WO2004018445A1

WO2004018445A1 - ２-オキサビシクロ[３.３.０]オクタン化合物、その製造方法、光学分割剤、ジアステレオマー混合物の分離方法及びアルコールの光学分割方法

Info

Publication number: WO2004018445A1
Application number: PCT/JP2003/010643
Authority: WO
Inventors: Kei Sakamoto; Yasuyuki Nakano; Yoshihisa Kondou; Toshiro Yamada; Hisao Nemoto
Original assignee: Zeon Corporation
Priority date: 2002-08-23
Filing date: 2003-08-22
Publication date: 2004-03-04
Also published as: US20060205960A1; EP1535917A4; CN1678602A; US7524978B2; KR100721750B1; EP1535917A1; CN100400531C; KR20050058487A

Description

明細書

2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物、その製造方法、光学分割剤レオマー混合物の分離方法及びアルコールの光学分割方法技術分野

本発明は、光学分割剤として有用な 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン骨格の 1位に酸素原子を介して炭化水素基が、 5位に水素原子、アルコキシ力ルポ-ル基等の種々の置換基がそれぞれ結合してなる化合物（以下、「2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物」という。）、その製造方法、光学分割剤、ジァステレオマー混合物の分離方法、及びこの光学分割剤を用いるアルコールの光学分割方法に関する。背景技術

医薬品や農薬品、香料、甘味料等の生理活性物質には、不斉炭素原子を有するアルコール又はアルコールの部分構造をもつ化合物（以下、単に「アルコール類

」という。）が多い。このような化合物には光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体間では生理活性の強度が大きく異なったり、全く異なる性質の生理活性が発現される場合がある。従って、アルコール類の光学異性体混合物を簡便かつ確実に分離する方法の開発が望まれている。

アルコール類の光学分割を行った例としては、 S yn l e t t. , (6) ， 8

62 (2000) や】. Or g. C h e m. , 64, 2638 (1999) 等に

、天然の光学活性環境（例えば、エステル化酵素や加水分解酵素を含む贓物の臓器）を用いて、光学異性体の一方のみをアルコールのままにして、他方をエステル誘導体に変換して光学分割する方法が記載されている。しかしながら、こうした酵素は化学的安定性、特に熱的安定性に乏しく、高温下で使用することができず、しかも高価で大量入手が困難であることから、一般性及び汎用性に欠けるという問題がある。

また、 T e t r a h e d r o n L e t t. , 35, 4397 (1994) には、不斉炭素原子を有するカルボン酸とアルコールとを縮合させてエステルにした後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一によりそれぞれのジァステレオマ一に分離できたという報告例がある。この例は、原理的にアルコールの光学分割法と考えることができる。

しかしながら、分離度の高いジァステレオマー混合物が生成するか否かに一般通則や原理はなく、この方法は、一般性及び汎用性に欠けるという問題点がある

。また、自然分晶等のように光学活性な外部要因をまったく与えずに 2つの光学異性体同士が分離できるケースは稀であり、まして分離のための一般通則等は存在しない。従って、アルコール等の光学異性体混合物を光学分割することができるか否かの予想、あるいはその実現性は殆どのケースにおいて非常に困難である本発明は、かかる実情に鑑みてなされたものであり、アルコール等の光学異性体混合物の光学分割剤となり得る新規な 2—ォキサビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] ォクタン化合物、その製造方法、 2—ォキサビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] オクタン化合物の少なくとも 1種からなる光学分割剤、ジァステレオマー混合物の分離方法、及ぴこの光学分割剤を用いるアルコールの光学分割方法を提供することを課題とする。図面の簡単な説明

第 1図は、本発明に用いる擬似移動層型クロマト分離装置での液の流れを示す概念図である。発明の開示

本発明者らは、先に、式（A)

(A)

(式中、 R' はメチル基等を表す。 ) で表される 1一アルコキシ一 5— （2—プロぺニル） _ 2—ォキサビシクロ [3. 3. ◦]オクタン等がアルコールの光学異性体混合物の光学分割剤となり得ることを報告している（WO 02/07250 5 (PCT/ J P 02/01644) ) 。

本発明者らは、式（A) で表される化合物の類縁体として、 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン環の 5位に種々の置換基が結合した 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン化合物を得るべく鋭意検討した。その結果、原料として、シクロペンタノンの 2位に 2—ァセトキシェチル基と、水素原子又はアルコキシカルボニル基等の置換基とを有するシクロペンタノン化合物を用い、この化合物とアルコールとを酸触媒の存在下に反応させることにより、 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン環の 5位が水素原子やアルコキシカルボニル基等である、 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン化合物を効率よく得ることができること、及びこのものがアルコール等の光学異性体混合物の光学分割剤となり得ることを見出した。

また本発明者らは、 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン環の 1位に、酸素原子を介して、置換基を有していてもよいキラルな炭化水素基が結合した 1 一アルコキシ _ 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン化合物のジァステレォマー混合物を、擬似移動層型クロマトグラフィー又は蒸留法により、それぞれのジァステレオマーに効率よく分離することができること、及び分離したジァステレオマーを用いることにより、分子内に不斉炭素原子を有するアルコールの光学分割が可能であることを見出し、本発明を完成するに到った。

かくして本発明の第 1によれば、式（1)

a)

〔式中、 R¹ 〜 ¹ ° はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基を表し、 R^{1 1} は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいァリール基、ホノレミノレ基、置換基を有していてもよいァシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルォキシカルボュル基、置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアルケニル基を表し、 R ^{1 2} は、置換基を有していてもよい炭化水素基（ただし、 R ¹¹が置換基を有していてもよいアルケニル基の場合は、 R ¹²はキラルである。）を表す。〕で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物が提供される。

本発明の 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物においては、 R¹ ²が、置換基を有していてもよいキラルな 2級炭化水素基であるのが好ましく、橋架け構造を有するキラルな 2級炭化水素基、又はアルコキシカルボニル基で置換されたキラルな 2級アルキル基であるのがより好ましい。

本発明の第 2によれば、式（1)

〔式中、 R¹ 〜 ¹ ° はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基を表し、 R^{1 1} は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケ-ル基

、置換基を有していてもよいァリール基、ホノレミノレ基、置換基を有していてもよいァシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいァルケ-ルォキシカルボ二ル基、置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアルケニル基を表し、 R

^{1 2} は、置換基を有していてもよい炭化水素基（ただし、 R ¹¹が置換基を有していてもよいアルケニル基の場合は、 R ¹²はキラルである。 ) を表す。〕で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物の少なくとも 1種からなる光学分割剤が提供される。

本発明の第 3によれば、式（2)

(2)

(式中、 R¹ 〜尺^{1 1} は前記と同じ意味を表し、 Aは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表されるシクロペンタノン化合物と、式： R^{1 2} OH (式中、 R ^{1 2} は前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性アルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、前記式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物の製造方法が提供される。

本発明の第 4によれば、式（3)

(式中、 R¹ 〜 ^{1 1} は前記と同じ意味を表し、 R^{1 3} は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン化合物と、式： R^{1 2} OH (R^{1 2} は前記と同じ意味を表す。 ) で表されるァルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、前記式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン化合物の製造方法が提供される。

本発明の第 5によれば、本発明の式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3 . 3. 0] オクタン化合物のジァステオマー混合物を、擬似移動層型クロマトグラフィーにより、それぞれのジァステレオマーに分離することを特徴とする、前記式 (1) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物のジァステレオマー混合物の分離方法が提供される。

本発明の第 6によれば、本発明の式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3 . 3. 0] ォクタン化合物のジァステオマー混合物を蒸留することにより、それぞれのジァステレオマーに分離することを特徴とする、前記式（1) で表される 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オタタン化合物のジァステレオマー混合物の分離方法が提供される。

本発明の第 7によれば、本発明の式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3 • 3. 0] ォクタン化合物のジァステオマー混合物をそれぞれのジァステレオマ一に分離する工程と、

分離したジァステレオマーと、式： R¹³OH (R ¹³は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式（ 3)

(式中、 R¹ R^{1 1} は前記と同じ意味を表し、 R^{1 3} は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。 ) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン化合物を得る工程と、

前記式（3) で表される化合物と、式 ·· R^{1 4} OH CR^{1 4} は、不斉炭素原子を有する（置換基を有していてもよい）炭化水素基を表す。〕で表されるアルコールの光学異性体混合物とを酸触媒の存在下に反応させることにより、式（4)

(4)

(式中、 R¹ 〜 ^{1 1} 及び R^{1 4} は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物のジァステレオマー混合物を得る工程と、

得られたジァステレオマー混合物をそれぞれのジァステレオマーに分離する X 程と、

分離したジァステレオマーと、式： R^{1 5} OH (R^{1 5} は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。 ) で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式： R^{1 4} OHで表される光学活性アルコールを得る工程とを有する、式： R^{1 4} OH (R^{1 4} は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールの光学分割方法が提供される。

本発明のアルコールの光学分割方法においては、前記式（4) で表される化合物のジァステレオマー混合物をそれぞれのジァステレオマーに分離する工程が、該ジァステレオマー混合物を擬似移動層型クロマトグラフィーにより、それぞれのジァステレオマーに分離するものであるか、該ジァステレオマー混合物を蒸留することにより、それぞれのジァステレオマーに分離するものであるのが好ましレ、。

本発明のアルコールの光学分割方法は、前記分離した式（4) で表される化合物のジァステレオマーと、式： R^{1 3} OH (R^{1 3} は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式： R¹ ⁴ OH (R^{1 4} は前記と同じ意味を表す。 ) で表される光学活性アルコール及び前記式（3) で表される化合物を単離し、単離した式（3) で表される化合物をアルコールの光学分割剤として再利用するものであるのが好ましい。発明を実施するための最良の形態

以下本発明を、 1) 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物、 2) 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物の製造方法、 3) 光学分割剤、 4) ジァステレオマー混合物の分離方法、及び 5) アルコールの光学分割方法に項分けして詳細に説明する。

1) 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン化合物

本発明の第 1は、前記式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物である。

前記式（1) 中、 R¹ 〜 ¹ ° はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基を表す。

炭素数 1〜20のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プ口ピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 s e c一プチル基、ィソブチル基、 n—ペンチノレ基、 n—へキシノレ基、 n—ォクチノレ基、 n—ノニノレ基、 n—デシノレ基等が挙げられる。また、その置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、ェチルチオ基等のアルキルチオ基；フッ素、塩素等のハロゲン原子；フエニル基、 2—クロロフヱニル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4—メチルフエニル基等の置換基を有していてもよぃフ mニル基；等が挙げられる。これらの中でも、入手及ぴ製造が容易であること力ら、 R ¹ 〜R^{1 Q}は、それぞれ独立して水素原子又はメチル基であるのが好ましく、 R ¹ 〜R^{1 Q}のすべてが水素原子であるのが特に好ましい。

R ^{1 1} は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいァリール基、ホルミル基、置換基を有していてもよいァシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルォキシカルボ- ル基、置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアルケニル基を表す。 R ^{1 1}が水素原子以外の場合、 R ^{1 1}の総炭素数は 1〜2 0であることが好ましい。

前記 R ^{1 1}のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ィソプロピル基、 n—プチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ぺンチル基、 n—へキシル基等が挙げられる。

アルキニル基としては、ェチュル基、プロパルギル基、 1—ブチュル基等が挙げられる。

シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロォクチル基等が挙げられる。

シクロアルケニル基としては、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基、シクロォクテニル基等が挙げられる。 '

またァリール基としては、フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等が挙げられる。

前記アルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びァリール基の置換基としては、酸に対して安定なものであれば特に制限されない。例えば、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、ァシル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、フエ二ル基、ヘテロ環基等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が炭化水素基に結合していてもよい。

前記置換基を有していてもよいァシル基としては、ァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリル基、ベンゾィル基、 4一メチルベンゾィル基、 2 , 4 , 6—トリメチルベンゾィル基等が挙げられる。

アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ二ル基、 n—プロポキシカルボ二ノレ基、イソプロポキシカルボ二ノレ基、 n—ブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカノレポ-ル基、 t e r t—ブトキシカルボェル基、 n—ペンチルォキシカルボ-ル基、 n—へキシルォキシカルボニル基等が挙げられる。

アルケニルォキシカルボ二ノレ基としては、ビニノレオキシカノレボニル基、 1ープロぺニノレオキシカルボニル基、 2—プロぺニルォキシカルボ二ノレ基、イソプロぺニルォキシカルボニル基、 2—プテニルォキシカルボニル基、メタリルォキシカルボニル基、 2 _ペンテュルォキシカルボニル基、 2—へキセニルォキシカルボニル基等が挙げられる。また、ァリールォキシカルボニル基としては、例えば、フエノキシカルボニル基、 1一ナフチルォキシカルボニル基、 2一ナフチルォキシカルボニル基等が挙げられる。

前記アルコキシカルボニル基、アルケニルォキシカルボニル基及ぴァリールォキシカルボニル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基、ァルキルチオ基、アルキルスルホニル基、シァノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよぃフヱニル基、置換基を有していてもよいへテロ環基等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が結合していてもよい。

アルケニル基としては、ビュル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、ィソプロぺニル基、 1ープテ-ル基、 2—ブテュル基、 3—ブテニル基、メタリル基、 1一ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3 _ペンテュル基、 1 一へキセニル基、 2—へキセニル基、 3 —へキセニル基、 1—ヘプテュル基、 2—ヘプテニル基、 5—ヘプテニル基、 1ーォクテュル基、 3—ォクテュル基、 5—ォクテュル基等が挙げられる。アルケニル基の置換基は、酸触媒に対して安定なものであれば特に制限されない。例えば、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ力ルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、ァシル基、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフエ-ル基、置換基を有していてもよいへテロ環基等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なつて複数個が結合していてもよい。置換基を有していてもよいアルケュル基の具体例としては、ビュル基、 1ープ口ぺニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、メタリル基、 1一ペンテニル基、 2 _ペンテ-ル基、 2—ェチルー 2—プテニル基等のアルケニル基；シンナミル基、 4一クロ口シンナミル基、 2—メチルシンナミル基等が挙げられる。

これらの中でも、入手及び製造が容易であること等の理由から、 R ^{1 1} は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルォキシカルボニル基、置換基を有していてもよいァリールォキシカルボ-ル基、又は置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6のアルケニル基が好ましく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は炭素数 2〜 6のアルケニル基がより好ましく、水素原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 2一プロぺニル基が特に好ましい。

R ^{1 2} は、置換基を有していてもよい炭化水素基、好ましくは置換基を有していてもよい炭素数 1〜2 0の炭化水素基を表す。この炭化水素基は、 1級、 2級及ぴ 3級炭化水素基のレ、ずれであってもよい。

R ^{1 2} の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、橋かけ構造（環状構造の隣り合わない 2点を 1個以上の原子で橋をかけた構造）を有する炭化水素基等が挙げられる。

R ^{1 2} のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプ口ピル基、 n—プチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基、 n 一ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基、 n—ノニル基、 n—デシル基、 n—ゥンデシル基、 η—ドデシル基等が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、 1一プロぺニル基、 2 _プロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3— プテュル基、 1一ペンテ二ノレ基、 2 _ペンテ-ル基、 3—ペンテ-ル基、 4ーぺンテニル基、 1一へキセニル基、 2—へキセエル基、 3—へキセニル基、 4一へキセ-ル基、 5—へキセニル基、 1 _ヘプテニル基、 2—ヘプテニル基、 5—へプテエル基、 6—ヘプテュル基、 1—ォクテュル基、 2—ォクテニル基、 4—ォクテュル基、 7—ォクテュル基等が挙げられる。

アルキエル基としては、 1 _プロビュル基、 2—プロピニル基、 1ーブチュル基、 2—ブチニル基、 3 _プチニル基、 1—ペンチニル基、 2 _ペンチ-ル基、 4一ペンチニル基、 1—へキシュル基、 2—へキシュル基， 5 _へキシュル基、 1一へプチ-ル基、 2—ヘプチュル基、 4一へプチニル基、 6—へプチニル基、 1一才クチニル基等が挙げられる。

シクロアルキル基としては，例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基，シクロへキシル基、シクロへプチノレ基、シクロォクチル基等のシクロアルキル基等が挙げられる。

シクロアルケニル基としては、例えば、 2—シクロペンテュル基、 3—シクロペンテニル基、 2—シクロへキセニル基、 3—シクロへキセニル基、 2—シクロヘプテニル基、 3—シクロォクテニル基等のシクロアルケニル基等が挙げられる。また、橋かけ構造を有する炭化水素基としては、例えば、ビシクロ [ 2 . 1 . 0 ]ペンチル基、ビシク口 [ 4 . 1 . 0 ]ヘプタン一 3—ィル基、ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプタン一 2—ィル基、ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ]オクタン一 6—ィル基等が挙げられる。

R ^{1 2} の炭化水素基の置換基としては、例えば、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、ァシル基、ァシルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、シリル基、置換基を有していてもよいフエニル基、置換基を有していてもよいへテロ環基等が挙げられる。前記フヱニル基及びへテロ環基の置換基としては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子；メチル基、ェチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；シァノ基；ニトロ基；等が挙げられる。これらの置換基の置換位置は特に制限されず、同一又は相異なって複数個が炭化水素基に結合していてもよい。

R^{1 2} は不斉炭素原子を有する基であっても、不斉炭素原子をもたない基であつてもよいが、 R ¹¹が置換基を有していてもよいアルケニル基である場合には、 R¹²は少なくとも 1つの不斉炭素原子を有するキラルな基である。 R^{1 2} が不斉炭素原子を有する基である場合、不斉炭素原子は 1つでも 2つ以上であってもよく、その不斉炭素原子の位置は特に制限されない。

また、 R¹²がキラルな炭化水素基である場合、 R¹²は 1級炭化水素基、 2級炭化水素基、 3級炭化水素基のいずれであってもよいが、 2級炭化水素基であるのが好ましく、炭素数が 1〜1 5の 2級炭化水素基であるのがより好ましい。さらに、 R^{1 2} が置換基を有していてもよいキラルな 2級炭化水素基である場合、 R¹²は、橋かけ構造を有するキラルな 2級炭化水素基、又はアルコシカルボニル基で置換されたキラルな 2級アルキル基であるのがより好ましく、キラルな 2—イソプロピル一 5—メチルーシクロへキシル基（メンチル基）、キラルな 1, 7, 7—トリメチルビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン一 2—ィル基（ボル二ノレ基）又はキラルな 1一エトキシカルポニルェチル基がさらに好ましく、キラルな 1 , 7， 7—トリメチルビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン一 2—ィル基 (ボルニル基）又はキラルな 1一エトキシカルボニルェチル基が特に好ましい。

前記式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン化合物の具体例としては、 1ーメトキシー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一エトキシ一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1— s e c—ブトキシ一 2 _ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1— (1—メチルォクチルォキシ）一2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一（1—トリフルォロメチルプロポキシ） _ 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1_ (d ) —ボルニルォキシー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一（1) 一ポルニルォキシー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一（1— ( S) 一エトキシカルポニル）エトキシ一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オタタン、 1一 (1— (R) ーェトキシカルボニル) エトキシー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一 ( 1 ) 一メンチルォキシー 2—ォキサビシクロ [ 3. 3. 0]オクタン、 1一（d) —メンチルォキシ _ 2—ォキサビシクロ [3 . 3. 0]オクタン等の R^{1 1} が水素原子である 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン化合物；

1ーメトキシ一 5—メチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1 ーメトキシー 5—ェチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシー 5— n—プロピル _ 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1― メトキシー 5—ィソプロピル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1 ーメトキシ一 5— n—ブチルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1 ーメトキシー 5— t e r t—ブチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]ォクタン、 1—メトキシ一 5— n—ペンチル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]ォクタン、 1—メトキシー 5— n—へキシル一 2 _ォキサビシク口 [3. 3. 0]ォクタン、 1—メトキシー 5—べンジルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]ォクタン、 1ーメトキシー 5— （2—フエ-ルェチル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシー 5—メトキシメチルー 2—ォキサビシクロ [ 3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシ一 5—メチルチオメチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシー 5—メチルスルホニルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1—メトキシー5—シァノメチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1—メトキシ一 5—クロロメチル一 2— ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1—メトキシー 5—トリメチルシリノレメチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシー 5—メトキシカルボ二ルメチ Λ^— 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、

1一エトキシー 5—メチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1 一 s e c—ブトキシ一 5—メチノレー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1 - (1—メチルォクチルォキシ）一 5—メチル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1 - ( 1一トリフルォロメチルー n—プロポキシ) 一 5—メチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1— (d) —ボルニルォキシ一 5—メチル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1― ( 1 ) ーボノレニノレオキシー 5—メチノレー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1一 (1 - (S) 一エトキシカルボニル）エトキシー 5—メチル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1ー（1一（R) —エトキシカルボニル）エトキシ一 5—メチル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1— ( 1 ) —メンチルォキシ一 5—メチル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1― ( d) 一メンチルォキシー 5 _メチル _ 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン、 1—メトキシー 5—ジフエ二ノレメチル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1—ェトキシー 5—ジフエニルメチル一 2一ォキサビシク口 [3. 3 . 0] オクタン、 1一（d) —ボルニルォキシ一 5—ジフエ二ルメチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1― ( 1 ) 一ボルニルォキシー 5—ジフエ二ルメチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1― (1— (S) —ェトキシカルボニル）ェトキシー 5—ジフエニルメチル一 2一ォキサビシク口 [3 . 3. 0]オクタン、 1— (1一（R) —エトキシカルボニル）エトキシ一 5— ジフエ二ルメチルー 2—ォキサビシク口 [3 · 3. 0]オクタン、 1― ( 1 ) —メンチルォキシ一 5—ジフエ二ルメチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]ォクタン、 1― (d) ーメンチノレオキシー 5—ジフエ二ルメチノレ一 2一ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン等の R^{1 1} が置換基を有していてもよいアルキル基である 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] ォクタン化合物；

1ーメトキシー 5—シクロプロピル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]ォクタン、 1ーメトキシ一 5—シクロペンチルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1—メトキシー 5—シク口へキシルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1—ェトキシー 5—シク口ペンチルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1一 s e c _ブトキシー 5—シクロペンチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一 ( 1—メチルォクチルォキシ) 一 5—シク口ペンチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一（1一トリフノレォロメチルプロボキシ）一 5—シク口ペンチル一 2—ォキサビシク口 [3. 3.0]オクタン、 1一 ( d) 一ボルニルォキシ一 5—シクロペンチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一 (1) 一ボル-ルォキシ一 5—シクロぺンチルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1 - (1— (S) —エトキシカルボニル）ェトキシー 5—シク口ペンチル一 2—ォキサビシク口 [3. 3 . 0]オクタン、 1― (1一 (R) ーェトキシカルボニル) エトキシ一 5—シク口ペンチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一 (1) 一メンチルォキシ一 5—シクロペンチルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1 - (d) —メンチノレォキシ _ 5—シクロペンチル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン等の R^{1 1} が置換基を有していてもよいシクロアルキル基である 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン化合物；

1ーメトキシー 5—シクロペンテニル _ 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]ォクタン、 1—メトキシ一 5—シク口へキセニルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1—ェトキシ一 5—シク口ペンテ二ルー 2—ォキサビシク口 [3 . 3. 0]オクタン、 1— s e c—ブトキシ一 5—シク口へキセニノレー 2ーォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1 - (1ーメチルォクチルォキシ) 一 5— シク口ペンテ二ルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1― ( 1—トリフルォロメチルプロポキシ) 一 5—シク口へキセニノレ一 2—ォキサビシク口 [ 3. 3. 0]オクタン、 1— (d) 一ボルニルォキシー 5—シク口へキセニルー 2一ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1一（ 1 ) 一ボルニルォキシ— 5 ーシク口へキセニノレー 2一ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1 _ (1一

(S) ーェトキシカノレポ二ノレ) エトキシー 5—シクロへキセニノレ一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一 (1— (R) 一エトキシカルボエル）エトキシ一 5—シクロへキセニルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1 - ( 1 ) ーメンチノレオキシー 5—シク口へキセニ — 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1一 (d) ーメンチルォキシ一 5—シク口へキセニルー 2— ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン等の R^{1 1} が置換基を有していてもよいシクロアルケ-ル基である 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン化合物； 1—メトキシ一 5—ェチニルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシ一 5—プロパルギル一 2—ォキサビシクロ [3· 3. 0]オクタン、 1—ェトキシ一 5—プロパルギル一 2一ォキサビシク口 [3. 3. 0]ォクタン、 1— s e c—ブトキシー 5—プロパルギル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1― ( 1—メチノレオクチノレオキシ) 一 5—プロパルギル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1― ( 1一トリフルォロメチルプロポキシ）一 5—プロパルギル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1― ( d) 一ボルニルォキシ— 5—プロパルギル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1一（1) 一ボルニルォキシ— 5—プロパルギル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1 - (1— (S) ーェトキシカルボニル) エトキシ一 5—プロパルギル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1一（ 1— (R) 一エトキシカルボ二ノレ）ェトキシ一 5—プロパルギル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1 - (1) ーメンチルォキシ一 5—プロパルギル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一 (d) ーメンチルォキシ一 5 一プロパルギル _ 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン等の R^{1 1} が置換基を有していてもよいアルキニル基である 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]ォクタン化合物；

1—メトキシー 5—フエ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシー 5— (4—メチルフエニル) —2—ォキサビシクロ [3. 3. 0 ]オクタン、 1—メトキシー 5 - ( 4—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ォキサビシク口

[3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシ一 5— (2, 4， 6—トリメチノレフエ二ル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシ一 5 - (1一ナフチル) 一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシ一 5—

(2—ナフチル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一エトキシ一 5—フエニル一 2一ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1— s e c—ブトキシ一 5—フエニル _ 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一（1 ' ーメチルォクチルォキシ) 一 5—フエ二ルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0 ]オクタン、 1 _ (1—トリフルォロメチルプロボキシ）一5—フエ二ルー 2— ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一（d) —ボルニルォキシ一 5—フェニルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1一（1) —ボルニルォキシ一 5 _フエ二ルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1一 (1 - (S) 一エトキシカルボニル）エトキシー 5—フエニル _ 2—ォキサビシクロ [ 3. 3. 0]オクタン、 1一（1一（R) —エトキシカルボニル）エトキシ一 5 一フエ-ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一 (1 ) 一メンチルォキシー 5—フエ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1一 ( d) 一メンチルォキシ一5—フエ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オタタン等の R^{1 1} が置換基を有していてもよいァリール基である 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン化合物；

1—メトキシ一 5—ホルミル一 2—ォキサビシクロ [3· 3. 0] オクタン、 1ーメトキシー 5—ァセチル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1 ーメトキシ一 5—プロピオ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1ーメトキシー 5—ベンゾィルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、

1—メトキシー 5— (4一メチルベンゾィル) 一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン等の R^{1 1} がホルミル基又は置換基を有していてもよいァシル基である 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物；

1—メトキシ一 5—メトキシカルボ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1—メトキシ一 5—エトキシカノレポニノレー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1一エトキシー 5—メトキシカルボニル一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1一 s e c—ブトキシ一 5—エトキシカルボ二ルー

2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1一（1ーメチルォクチルォキシ ) _ 5—メトキシカルボ-ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1 一（1一トリフルォロメチルプロボキシ）一 5—メトキシカルボ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1一（1一（S) —エトキシカルボニル）エトキシー 5—メトキシカルボ-ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン、 1一（1一（R) —エトキシカノレポ二ノレ）エトキシー 5—メトキシカルボェル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1— (1) —メンチルォキシ —5—メトキシカルボニル _ 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1一 (d) 一メンチノレォキシ一 5—メトキシカルポニノレー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1— (d) —ボルニルォキシ一 5—メトキシカルボ二ルー 2 —ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1 - (1) 一ボルエルォキシ一5— メトキシカルボ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン等の R^{1 1} が置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基である 2—ォキサビシクロ [ 3. 3. 0] オクタン化合物；

1—メトキシー 5— （2—プロぺニルォキシ）カルボ-ル _ 2 _ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1—メトキシ一 5—イソプロぺニルォキシカルボ二ルー 2一ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1ーメトキシー 5—メタリノレォキシカルボニル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1ーメトキシー 5—シンナミノレォキシカルボ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1 - ( 1—メチルォクチルォキシ) 一 5— （2—プロぺニルォキシ）カルボ二ルー 2一ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1一 (1一トリフノレオロメチルプロボキシ）一 5— （2—プロぺニルォキシ）カルボニル— 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1一（d) 一ボルニルォキシ一 5― (2—プロぺニルォキシ）カルボ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1一（1 ) 一ボルニルォキシー 5— (2—プロぺニノレオキシ) カルボ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1一 ( 1一 (S) —エトキシカルボ二ノレ）エトキシ一 5— (2—プロぺニルォキシ) カルボ二ルー 2—ォキサビシク口 [3. 3 . 0] オクタン、 1一（1— (R) —エトキシカルボニル）エトキシー 5— (2 一プロぺ二/レオキシ）カルボ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1— (1) 一メンチルォキシ一 5— （2—プロぺニルォキシ）カルボ二ルー 2 —ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1一 (d) 一メンチルォキシー 5— (2—プロぺニルォキシ) カルボ二ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オタタン等の R^{1 1} が置換基を有していてもよいァルケ-ルォキシカルボニル基である 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物；

1ーメトキシー 5—フエノキシカルボ-ルー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0 ] オクタン、 1ーメトキシー 5— （4ーメチルフエノキシ）カルボ-ルー 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン、 1—メトキシー 5一 (1一ナフチルォキシカルボ二ノレ）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1—メトキシー 5― (2—ナフチルォキシカルボニル) 一 2一ォキサビシク口 [3. 3. 0] ォクタン等の R^{1 1} が置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基である 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物；

1— (d) —ボルニルォキシ一 5— (2—プロぺニル）一 2—ォキサビシクロ

[3. 3. 0]オクタン、 1一（ 1 ) 一ボルニルォキシー 5— (2—プロぺニル) 一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタン、 1一（1— (S) 一エトキシカルポニル）エトキシー 5 _ (2—プロぺニル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 1— (1— (R) —エトキシカルボニル）エトキシー 5 _ (2—プロぺニル） _ 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1 _ (1 ) —メンチルォキシ一 5— (2—プロぺニル) —2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン、 1 一 (d) 一メンチルォキシー 5 _ (2 _プロぺニル) 一 2—ォキサビシクロ [3

. 3. 0]オクタン等の R^{1 1} が置換基を有していてもよいアルケニル基である 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン化合物；が挙げられる。

2) 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物の製造方法

本発明の第 2は、前記式（1) で表される 2—ォキシビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物 (以下、 2—ォキシビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物 (1 ) と略記する。）の製造方法である。

2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物（1) は、以下の製造方法 1又は 2のいずれかの方法により製造することができる。

( i ) 製造方法 1

(2) (1)

2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物 (1) は、式 (2) で表されるシク口ペンタノン化合物 (以下、「シク口ペンタノン化合物 (2) J と略す。）と、式： R^{1 2} OHで表されるアルコール (以下、「アルコール (5) J と略す。 ) とを、酸触媒の存在下に反応させることにより製造することができる。この製造方法によれば、シクロペンタノン化合物（2) から一挙に目的化合物を得ることができる。 '

上記式中、 R¹ 〜 ^{1 2} は前記と同じ意味を表し、 Aは水酸基の保護基を表す。 Aとしては、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ベンゾィル基、 4—クロ口べンゾィノレ基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2—テトラヒドロフラニル基、 2—テトラヒドロビラニル基、 1一エトキシェチル基、 1ーェトキシェトキシ基、 t e r t—ブチル基等が挙げられる。これらの中でも、入手が容易であること及び収率よく目的物が得られること等から、ァセチル基又はべンゾィル基が好ましく、ァセチル基が特に好ましい。

アルコール（5) は、通常炭素数が 1〜20のアルコールであり、 1級、 2級及ぴ 3級アルコールのいずれであってもよく、分子内に不斉炭素原子を有していても、有していなくてもよいが、 R¹¹が置換基を有していてもよいアルケニル基である場合には、アルコール（5) は分子内に不斉炭素原子を有する光学活性アルコールである。

アルコール（5) として光学活性アルコールを用いる場合には、入手が容易であること及び収率よく目的物が得られること等の理由から、 2級アルコールが好ましく、炭素数 3 ~ 20の 2級アルコールがより好ましい。光学活性な炭素数 3〜 20の 2級アルコールの具体例としては、光学活性 2 - イソプロピル一 5—メチルーシク口へキサノール等のメントール類；光学活性な乳酸メチル、光学活性な乳酸ェチル等の乳酸エステル類；光学活性な 1一エンド一ボルネオール等のボルネオール類；ィソカンフィルシク口へキサノール等の合成香料；等が挙げられる。これらの中でも、入手が容易である等の理由から、（ d) 一メントール、（ 1) 一メントール、 (d) —ボノレネオ一ノレ、（1) 一ボルネオール、（S) —乳酸メチル、（R) —乳酸メチル、（S) —乳酸ェチル、（ R) 一乳酸ェチルがより好ましく、（d) —ボルネオール、（1 ) 一ボルネオ一ル、（S) —乳酸メチル、（R) —乳酸メチル、（S) —乳酸ェチル、（R) — 乳酸ェチルがさらに好ましい。

アルコール（5) の使用量は特に制限されないが、シクロペンタノン化合物（ 2) 1モルに対し、通常 1〜100モル、好ましくは 1〜 5モルである。

反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、酸触媒の存在下に、シクロペンタノン化合物（2) とアルコール（5) とを撹拌して行なうことができる。用いる酸触媒は特に制限されず、液状酸触媒、固体状酸触媒のいずれも使用することができる。例えば、ピリジニゥムパラトルエンスルホネート（PPTS) 、パラトルエンスルホン酸（p— T s〇H) 、モンモリロナイト、酸性イオン交換樹脂、合成ゼォライト（例えば、モレキュラーシーブ）等が挙げられる。

酸触媒の使用量は、シクロペンタノン化合物 (2) 1重量部に対し、通常 0. 0001〜2重量部、好ましくは 0. 001〜1重量部である。

この反応は、無溶媒で、又は不活性溶媒中で行なうことができる。

用いる溶媒としては、非プロトン性溶媒であれば特に制限はなレ、。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク口口ベンゼン等の芳香族炭化水素類； n—ペンタン、 n一へキサン、 n—ヘプタン、 n—才クタン、シク口へキサン、メチノレシク口へキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 ， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン- 1, 2.—ジメトキシエタン、シク口ペンチルメチルエーテル、ァニソール等のエーテル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセタミド、 N—メチルピロリドン等のァミド類；等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、あるいは 2種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の比較的低い沸点をもつ有機溶媒の使用が好ましい反応は、一 20°Cから用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは一 10°C 〜十 150°Cで円滑に進行する。反応は、通常数分から数十時間で完結する。反応終了後は、通常の後処理操作を行い、カラムクロマトグラフィー、蒸留法等の公知の分離手段によって、目的とする 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン化合物 (1) を得ることができる。

原料となるシクロペンタノン化合物（2) は、例えば、 Te t r a h e d r o n L e t t., 3_5_, 7785 ( 1994 ) に記載される方法と同様な方法により製造することができる。一般的な製造ルートを下記に示す。

(式中、 R¹ 〜 ^{1 1} 及び Aは前記と同じ意味を表し、 Xは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。）

すなわち、式（6) で表されるシクロペンタノン化合物に、塩基の存在下、式 (7) で表されるハロゲン化アルキルを反応させることにより、シクロペンタノン化合物（2) を得ることができる。

また、本発明の式（1) で表される化合物のうち、 R^{1 1} が置換基を有していてもよいアルキル基である化合物は、 R^{1 1} が置換基を有していてもよいアルケニル基である化合物の、該アルケニル基の炭素一炭素二重結合を水素化することによっても製造することができる。水素化する方法としては、水素化触媒の存在下に水素により接触水素還元する方法が拳げられる。用いる水素化触媒としては特に制限されない。例えば、パラジウム一炭素、リンドラー触媒、パラジウム一アルミナ等のパラジウム系触媒；酸化白金等の白金系触媒；ルテニウム一炭素等のルテニウム系触媒；等が挙げられる。水素化の反応条件は特に制限されず、通常の接触水素還元反応の条件を採用することができる。

(ii) 製造方法 2

2—ォキサビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] オクタン化合物（1 ) は、式（3 ) で表される化合物とアルコール（5 ) とを、酸触媒の存在下に反応させることにより製造することもできる。

ここで、 R ^{1 3} は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。 R ^{1 3} の炭化水素基としては、メチル基、ェチ/レ基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n— ブチル基等のアルキル基；ビニル基、 1—プロぺニル基、 2 _プロぺニル基、 1 —ブテュル基、 2—ブテュル基等のアルケニル基；ェチェル基、 1一プロピエル基、 2—プロピニル基、 1—プチニル基、 2—ブチュル基等のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロォクチル基等のシクロアルキル基；シプロペンテニル基、シクロへキセニル基、シクロォクテ二ル基等のシクロアルケニル基；フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等のァリール基；等が挙げられる。

また、前記 R ^{1 3} の炭化水素基の置換基としては、酸触媒に対して安定なものであれば特に制限されないが、例えば、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、ァシル基、ァシルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフエニル基、置換基を有していてもよいへテロ環基等が挙げられる。

これらの中でも、生成する式： R^{1 3} OHで表されるアルコールを反応系から容易に除去することができる観点から、 R^{1 3} は炭素数 1〜 6のアルキル基又は炭素数 2〜 6のアルケニル基が好ましく、炭素数 1〜 3のアルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。

用いる酸触媒としては、前記製造方法 1で用いることができるものとして列記したのと同様なものが挙げられる。酸触媒の使用量は、前記式（3) で表される化合物 1重量部に対し、通常 0. 0001〜2重量部、好ましくは 0. 001〜 1重量部である。

式 (3) で表される化合物は、前記式 (2) で表される化合物と式： R^{1 3} O Hで表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより製造することができる。このときの反応条件、用いる酸触媒の種類等は、前記製造方法 1 の場合と同様である。

3) 光学分割剤

本発明の第 3は、本発明化合物である 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン化合物（1) の少なくとも 1種からなる光学分割剤である。

本発明の光学分割剤としては、前記式（1) 中、 R¹¹が、水素原子、置換基を有していてもよいアルキュル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいァリーノレ基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルォキシカルボ-ル基、又は置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基である、 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物（1) の少なくとも 1種からなるものが好ましい。

本発明の光学分割剤はジァステレオマー混合物からなるものであってもよいが、簡便、かつ効率よく光学分割を行なう観点から、 1種類のジァステレオマーからなるのが好ましい。本発明の光学分割剤は、分子内に不斉炭素原子を有するァルコール、チオール、カルボン酸、スルホン酸、アミン類等の光学異性体混合物、特にアルコールの光学異性体混合物の光学分割剤として有用である。

本発明化合物のごとく、 [5員環 +5員環]の 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0 ]オクタン骨格を有する化合物では、 1位の置換基と 5位の置換基とがシス配置となることが知られている（Te t r a h e d r o n L e t t., 35, 778 5 (1994) ) 。従って、式（1) において、 R¹ =R² 、 R³ =R⁴ 、 R⁵ =R⁶ 、 R⁷ =R⁸ 力、つ R⁹ ^R^{1 0} であり、かつ、 R^{1 2} が光学活性な基であれば、下記に示す 2種のジァステレオマーの混合物〔（1 a) 及ぴ（l b) 〕となる。

式（1 a) 及び式（l b) で表されるジァステレオマー混合物は、例えば、力ラムクロマトグラフィー、擬似移動層型クロマトグラフィー、蒸留法、結晶化法等の分離手段により、それぞれのジァステレオマーに分離することができる。

4) ジァステレオマー混合物の分離方法

本発明の第 4は、 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物（1) のジァステレオマー混合物の分離方法である。

本発明の分離方法は、 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物（1 ) のジァステレオマー混合物の分離方法であって、分離手段として、（a) 擬似移動層型クロマトグラフィー、又は（b) 蒸留法を用いることを特徴とする。

(a) 擬似移動層型クロマトグラフィーを用いる分離方法擬似移動層型クロマトグラフィ一を実施するには、擬似移動層型ク口マト分離装置を用いる。この分離装置は、一般的には吸着剤が充填された幾つかの室（力ラム）からなる充填床と、この充填床内を液体が循環できる構造を有する。そして、液体の流れの方向に沿って、充填床に、溶離液供給口、第 1の成分（強吸着成分）液抜出口、原液供給口及び第 2の成分（弱吸着成分）液抜出口を設け、これらの供給口及び抜出口を、液体の流れの方向に間欠的に移動させる。このようにすることで、液体の流れと反対の方向に吸着層を移動させるのと同様の効果を得ることができる。すなわち、吸着層を移動させることで分離を行なう移動層型クロマトグラフィーと同様の高い分離能が得られる。ここで、前記強吸着成分は

、少なくとも 2種類のジァステレオマーのうち、吸着剤に対してより吸着しやすい方のジァステレオマーであり、弱吸着成分は、吸着剤に対してより吸着されにくい方のジァステレオマーである。

擬似移動層型クロマトグラフィーに用いる吸着剤と'しては、前記ジァステレオマー混合物をそれぞれのジァステレオマーに分離することができるものであれば特に制限されず、公知のものを使用することができる。吸着剤の具体例としては、シリカゲル、中性アルミナ、イオン交換樹脂、ゼォライト、活性炭、合成吸着剤等が挙げられる。吸着剤の種類、平均粒径及び充填量等は、式（1 ) で表される化合物のジァステレオマー混合物を最も効率よく分離できるような条件を適宜選択することができる。

本発明に用いる擬似移動層型クロマト分離装置の液の流れの概念図を図 1に示す。図 1中、 1は溶離液供給口、 2は第 1の成分液抜出口、 3は原液供給口、 4 は第 2の成分液抜出口、 5は循環液をそれぞれ示す。また、 1 a〜 4 aは、それぞれ一定時間運転後における次の運転時間での各供給 ·抜出口 1〜4の位置を示す。

液体は、循環ポンプ（図示を省略）等によってカラム aからカラム hに向かつて循環しており、溶離液供給口 1、第 1の成分液抜出口 2、原液供給口 3、第 2 の成分液抜出口 4は、それぞれカラム a、 c、 e、 gの前に設置されている。また、溶離液供給口 1、第 1の成分液抜出口 2、原液供給口 3、第 2の成分液抜出口 4には、それぞれ開閉可能な弁（図示を省略）が取り付けられ、分離装置全体として、どの弁を開き、どの弁を閉じるかが制御可能となっている。弁としては、例えば電磁式弁等が挙げられる。

この状態で一定時間運転後、溶離液供給口 1、第 1の成分液抜出口 2、原液供給口 3、第 2の成分液抜出口 4を、循環液 5の流れの方向に沿って次のカラムの前に移動させる（溶離液供給口 1、第 1の成分液抜出口 2、原液供給口 3、第 2 の成分液抜出口 4は、それぞれ溶離液供給口 1 a、第 1の成分液抜出口 2 a、原液供給口 3 a、第 2の成分液抜出口 4 aとなる。）。この状態で一定時間（運転切替時間）運転を行い、これを繰り返す。

擬似移動層型クロマト分離装置を運転して、ジァステレオマー混合物を効率よくそれぞれのジァステレオマーに分離するためには、溶離液供給口 1等の移動速度 VI (Vl=カラム長さ/運転切替時間）を、第 2の成分の吸着剤中の移動速度 V 2よりも小さく、第 1の成分の吸着剤中の移動速度 V 3よりも大きくなるようにする必要がある（V2>V1 >V3) 。このような運転条件は、各カラム中を流れる液の流速や、運転切り替え時間や、溶離液の種類を適宜選択することにより設定することができる。

擬似移動層型ク口マト分離装置をこのように操作することにより、充填床は、見かけ上、循環液 5の流れの方向とは逆の方向に移動させることができ、第 1の成分液抜出口 2、及び第 2の成分液抜出口 4から、第 1の成分を含む液及び第 2 の成分を含む液をそれぞれ連続的に抜き出すことができる。

本発明に用いる擬似移動層型クロマト分離装置としては特に制限されない。例えば、特開平 3— 168100号公報、特開平 3— 134562号公報等に記載された擬似移動層型クロマト分離装置が挙げられる。

(b) 蒸留法を用いる分離方法

2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン化合物 (1) のジァステレマー混合物は、蒸留することによつても分離することができる。すなわち、 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物（1) のジァステレオマー混合物を含む溶液を、所望により減圧濃縮して、未反応物及び溶媒等を除去し、得られた残留物を蒸留することにより、一方のジァステレオマーのみを選択的に取り出すことができる。

蒸留法としては特に制限されず、例えば、常圧蒸留法、減圧蒸留法、水蒸気蒸留法等を用いることができる。これらの中でも、 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物（1) の熱分解を極力抑制し、分離効率を高める観点から、減圧蒸留法が好ましい。蒸留に用いる蒸留装置は特に制限されず、例えば、スル一ザ一バックを充填した精留塔を有する精留装置等の公知の蒸留装置を使用することができる。

減圧蒸留の減圧度及び蒸留温度は、分離する 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0 ] オクタン化合物（1) の種類等により、適宜設定することができる。？咸圧度は、通常 100〜0. O O l hP a、好ましくは 10〜0. O l hP a、より好ましくは 1〜0. 05 hP aである。蒸留温度は、オイス温度で、通常 50〜 250°C、好ましくは 70〜200°Cである。

また、蒸留時の還流比を高くすることにより、一方のジァステレオマーのみをより選択的に得ることができる。還流比は、還流量/留出量の重量比で表して、通常 30 / 1以上、好ましくは 70 / 1以上、より好ましくは 600 / 1以上、さらに好ましくは 1200/1以上である。

一つのジァステレオマーのみを選択的に蒸留して得られる釜残には、他のジァステレオマーが残存している。このものは、さらに蒸留法、カラムクロマトダラフィ一、結晶化法等の精製手段により精製し、単離することができる。

本発明において、前記ジァステレオマ一混合物をそれぞれのジァステレオマーに分離する手段としては、擬似移動層型クロマトグラフィー又は蒸留法を用いるのが好ましいが、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の他の分離手段を使用することもできる。

5) アルコールの光学分割方法

本発明の第 5は、式： R^{1 4} OH [R^{1 4} は、不斉炭素原子を有する（置換基を有していてもよい）炭化水素基を表す。〕で表されるアルコールの光学異性体混合物の光学分割方法である。

本発明の光学分割方法は、本発明の 2-ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン化合物（1) をそれぞれのジァステレオマーに分離する工程（A工程）と、分離したジァステレオマーと、式： R^{1 3} 〇Hで表されるアルコールとを酸触媒の存在下に反応させて、前記式（3) で表される 2 -ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物を得る工程 (B工程) と、前記式 (3) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物と、式： R^{1 4} OHで表されるアルコールの光学異性体混合物とを酸触媒の存在下に反応させて、前記式（4) で表される 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] ォクタン化合物のジァステレオマー混合物を得る工程 (C工程) と、該ジァステレオマー混合物をそれぞれのジァステレオマ一に分離する工程（D工程）と、及び分離したジァステレオマーと、式： R^{1 5} OHで表されるアルコールとを酸触媒の存在下に反応させて、式： R^{1 4} OHで表されるアルコールの光学活性体を得る工程（E工程）とを有する。

以下、このアルコールの光学分割方法を詳細に説明する。

(A工程）

先ず、 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン化合物 (1 ) のジァステレォマー混合物をそれぞれのジァステレオマーに分離する。このときの分離方法としては、上述した擬似移動層型クロマトグラフィーによる方法、蒸留法、カラムクロマトグラフィーによる方法等が挙げられるが、擬似移動層型クロマトグラフィ一による方法又は蒸留法が好ましい。

分離した 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物 (1) の各ジァステレオマーは、下記に示す式（1— 1) 又は（1— 2) で表される化合物である。これらのジァステレオマーは、 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン環の 1位と 5位の置換基、 R^{1 1} 基と OR^{1 2}基とが互いにシス配置であって、それぞれの置換基が互レ、に α面 (又は j3面）にある立体配置を有する光学活性体である。

(1-1) (1-2)

(B工程）

次に、前記式（1一 1) 又は（1— 2) で表される化合物と式： R^{1 3} OHで表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させて、前記式（3) で表される化合物を得る。前記式（3) で表される化合物は、下記の（3— 1) 又は（3 -2) で表される化合物のいずれかである。この反応は立体が保持した状態で進行するので、式 (1- 1) で表される化合物からは下記式 (3- 1) で表される化合物が、式 (1-2) で表される化合物からは下記式 (3-2) で表される化合物がそれぞれ得られる。

得られた式 (3-1) で表される化合物又は式 (3-2) で表される化合物は、アルコールの光学分割剤として使用することができる。

なお、この工程を省略して、前記式（1— 1) 又は（1一 2) で表される化合物をそのまま光学分割剤として用いることもできる。

(C工程）

次いで、式（3— 1) 又は（3— 2) で表される化合物と、式： R^{1 4} OHで表されるアルコールの光学異性体混合物とを酸触媒の存在下に反応させることにより、式（4) で表される化合物のジァステレオマー混合物を得る。このときの反応条件、用いる酸触媒の種類等は、上述した 2—ォキサビシクロ [3. ·3· 0 ] オクタン化合物（1) の製造方法 2の場合と同様である。

前記式： R^{1 4} ΟΗで表されるアルコールとしては、分子内に不斉炭素原子を有するアルコールの光学異性体混合物であれば特に制限されず、 1級アルコール、 2級アルコール及ぴ 3級アルコールのいずれであってもよい。式： R^{1 4} ΟΗ で表されるアルコールの具体例としては、前記アルコール（5) と同様のアルコールの光学異性体混合物が挙げられる。

(D工程）

次に、得られた式 (4) で表されるジァステレオマー混合物をそれぞれのジァステレオマーに分離する。分離する方法としては特に制限されず、例えば、通常のカラムクロマトグラフィー、前記と同様の擬似移動層型クロマトグラフィーや蒸留法、結晶化法等の分離手段が挙げられる。中でも、擬似移動層型クロマトグラフィ一又は蒸留法が好ましい。

(Ε工程）

次いで、分離したジァステレオマーと、式： R^{1 5} ΟΗ (式中、 R^{1 5} は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアルコールとを酸触媒の存在下に反応させることにより、式： R^{1 4} ΟΗで表されるアルコールの光学活性体を得ることができる。得られた光学活性アルコールは、反応液から蒸留法、カラムクロマトグラフィ一等の公知の分離 ·精製手段により単離することができる。

この場合において、式： R^{1 5} ΟΗで表されるアルコールとして、式： R^{1 3} ΟΗで表されるアルコールを使用すると、前記式（3) で表される化合物を再生させることができ、このものを単離して、アルコールの光学分割剤として再利用することができる。

(実施例）

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。なお、各実施例における「部」は、特に断りのない限り、重量基準である。

製造例 1 2— （2—ァセトキシェチル）シクロペンタノンの製造

1ーメトキシー 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン製造の出発原料となる 2— （2—ァセトキシェチル）シクロペンタノンは、 Te t r a h e d r o n L e t t. , 3_5, 7785 (1994) の記載と同様の方法により製造した。

実施例 1 _ 1—メトキシー 2——ォキサビシク口— [ 3. 3.— 0]オクタン (9) の

反応器に、無水トルエン 21部、メタノール 0. 6部、ピリジ-ゥムパラトルエンスルホネート（PPTS) 0. 2部、及び製造例 1で得た 2— (2—ァセトキシェチル）シクロペンタノン（8) 2. 0部を室温で加え、全容を攪拌しながら 7時間還流した。反応終了後、反応液を濾過して濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン酢酸ェチル = 1 9/1) にて精製して、目的とする 1ーメトキシー2—ォキサビシクロ [3. 3 . 0] オクタン（9) を 1. 6部得た（収率 95%) 。

(化合物 (9) の物性データ)

E I—MS ： m/ z 158 (M+ )

1³ C-N R (CDC 1 a , δ p pm) ; 24. 13 31. 63、 33 7 9、 34、 86、 47. 78、 50. 40、 67. 86 120. 33

H-NMR (CDC 1 δ p p m) 3-2. 5 (m, 9H) 、 3. 2 0 (s, 3H) 、 3. 72 (d d d d, 1H) 、 3. 86 (d d d d, 1 H) 実施例 2 5- [ ( (I S) 一エンド）一（一）一ポルニルォキシ〕 —2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン（1 1 a, l i b) の製造

反応器に、製造例 1で得た 2— (2—ァセトキシェチル）シクロペンタノン（ 8) 20部、ピリジニゥムパラトルエンスルホネート（以下、「PPTS」と略記する。 ) 2部、（（1 S) —エンド）一（一）一ボルネオール（10) 18部及び無水トルエン 200部を室温で加え、全容を攪拌しながら 5時間還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン/ジェチルエーテル =40 1) にて精製して目的物の異性体混合物を 14. 7部得た（収率 95 %) 。

さらに、得られたジァステレオマー混合物をシリカゲルクロマトグラフィ一 ( n—へキサン Zジイソプロピルエーテル = 1Z40) にて、それぞれのジァステレオマー（1 1 a及び 1 1 b) に分離した。

得られた式（1 1 a) 及び（l i b) で表される 2種類のジァステレオマー（異性体 1及び異性体 2) の物性データを以下に示す。なお、前記シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離で、 R f値が大きいものを異性体 1、小さい方のものを異十生体 2とした。

(異性体 1の物性データ)

E I一 MS ： m/z 264 (M+ )

^{1 3} C-NMR (CDC 13 , δ p pm) ; 13. 56、 19. 00、 19. 9 2、 24. 36、 26. 72、 28. 46、 31. 77、 34. 19、 36. 5 7、 38. 64、 45. 46、 47. 14、 47. 99、 49. 09、 67. 4 4、 77. 96、 1 1 9. 96

¹ H-NMR (CDC 1 a , 5 p pm) ; 0. 70-0. 84 (s s s, 9 H) 、 0. 90-2. 48 (m、 16H) 、 3. 68— 3. 96 (m、 3 H) 旋光度： [a]_D ^{2 3} =— 67. 38° (c 1. 523、 CHC 13 )

(異性体 2の物性データ）

E I -MS ： m/z 264 (M⁺ )

C-NMR (CDC 1 a , 5 p pm) 13 78 18 92, 19 9

2、 24. 27、 26. 69、 28. 46 31 67 34 36, 36 1 9、 38. 87、 45. 24、 47. 07 48 37 48 84、 67 8 1、 79. 1 7、 120. 82

¹ H-NMR (CDC 13 , δ p pm) ; 0. 70— 0 84 (s s s, 9H) 、 0. 90-2. 48 (m、 16H) 、 3. 68- 3. 96 (m, 3 H) 旋光度： [ひ] _D ^{2 3} =— 1. 36° (c = 0. 525、 CHC l ₃ )

製造例 2 2— (2—ァセトキシェチル) —2—メトキシカルボエルシクロペンタノンの製造

2 - (2—ァセトキシェチル) 一 2—メトキシカルボニルシクロペンタノン ( 12) を、文献記載の方法 (Te t r a h e d r o n L e t t. , 35 , 77 85 (1994) ) と同様にして、炭酸力リゥムの存在下、アセトン中、 2—メトキシカルボ二ルシク口ペンタノンと 2—ョードエチルァセテー 1、とを反応させることにより製造した。

実施例 3 1—メトキシー 5—メトキシカルボ二ルー 2—ォキサビシクロ [3.

3.— 0]オクタン（1 3) の製造

(12) 反応器に、メタノール 1580部、 P P T S 25部、及び製造例 2で得た 2 - (2—ァセトキシェチル) 一 2—メトキシカルボニルシクロペンタノン (1 2)

228部を室温で加え、全容を攪拌しながら 3時間還流した。反応液を室温まで冷却し、炭酸カリウム 30部を加え、室温で 1時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を食塩水で洗浄し、濾液から溶媒を留去して得られた残留物を減圧蒸留することにより、目的化合物（1 3) を 167部得た（収率 85%) 。沸点： 68°C / 3. 5 mmH g

(化合物 (13) の物性データ)

E I -MS ： m/ z 200 (M+ )

1³ C-NMR (CDC 13 , δ p pm) ; 22. 59 34 01、 35. 7 1、 37. 10、 5 1. 22、 52. 04、 62. 22 67 82、 120.

33、 1 74. 02

¹ H-NMR (CDC 13 , δ p pm) ； 1. 49— 1 89 (m, 5H) 、 1 . 96-2. 16 (m, 1 H) m、 2. 33-2. 48 (m， 1 H) 、 2. 62 -2. 78 (m, 1H) 、 3. 2 (s, 3H) 、 3. 64 (s、 3H) 、 3. 8 2-3. 98 (m， 2H)

製造例 3 2— (2—ァセトキシェチル) 一 2— ( 2—プロぺニルォキシカルボニル）シクロペンタノンの製造

温度計と還流管を取り付けた四つ口フラスコに、窒素気流下、 60%水素化ナトリウム 49. 5部と炭酸ジァリル 254部、テトラヒドロフラン 71 1部を入れ、加熱し還流した。その後、テトラヒドロフラン 445部に溶解させたシクロペンタノン 100部を 1時間かけて滴下し、さらに 3時間還流した。得られた混合物から溶媒であるテトラヒドロフラン及び生成したァリルアルコールを留去した後、トルエン 865部及ぴ N—メチルピロリドン 103部を添カ卩して、 100 °Cに昇温した。そこへ、 2—ョードエチルアセテート 264部を 1時間かけて滴下し、さらに 1時間同温度で撹拌した。反応液を冷却後、 3%塩酸、次いで飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液で洗浄し、溶媒を留去して得られた残留物を蒸留することにより、目的化合物を 258部得た（収率 86 %) 。

実施例 4 1ーメトキシー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニル）一 2—ォキサビシクロ [3. — 3. 0]オクタン（15) _の製造

反応器に、メタノール 1 580部、 P P T S 25部、及ぴ製造例 3で得た 2— ( 2—ァセトキシェチノレ) 一 2— (2—プロぺニノレオキシカノレボニノレ) シクロべンタノン（14) '254部を室温で加え、全容を攪拌しながら 3時間還流した。反応液を室温まで冷却し、炭酸カリウム 30部を加え、室温で 1時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、濾過液から溶媒を留去して得られた残留物を減圧蒸留することにより、目的化合物（15) を 146部得た（収率 80 %) 。

製造例 4 1ーメトキシー 5— （2—プロべニル）一 2一ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタンの製造

1ーメトキシー 5一 (2—プロぺニル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]ォクタンは、文献（Te t r a h e d r o n L e t t. , 35, 7785 (19 94) ) 記載の方法に従い製造した。

実施例 5 1 - 〔（（1 S) —エンド）一（一）一ポルニルォキシ〕一 5— (2 一プロぺニル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタンの製造及ぴジァステレオマー（ 18 a ,_ 18 b) の分離

1—メトキシー 5一 (2—プロぺニル) 一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]ォクタン（16) 30部とモレキュラーシーブ 5 A 30部を含む無水トルエン 3 5ml溶液に、（（1 S) —エンド）一（一）一ボルネオ一ノレ (1 0) 22. 8 部を室温で加えた後、 1 10°Cで 10時間撹拌した。この際、還流管内にメタノールを吸着する性質をもつモレキュラーシーブ（MS— 4A) を 600部充填し、該還流管内に生成したメタノールを吸着させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して残留物 52部を得た。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトダラフィー（_n キサン：ジェチルエーテル =40 ： 1) にて精製して目的物の異性体混合物を得た。更に、得られた異性体混合物をシリカゲルクロマトグラフィ一（n—へキサン：ジイソプロピルエーテル = 1 : 40) にて、式（18 a) 及び（18 b) で表されるそれぞれのジァステレオマー（異性体 3及び異性体 4) に分離した。異性体 3 (R f値が大きい方のジァステレオマー） 1 7. 1部（収率： 38%) 、異性体 4 (R f値が小さい方のジァステレオマー） 18. 9部（収率： 42%) をそれぞれ得た。

ジァステレオマー（18 a、 18 b) の物性データを以下に示す。 (異性体 3の物性データ）

R f値（n—へキサン/トルエン = 2/1で 44 mm展開したときの R f値） R f =0. 36

E I—MS ： m/z 304 (M+ )

FT- I R (n u j o r) : 3180、 2960、 2880、 1 645、 148 0、 1460、 1400、 1 375、 1330、 1310、 1240、 1 195 、 1 125、 1060、 1025、 960、 948、 920 cm— ¹

1 H-NMR (CDC 13 , δ p p m) : 0. 80 (s， 3H) 、 0. 84 ( s ， 6H) 、 0. 95-2. 22 (m， 16 H) 、 2. 27 (m, 1 H) 、 3. 9 8-4. 10 (m, 1H) 、 3. 70- 3. 92 (m， 2H) 、 5. 04-5. 09 (m, 2H) 、 5. 88 ( d d d , 1=7. 0, 10. 0, 1 6. 5Hz， 1H) 、

旋光度： [a]_D ^{2 5} =— 74. 18° (c = l. 05， CHC 1₃ )

(異性体 4の物性データ）

R f値（n—へキサン/トルエン = 2/1で 44mm展開したときの R f値） R f = 0. 28

E I -MS ： m/z 304 (M+ )

FT- I R (n u j o r) : 3180、 2960、 2880、 1645、 147

8、 1460、 1395、 1 375、 1325、 1310、 1240、 1 195

、 1 120、 1058、 1025、 960、 948、 920 cm— ¹

¹ H-NMR (CDC 1 g , δ p pm) : 0. 80 (s, 3H) 、 0. 84 (s

, 6 H) 、 0. 95-2. 22 (m, 16 H) 、 2. 27 (m, 1 H) 、 3. 7

0-3. 92 (m, 3H) 、 5. 04- 5. 09 (m, 2H) 、 5. 88 ( d d d, J = 7. 0, 10. 0, 16. 5Hz、 1H) 、

旋光度： [a]_D ^{2 5} =+5· 56° (c = 0. 84， CHC 1₃ )

実施例 6 1—メトキシー 5— （一プロべ-ル） —2—ォキサビシクロ [3. 3

. 0] オクタン（16 a， _16 b) _の製造

(18a, 18b) (16a,16b) 実施例 5で得た 1一〔（（I S) —エンド） ― （―）一ボルニルォキシ〕一 5 一 (2—プロぺニル) —2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタンのジァステレォマー（異性体 3) の塩化メチレン溶液に、 1一〔（（1 S) —エンド）一（一 ) —ボルニルォキシ〕一 5— （2—プロぺニル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3 . 0]オクタンに対し 0. 9倍モルのメタノール、及び 1— 〔（（1 S) —ェンド）一（一）一ボルニルォキシ〕一 5— (2—プロぺニル) 一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタンに対し 0. 1倍モルの PPTSを添加して、室温で 30 分撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸カリウムを用いて乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルク口マトグラフィー

(n—へキサン/酢酸ェチル = 19/1) を用いて精製して、目的とする 1ーメトキシー 5— (2—プロぺニル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタンのジァステレオマー（異性体 5) を得た。

また、 1一〔（（1 S) —エンド）一（一）一ボルニルォキシ〕一5— （2— プロぺニル）一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0]オクタンのジァステレオマー ( 前記異性体 4) を用いて、上記と同様の操作を行なうことにより、 1ーメトキシ —5— （2—プロべエル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. ◦]オクタンのもう一方のジァステレオマー（異性体 6) を得た。

式（16 a) 及ぴ（16 b) で表される 1—メトキシ一 5— （2—プロべ-ル ) 一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタンのジァステレオマー（異性体 5，

6) の構造は、 FT— I R、 ¹ H-NMR, ^{1 3} C— NMR及び E I— MSスぺクトルを測定することにより確認した。

実施例 7 1—メトキシ一 5_n—プロピル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0 ュオクタン（20 a, 20 b) の製造

(16a.16b) (20a,20b) 実施例 6で得た 1ーメトキシ一 5— （2—プロべニル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタンの一方のジァステレオマー（異性体 5) 0. 2部のメタノール 8部溶液に、リンドラー触媒（アルドリツチ社製） 0. 01部を加え、室温下で、水素雰囲気、微加圧下（水素球使用）にて、 2時間水素化反応を行なつた。反応終了後、反応液からリンドラー触媒を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮することにより、目的とする 1ーメトキシー 5 _n—プロピル一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタンの一方のジァステレオマー（異性体 7) の無色油状物を 0. 2部（収率 96 %) 得た。

実施例 6で得た 1ーメトキシー 5— (2—プロぺニル) 一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタンのもう一方のジァステレオマー（異性体 6) を用いて、上記と同様の操作を行なうことにより、 1—メトキシー 5— n—プロピル一 2 - 才キサビシク口 [3. 3. 0] オクタンのもう一方のジァステレオマー (異性体 8 ) を得た（収率 95 %)

式（20 a) 及び（20 b) で表されるジァテレオマー（異性体 7, 8) の物性データを以下に示す。

(異性体 7の物性データ）

E I -MS ： m/z 184 (M+ )

¹ H-NMR (CDC 1。， δ ρ ρπι) ; 0. 90— 0. 95 (m, 3H) 、 1 - 20- 1. 67 (m， 9H) 、 1. 67— 1. 75 (m, 1H) 、 1. 84— 1. 92 (m， 1 H) 、 2. 02— 2. 10 (m, 1 H) 、 3. 30 (s, 3 H ) 、 3. 77- 3. 84 (m, 2 H)

旋光度： [ ]。 ^{2 5} =— 47. 88° (c = 0. 943, CHC 1₃ )

(異性体 8の物性データ）

E I -MS ： m/z 184 (M⁺ )

¹ H-NMR (CDC 1 a , δ p p m) ; 0. 88— 0. 98 (m, 3H) 、 1 • 20- 1. 67 (m, 9H) 、 1. 67- 1. 76 (m, 1H) 、 1. 83— 1. 92 (m, 1H) 、 2. 02-2. 1 1 (m， 1 H) 、 3. 30 (s, 3 H ) s 3. 77- 3. 84 (m， 2 H)

旋光度： [o;]_D ^{2 5} =+ 38. 81° (c = 0. 696, CHC 1₃ )

実施例 8 1— [ ( (I S) —エンド） ― （一）一ボルニルォキシ〕ー5_ (2 —プロべニル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタン〔（18 a) , (1 8 b ) 〕の製造

2- (2—ァセトキシェチル) -2- (2—プロべ-ル) シク口ペンタノン ( 21) 21. 0部及ぴピリジニゥムパラトルエンスルホン酸 2· 5部をトルエン 1 73部に添加した溶液に、（（1 S) —エンド）一（一）一ボルネオール（（ 10) 16. 9部を室温で加えた後、 1 10°Cで 10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一（n—へキサン/ジェチルエーテル =40/1) にて精製して、目的物の異性体混合物を 25. 9部得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィ一にて、展開溶媒として n—へキサン/トルェン =2/1を用いて、 44 mm展開したときの R f値は、 0. 28 (異性体 9 ) と 0. 36 (異性体 10) であった。

実施例 9 擬似移動層型クロマト分離装置を用いるジァステレオマー混合物の分 it

シリカゲル 6 ON球状中性（関東化学（株）製）を充填した内径 1 cm、長さ 10 cmのセミ分取用カラムを 8本連結してなる擬似移動層型クロマト分離装置に、実施例 8で得た異性体混合物の一部を 0. 03ml Z分（濃度 25 V 0 1 % ) で供給した。擬似移動層型クロマト分離装置の運転条件を以下に示す。

溶離液； n—へキサン Z酢酸ェチル = 9/1 (容積比）の混合液

溶離液の供給速度； 2. 0 m 1 Z分

強吸着成分に富む液体の抜出口の流量； 1. 015 m 1 分

弱吸着成分に富む液体の抜出口の流量； 1. 015 m 1 Z分

カラムの切り替え時間； 10分

度；至皿

上記条件にて定常状態に達した後、前記異性体混合物の分離を行なった結果、強吸着成分に富む液体の抜出口からは、光学純度 95% e eの光学活性体（異性体 9) が得られた。一方、弱吸着成分に富む液体の抜出口からは、光学純度 97 %e eの光学活性体（異性体 10) が得られた。生産性を第 1表にまとめた。生産性は、〔 (g/h) ：単位時間（h) あたりの化合物の単離量（g) 〕で評価した。

得られた異性体 9及び 10の E I—MS、 FT— I R、 — NMR及び旋光度を測定した結果、異性体 9は先に得た異性体 4と同じ化合物であり、異性体 1 0は先に得た異性体 3と同じ化合物であった。

比較例 1 高速液体クロマト t離装置を用いるジァステレオマー混合物の分離シリカゲル 6 ON球状中性（関東化学（株）製）を充填した内径 1 cm、長さ 10 cmのセミ分取用カラムを 8本連結してなる高速液体クロマト分離装置に、実施例 8で得た異性体混合物の一部を供給し、出口にてフラクションコレクターにて分取した。高速液体クロマト分離装置の運転条件を以下に示す。

溶離液； n—へキサン/トルエン = 2 / 1 (容積比）の混合液

流速； 2. Oml /分

フラクション切り替え時間； 5分

フラクションナンバー 1〜 4までの弱吸着成分に富む液体からは、光学純度 9

3 % Θ eの光学活性体が得られた。また、フラクションナンバー 36〜 39までの強吸着成分に富む液体からは、光学純度 90 % e eの光学活性体が得られた。フラクションナンバー 5〜 35までは、弱吸着成分と強吸着成分両者の混合物として得られ、分離精製することはできなかった。処理に要した時間は 5. 2時間であった。生産性を第 1表にまとめた。

第 1 表

第 1表から、擬似移動層型クロマト分離装置を使用すると、従来の高速液体ク口マト分離装置に比して、効率よくかつ連続的にジァステレオマー混合物を、それぞれのジァステレオマーに分離することができることがわかった。

実施例 10 1— （（1 S) ーェトキシカルボニルェトキシ) 一 5_ (2—プロぺニル）一 2—ォキサビシクロ [3, 3， 0] オクタン〔（22 a) , (22 b ) 〕の製造 ₂C₂H₅

(21 ) (9) (22 a) (22 b)

PPTS 5部、及ぴ（S) — （一） —乳酸ェチル（9) 26. 0部の塩化メチレン 200部溶液に、 2_ (2—ァセトキシェチル） —2— (2—プロぺニル）シクロペンタノン（21) 42. 0部を塩化メチレン 136部に添加した溶液を 0°Cで滴下し、室温で 30分撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物を、この残留物に対して 50重量倍用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n —へキサン：ジェチルエーテル =20 : 1) を用いて精製し、式（22 a) 及び (22 b) で表される異性体混合物を 46. 6部得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィ一にて、 n—へキサン/ジィソプロピルエーテル =4ダ1を展開溶媒として、 6' 9 mm展開したときの R f値は、 0. 32 ( 異性体 11) と 0. 41 (異性体 12) であった。

次いで、実施例 9と同様の擬似移動層型クロマト分離装置を使用し、実施例 9 と同様の運転条件にて定常状態に達した後、ジァステレオマー混合物の分離を行なった結果、強吸着成分に富む液体の抜き出し口からは、光学純度 96 % e eの光学活性体（異性体 11) が得られた。一方、弱吸着成分に富む液体の抜き出し口からは、光学純度 98%e eの光学活性体（異性体 12) が得られた。

得られた各異性体の物性データを以下に示す。

(異性体 11の物性データ）

E I一 MS ： m/z 268 (M+ )

FT— I R (Nu j o r) ; 3060、 2980、 2950、 2930、 287 0、 1755、 1738、 1640、 1450、 1375、 1300、 1270 、 1 185、 1 140、 1 130、 1 120、 950、 915 cm— ¹

¹ H-NMR (CDC 13 , δ p pm) ; 1. 27-1. 71 (m, 12H) 、

2. 00 (m, 1 H) 、 2. 01 -2. 1 6 (m， '2H) 、 2. 1 7-2. 39

(m， 1H) 、 3. 75- 3. 79 (m, 2 H) 、 4. 14— 4. 20 (m, 3 H) 、 5. 03-5. 10 (m, 2H) 、 5. 90 ( d d d , 1H) 、旋光度： [ひ] _D ^{2 5} =— 0. 10° (c = 5. 50、 CHC 1₃ )

(異性体 1 2の物性データ）

E I一 MS ： m/z 268 (M+ )

FT- I R (Nu j o r ) ； 3065, 2970, 2960、 2880、 1 75 5、 1740, 1645, 1455, 1365, 1310， 1 275, 1 1 90 ， 1 125, 1045, 915 cm— ¹

¹ H-NMR (CDC 13 , δ p p m) ; 1. 26- 1. 75 (m， 12H) 、 1. 93- 1. 96 (m， 2H) 、 2. 21-2. 28 (m, 2 H) 、 3. 78

—3. 86 (m, 2H) 、 4. 1 5-4. 20 (m, 2H) 、 4. 37— 4. 3 8 (m, 1H) 、 5. 02- 5. 09 (m， 2 H) 、 5. 91 (d d d、 1 H) 旋光度： [a] _D ^{2 5} =— 74. 75° (c = 8. 85、 CHC 1₃ )

実施例 1 1 5— (2—プロべニル) — 1一（（I S) —エトキシカルボニルェトキシ） - 2一ォキサビシク口 [3， 3, 0] オクタン〔（22 a) , (22 b

) 〕の製造

(S) - (-) —乳酸ェチル（9) 10. 6部と、モレキュラーシーブ（MS ~ 5 A) 18. 2部を無水トルエン 184部に加えた。次いで、この混合物に、 1ーメトキシ一 5— （2—プロぺニル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オタタン（16) 18. 2部を室温でカ卩えて 7時間還流した。この際、還流管内にメタノールを吸着する性質をもつモレキュラーシープ（MS— 4A) を 364部充填し、該還流管に生成したメタノールを吸着させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物を段数 9段のミニスルーザ一（東科精機株式会社製）を用いて減圧蒸留した。始めに、未反応の化合物（9) を回収し、次に未反応の化合物（16) を回収した。その後、ジァステレオマー混合物の蒸留による分離を行なった。蒸留条件を以下に示す。

〈未反応の化合物（16) の回収条件〉

オイノレパス温： 140°C

釜内温： 110 °C

塔頂温度： 50. 4 °C/ 1. 0 mmH g

還流比：（還流量） / (留出量） = 10/1 (重量比）

〈異性体混合物の分離条件〉

オイルバス温： 164°C

釜内温： 132°C

塔頂温度： 104. 6 °C/ 1. OmmHg

還流比：（還流量） / (留出量） = 30/l→70Zl→600Zl→1200

/ 1に順次還流比を変化させた。

留出成分は、異性体 13と異性体 14との混合物であった。

(留出量：還流量）の重量比で表した還流比が、（1 : 30) 、 (1 : 70)

、 (1 : 600) 及び（1 ： 1200) のそれぞれの場合における、留出成分のガスクロマトグラフィーによる分析結果を第 2表に示す。

第 2 表

還流比 1： 30 還流比 1 :70 還流比 1 :600 還流比 1:1200 異性体 13 40 35 25 5

異性体 14 60 65 75 95 第 2表より、式（22 a) 及び（22 b) で表される化合物のジァステレオマ一混合物（異性体 1 3及び異性体 14 ) を減圧蒸留することにより、ジァステレォマーの一方のみ（本実施例では、異性体 14) を選択的に単離することができることがわかった。また、還流比を高くすればするほど、より選択的に異性体 1 4のみを蒸留することができることも分かつた。

得られた異性体 13及ぴ 14の E I _MS、 FT— I R、 1H— NMR及び旋光度を測定した結果、異性体 13は先に得た異性体 1 1と同じ化合物であり、異性体 14は先に得た異性体 12と同じ化合物であった。

実施例 12 2—ォクタノール (光学異性体混合物）の光学分割

(1) 光学活性な 1—メトキシー 5— （2—プロぺニル） _2—ォキサビシクロ

[3. 3. 0] オクタンの製造

実施例 9で得た 1一〔（（1 S) —エンド）一（―）一ボルニルォキシ〕 —5 一（2—プロぺニル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0]オクタンの一方のジァステレオマー（R f値が大きい方のもの） 300部を無水メタノール 3000部に溶解し、そこへ、 PPTSを 30部加えて、 12時間還流した。反応液を室温まで冷却した後、炭酸カリウムを 6◦部加え 1 5分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジェチルエーテルで 3回抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n—へキサン/酢酸ェチル = 10/1) で精製して、目的物を 1

66部得た。収率 92 %。

(2) 1一（2—ォクチルォキシ）一 5— （2—プロべ-ル） _ 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタンのジァステレオマー混合物の製造

反応器に、無水トルエン 870部、 2—ォクタノールの光学異性体混合物 54 部、モレキュラーシーブ（MS— 5A) 80部、及び（1) で得た 1ーメトキシ一 5— （2—プロぺニル）一2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン 80部を室温で加え、全容を攪拌しながら 5時間還流した。この際には、メタノールの吸着能を有するモレキュラーシーブ（MS— 4A) を 160部詰めた還流管を反応器に取り付け、反応系から生成するメタノールを除去しながら反応を行なった。反応終了後、反応液を濾過して濾液を減圧濃縮することにより、目的とする 1 一（2—ォクチルォキシ）一5— （2—プロぺニル）一2—ォキサビシクロ [3 . 3. 0] オクタンのジァステレオマー混合物を 1 1 7部得た。収率 95%。このものの構造は、 FT— I R、 ¹ H— NMR及び^{1 3} C— NMRスペクトルを測定するこ.とにより確認した。

(3) 1一 (2—ォクチルォキシ) 一 5_ (2—プロぺニル）一 2ーォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタンのジァステレオマー混合物の分離

上記 (2) で得た 1一 (2—ォクチルォキシ) 一 5— (2—プロぺニル) 一 2 —ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタンのジァステレオマー混合物 110部を、上記実施例 9と同様の擬似移動層型クロマトグラフィーの手法により、それぞれのジァステレオマーに分離した。

定常状態に達した後、前記異性体混合物の分離を行なった結果、強吸着成分に富む液体の抜出口からは、光学純度 96 % e eの光学活性体（異性体 15 ) が得られた。一方、弱吸着成分に富む液体の抜出口からは、光学純度 98%e eの光学活性体（異性体 16) が得られた。生産性は、異性体 15の場合が 0. 5 g/ hであり、異性体 16の場合が 0. 45 g Z hであった。

(4) 光学活性 2—ォクタノールの単離

得られた一方のジァステレオマー（異性体 15) 175部を、無水メタノール 4000部に溶解させ、ピリジ-ゥムパラトルエンスルホネート（PPTS) 1 6部を加えて、 12時間還流させた。反応液を室温まで戻した後、炭酸カリウム 20部を加えて 1 5分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジェチルエーテルで 3回抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン /酢酸ェチル = 10_ 1) で精製して、目的物である光学活性 2—ォクタノールを 95部（収率 94%) と、 1ーメトキシー 5— （2—プロぺニル）一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン 108部を得た（収率 96%) 。

他方のジァステレオマー（異性体 16) についても、上記と同様の操作を行なうことにより、他方の光学活性 2—ォクタノール（収率 94%) が得られた。また、同時に 1ーメトキシ一 5— (2—プロぺニル）一 2—ォキサビシク口 [3.

3. 0] オクタンを回収した (収率 95 %) 。

得られた光学活性 2—ォクタノールの旋光度を以下に示す。

(S) ― ( + ) 一 2—ォクタノール [α]^{2 5} _D =+ 10. 0° (c = 1 , C₂

Η₅ OH)

(R) 一（一）一 2—ォクタノール [ひ] ^{2 5} _D =— 10. 0° (c = 1, C₂ H₅ OH)

得られた光学活性 2—オタタノールの旋光度は文献値とよく一致しており、 2 一オタタノールの光学分割をすることができたことがわかつた。産業上の利用可能性

本発明によれば、アルコール等の光学異性体混合物を簡便な方法で光学分割でき、かつ、汎用性が高い光学分割剤となり得る新規な 1—アルコキシ一 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン化合物が提供される。

本発明によれば、分子内に不斉炭素原子を有するアルコール等を簡便に光学分割することができる光学分割剤 (2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物）が提供される。

本発明によれば、入手容易なシク口ペンタノン化合物とアルコール化合物を反応させるという簡便な方法により、本発明の 1 _アルコキシ一 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] オクタン化合物を収率よく製造することができる。

本発明の製造方法によれば、本発明化合物を収率よく、かつ短工程で製造することができる。

本発明の擬似移動層型ク口マトグラフィーを用いるジァステオレマー混合物の分離方法によれば、高い光学純度の光学活性体（ジァステレオマー）を、効率的力つ連続的に得ることができる。また、広い範囲の溶剤を溶離液として使用することができ、一般性及び汎用性に富むものである。また、本発明の蒸留法によるジァステレオマー混合物の分離方法によれば、高い光学純度の光学活性体（ジァステレオマー）を、効率的かつ連続的に得ることができる。本発明のアルコールの光学分割方法によれば、アルコールの光学異性体混合物を簡便かつ確実に分離することができる。

Claims

請求の範囲

1. 式（1)

〔式中、 R¹ 〜 ¹ ° はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基を表し、 R^{1 1} は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいァリール基、ホルミル基、置換基を有していてもよいァシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボュル基、置換基を有していてもよいアルケニルォキシカルボ二ル基、置換基を有していてもよいァリールォキシカルボ-ル基、又は置換基を有していてもよいアルケニル基を表し、 R ^{1 2} は、置換基を有していてもよい炭化水素基（ただし、 R¹¹が置換基を有していてもよいアルケニル基の場合は、 R ¹²はキラルである。 ) を表す。〕で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物。

2. R¹²が、置換基を有していてもよいキラルな 2級炭化水素基である請求項 1記載の 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物。

3. R¹²が、橋架け構造を有するキラルな 2級炭化水素基、又はアルコキシ力ルポ-ル基で置換されたキラルな 2級アルキル基である請求項 1記載の 2—ォキサビシクロ「3. 3. 0] オクタン化合物。

4. 式（1)

〔式中、 R¹ 〜 ^{1 0} はそれぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基を表し、 R^{1 1} は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいァリール基、ホルミル基、置換基を有していてもよいァシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルケニルォキシカルボ-ル基、置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアルケニル基を表し、 R ^{1 2} は、置換基を有していてもよい炭化水素基（ただし、 R ¹¹が置換基を有していてもよいアルケニル基の場合は、 R ¹²はキラルである。）を表す。〕で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物の少なくとも 1種からなる光学分割剤。

5. 式 (2)

(2)

(式中、 R¹ 〜 ^{1 1} は前記と同じ意味を表し、 Aは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表されるシクロペンタノン化合物と、式： R^{1 2} OH (式中、 R ^{1 2} は前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性アルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、前記式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物の製造方法。

6. 式（3)

(3)

(式中、 R¹ 〜 ^{1 1} は前記と同じ意味を表し、 R^{1 3} は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。 ) で表される 2—ォキサビシク口 [3. 3. 0] ォクタン化合物と、式： R^{1 2} OH (R^{1 2} は前記と同じ意味を表す。 ) で表されるァルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、前記式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物の製造方法。

7. 請求項 1〜3のいずれかに記載の式. （1) で表される 2—ォキサビシクロ [ 3. 3. 0] オクタン化合物のジァステオマー混合物を、擬似移動層型クロマトグラフィ一により、それぞれのジァステレオマーに分離することを特徴とする、前記式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物のジァステレオマー混合物の分離方法。

8. 請求項 1〜3のいずれかに記載の式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [ 3. 3. 0] オクタン化合物のジァステオマー混合物を蒸留することにより、それぞれのジァステレオマーに分離することを特徴とする、前記式（1) で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] オクタン化合物のジァステレオマー混合物の分離方法。

9. 請求項 1〜 3のいずれかに記載の式（1) で表される 2—ォキサビシク口 [ 3. 3. 0] ォクタン化合物のジァステォマー混合物をそれぞれのジァステレオマーに分離する工程と、

分離したジァステレオマーと、式： R¹³〇H (R ¹³は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式（ 3)

(3)

(式中、 R¹ 〜 ^{1 1} は前記と同じ意味を表し、 R^{1 3} は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表される 2—ォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタン化合物を得る工程と、

前記式（3) で表される化合物と、式： R^{1 4} OH [R^{1 4} は、不斉炭素原子を有する（置換基を有していてもよい）炭化水素基を表す。〕で表されるアルコールの光学異性体混合物とを酸触媒の存在下に反応させることにより，式（4)

(4)

(式中、 R¹ 〜尺^{1 1} 及び R^{1 4} は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物のジァステレオマー混合物を得る工程と、得られたジァステレオマー混合物をそれぞれのジァステレオマーに分離するェ程と、

分離したジァステレオマーと、式： R^{1 5} 〇H (R^{1 5} は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式： R^{1 4} 〇Hで表される光学活性アルコールを得る工程とを有する、式： R^{1 4} OH (R^{1 4} は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールの光学分割方法。

10. 前記式（4) で表される化合物のジァステレオマー混合物をそれぞれのジァステレオマーに分離する工程が、該ジァステレオマー混合物を擬似移動層型ク口マトグラフィ一により、それぞれのジァステレオマーに分離するものである請求項 9に記載のアルコールの光学分割方法。

1 1. 前記式（4) で表される化合物のジァステレオマー混合物をそれぞれのジァステレオマーに分離する工程が、該ジァステレオマー混合物を蒸留することにより、それぞれのジァステレオマーに分離するものである請求項 9に記載のアルコールの光学分割方法。

12. 前記分離した式（4) で表される化合物のジァステレオマーと、式： R¹

³ OH (R^{1 3} は前記と同じ意味を表す。 ) で表されるアルコールとを、酸触媒の存在下に反応させることにより、式： R^{1 4} OH (R^{1 4} は前記と同じ意味を表す。 ) で表される光学活性アルコール及び前記式（3) で表される化合物を単離し、単離した式（3) で表される化合物をアルコールの光学分割剤として再利用することを特徴とする請求項 9〜 11のいずれかに記載のアルコールの光学分割方法。