Figure 00380001
  • 2,54 g (16,5 mmol) ((1S)-endo)-(–)-Borneol (19) wurde zu 35 ml einer 3 g (16,5 mmol) eines Acetals (8) und 3 g Molekularsieb 5A enthaltenden Toluollösung bei Raumtemperatur zuge setzt. Das Gemisch wurde für 10 Stunden bei 110°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, wodurch 4,3 g eines Rückstandes erhalten wurden. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Diethylether = 40:1) aufgereinigt, wodurch ein Gemisch der Zielisomeren erhalten wurde. Darüber hinaus wurde das resultierende Isomerengemisch mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Diisopropylether = 1:40) in die individuellen Diastereomere (20a und 20b) aufgetrennt. Die Ausbeuten an 20a und 20b betrugen 1,91 g (38%) bzw. 2,11 g (42%).
  • Die Eigenschaftsdaten der resultierenden Verbindungen (20a) und (20b) sind im Folgenden dargestellt.
  • (20a: 8-(2-Propenyl)-7-[((1S)-endo)-(–)-bornyloxy]-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan)
    • FT-IR (Nujol): 3180, 2960, 2880, 1645, 1480, 1460, 1400, 1375, 1330, 1310, 1240, 1195, 1125, 1060, 1025, 960, 948, 920 cm–1
    • 1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 5.88 (ddd, J = 7.0, 10.0, 16.5 Hz, 1H), 5.09–5.04 (m, 2H), 4.10–3.98 (m, 1H), 3.92–3.70 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.22–0.95 (m, 16H), 0.84 (s, 6H), 0.80 (s, 3H)
    • EI-MS: m/z 304 (M+)
    • Optische Drehung: [α]D 25 = –74,18° (c = 1,05, CHCl3)
  • (20b: 8-(2-Propenyl)-7-[((1S)-endo)-(–)-bornyloxy]-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan)
    • FT-IR (Nujol): 3180, 2960, 2880, 1645, 1478, 1460, 1395, 1375, 1325, 1310, 1240, 1195, 1120, 1058, 1025, 960, 948, 920 cm–1
    • 1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 5.88 (ddd, J = 7.0, 10.0, 16.5 Hz, 1H), 5.09–5.04 (m, 2H), 3.92–3.70 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.22–0.95 (m, 16H), 0.84 (s, 6H), 0.80 (s, 3H)
    • EI-MS: m/z 304 (M+)
    • Optische Drehung: [α]D 25 = +5,56° (c = 0,84, CHCl3)
  • GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Mittel für die Racematspaltung, das einen Alkohol mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Molekül einfach und in für die Industrie vorteilhafter Weise auftrennen kann. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Racemattrennung eines Alkohols bereit, das ein Diastereomerengemisch eines Alkohols, bei dem eine Racemattrennung im industriellen Maßstab herkömmlicherweise schwierig war, in einfacher und für die Industrie vorteilhafter Weise mit dem erfindungsgemäßen Mittel für die Racematspaltung auftrennen kann. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Racemattrennung, das hochgradig verbreitet und hochgradig flexibel ist, kann auch auf die Racematspaltung bei einer großen Vielfalt von Alkoholen angewendet werden.

Claims (15)

  1. Mittel für die Racematspaltung, umfassend mindestens eine der Verbindungen mit der folgenden Formel (1) oder (2):
    Figure 00410001
    worin R1–R8 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen stehen, R9 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Alkenylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen, eine Formylgruppe oder eine Acylgruppe steht und R10 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die R9-Gruppe und die OR10-Gruppe cis-konfiguriert sind und der weiteren Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind: 7-Methoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan; 7-Ethoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan; 7-Isopropoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan; 7-t-Butoxy-8-allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxaoctan und 8-Allyl-bicyclo[3.3.0]-1-oxa-6-octen.
  2. Mittel zur Racematspaltung nach Anspruch 1, worin R1–R8 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen.
  3. Mittel zur Racematspaltung nach Anspruch 1 oder 2, worin sämtliche Gruppen R1–R8 ein Wasserstoffatom sind.
  4. Mittel zur Racematspaltung nach einem der Ansprüche 1-3, worin R9 eine Allylgruppe oder eine Gruppe ist, die von einer Allylgruppe abgeleitet werden kann.
  5. Mittel zur Racematspaltung nach einem der Ansprüche 1–4, worin R9 eine Allylgruppe oder Diphenylmethylgruppe ist.
  6. Verfahren zur Racemattrennung eines Alkohols der Formel (3): (R11)(R12)(R13)COH (3)worin R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R11, R12 und R13 kein Wasserstoffatom ist, wobei das Verfahren umfasst: eine Stufe der Umsetzung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5 mit einem Gemisch optischer Isomerer eines Alkohols mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in dem Molekül der Formel (3) zum Erhalt eines Diastereomerengemisches der Formel (4):
    Figure 00430001
    worin R1–R13 wie oben definiert sind, * für ein asymmetrisches Kohlenstoffatom steht und eine R9-Gruppe und eine OC(R11)(R12)(R13)-Gruppe cis-konfiguiert sind, eine Stufe der Auftrennung des resultierenden Diastereomerengemisches der Formel (4) in die individuellen Diastereomeren und eine Stufe der Umsetzung des abgetrennten Diastereomeren mit einem Alkohol der Formel R14OH, worin R14 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, um einen optisch aktiven Alkohol der Formel (3) zu erhalten.
  7. Verfahren zur Racemattrennung nach Anspruch 6, worin R1–R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen.
  8. Verfahren zur Racemattrennung nach Anspruch 6 oder 7, worin sämtliche Gruppen R1–R8 für ein Wasserstoffatom stehen.
  9. Verfahren zur Racemattrennung nach einem der Ansprüche 6–8, worin R9 eine Allylgruppe oder eine Gruppe ist, die von einer Allylgruppe abgeleitet werden kann.
  10. Verfahren zur Racemattrennung nach einem der Ansprüche 6–9, worin R9 eine Allylgruppe oder Diphenylmethylgruppe ist.
  11. Verfahren zur Racemattrennung nach einem der Ansprüche 6–10, umfassend die optische Trennung eines Gemisches optischer Isomerer eines Alkohols mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Molekül der Formel (3-1): (R11a)(R12a)CHOH (3-1)worin R11a und R12a jeweils für dieselben Gruppen wie für R11 und R12 definiert stehen mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms.
  12. Verfahren zur Racemattrennung nach einem der Ansprüche 6–11, umfassend die optische Auftrennung eines Gemisches optischer Isomerer eines Alkohols mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Molekül der Formel (3-2): (R11b)CH2OH (3-2)worin R11b für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen und einem asymmetrischen Kohlenstoffatom steht.
  13. Verfahren zur Racemattrennung nach einem der Ansprüche 6–12, worin ein saurer Katalysator in dem Reaktionssystem bei der Stufe der Umsetzung einer der Verbindungen der oben genannten Formel (1) oder (2) mit dem Alkohol der Formel (3) zum Erhalt der Verbindung der Formel (4) zugelassen wird.
  14. Verfahren zur Racemattrennung nach einem der Ansprüche 6–13, umfassend die Verwendung eines Alkohols der Formel R14OH, worin R14 dieselbe Bedeutung wie R10 hat.
  15. Verfahren zur Racemattrennung nach einem der Ansprüche 6–14, umfassend die Gewinnung der Verbindung der Formel (1) oder (2) zur Wiederverwendung der Verbindung als Mittel zur Racematspaltung nach der Stufe des Erhalts des optisch aktiven Alkohols der Formel (3).
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