DE10063410B4

DE10063410B4 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Enonen von Cyclopentan und Zwischenprodukte dafür

Info

Publication number: DE10063410B4
Application number: DE10063410A
Authority: DE
Inventors: Kunio Sendai Ogasawara
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2006-10-12
Anticipated expiration: 2020-12-20
Also published as: US6495725B2; JP2001240575A; GB2359553A; JP4982917B2; GB2359553B; US20020028958A1; DE10063410A1; GB0031570D0

Abstract

Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons von Cyclopentan der allgemeinen Formel (4)

worin R² und R³ zusammen Acetonid, Methylethylketal oder Diethylketal bilden und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, welches folgende Stufen umfasst:
– Oxidation eines Cyclopentenderivates (8)

worin R¹ und R⁴ unabhängig voneinander eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Ethyldimethylsilyl bedeuten und R⁵ wie vorstehend definiert ist, unter Bildung eines Cyclopentandiolderivats (9)

worin R¹, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind,
– Schutz des Cyclopentandiolderivats (9) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (1)

worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind,
– Abspaltung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 1-Stellung von der optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (1) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (2)

worin R², R³, R⁴ und...

Description

Die Erfindung betrifft ein neues optisch aktives Enonderivat, das ein günstiges Zwischenprodukt für Naturprodukte ist, wie Prostaglandine, sowie Arzneimittel, Verfahren zu deren Herstellung und neue optisch aktive Verbindungen als Zwischenprodukte.
In der letzten Zeit haben chirale Alkohole mit mehreren Hydroxylgruppen weite und umfassende Eignung in der Form von beiden Enantionmeren bei der Synthese von optisch aktiven Naturprodukten oder Arzneimitteln gefunden und sind zum Brennpunkt des Interesses geworden. Insbesondere wurde die Hydroxyl-geschützte Enonform, d.h. 7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on als wichtiger Baustein für die Synthese einer Vielzahl von physiologisch aktiven Substanzen, wie Prostaglandinen, verwendet.

Johnson et al. haben eine Totalsynthese von Prostaglandin E₂ aus optisch aktivem 7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on bereitgestellt (J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 5655). Nach diesem Verfahren wurde das optisch aktive Enon durch optische Spaltung des Racemats mit (+)-N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin synthetisiert. Jedoch ist ein Imin als Spaltungsmittel kostspielig und die Spaltung nach dem Verfahren sollte nach Zusatz von Imin durch Durchführung der Reaktion bei niedriger Temperatur von –78°C erfolgen. Darüber hinaus erfordert das Verfahren eine Reaktion zur Regenerierung der Carbonylgruppe nach der Trennung, was nicht immer leicht in industriellem Maßstab durchzuführen ist. So bestand ein Bedürfnis nach einem vereinfachten und zweckmäßigen Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons, wie 7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on.

Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines vereinfachten Verfahrens zur Herstellung eines optisch aktiven Enons, wie 7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Zwischenprodukten, die während des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlich sind.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen optisch aktiven Enons.

Es wurde ein vereinfachtes und wirksames Verfahren zur Herstellung beider Enantiomerer eines optisch aktiven Enons gefunden, beispielsweise von 7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on, ausgehend von einem optisch aktiven Alkoholderivat, dargestellt durch die Formel (9)

worin R¹, R⁴ und R⁵ wie nachstehend definiert sind.

Außerdem wurde gefunden, daß das in diesem Verfahren erhaltene Zwischenprodukt eine neue optisch aktive Verbindung ist, die auch geeignet ist als chiraler Baustein, wie das Endprodukt, d.h. ein optisch aktives Enon. Hierauf beruht die vorliegende Erfindung.

Insbesondere betrifft die Erfindung, wie im nachstehenden Schema 1 erläutert, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons von Cyclopentan, dargestellt durch die Formel (4), welches folgende Stufen umfaßt: (A) Oxidation eines Cyclopentenderivates der Formel (8) unter Bildung eines Cyclopentandiolderivats (9), (B) Schutz des Cyclopentandiolderivats (9) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (1), (C) Abspaltung der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung in einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (1) unter Bildung einer Hydroxylgruppe (Verbindung (2)), (D) Oxidieren der Hydroxylgruppe zu einer Ketongruppe (Verbindung (3)) und (E) Abspalten der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 4-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung, zur Herstellung des gewünschten Enons. Alle hier verwendeten chemischen Bezeichnungen beziehen sich auf die IUPAC-Nomenclatur. Aus Zweckmäßigkeitsgründen jedoch soll die Stellung einer funktionellen Gruppe nach der in der folgenden Formel (1) dargestellten Nummerierung angegeben werden. Schema 1:

worin R¹ und R⁴ unabhängig voneinander eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Ethyldimethylsilyl bedeuten, R² und R³ zusammen ein Acetonid, Methylethylketal oder Diethylketal bedeuten und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt.

Wie in dem nachstehenden Schema 2 dargestellt, betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons von Cyclopentan, dargestellt durch die Formel (7), welches umfaßt die Stufen von (A') Oxidation eines Cyclopentenderivats der Formel (8) unter Bildung eines Cyclopentandiolderivats (9), (B') Schutz des Cyclopentandiolderivats (9) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (1), (C') Abspalten der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (1) unter Bildung einer Hydroxylgruppe (Verbindung 5), (D') Oxidation der Hydroxylgruppe zu einer Ketongruppe (Verbindung 6) und (E') Abspalten der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 1-Stellung, unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 1-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung, zur Herstellung des gewünschten Enons. Schema 2:

worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind.

Darüber hinaus betrifft die Erfindung, wie im nachstehenden Schema 3 dargestellt, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons von Cyclopentan, dargestellt durch die Formel (13), welches die Stufen der Oxidation eines Cyclopentenderivats unter Bildung eines Cyclopentandiolderivats; Schutz des Cyclopentandiolderivats; Abspalten der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 1-Stellung in einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (10) umfaßt, worin die Schutzgruppe in der 1-Stellung eine Cumylgruppe und die Schutzgruppen in den 2- und 3-Stellungen Acetonid sind, zu einer Hydroxylgruppe (Verbindung 11); Oxidation der Hydroxylgruppe zu einer Ketongruppe (Verbindung 12); und Abspalten der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 4-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 4-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung zur Herstellung des gewünschten Enons. Schema 3:

worin R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind.

Darüber hinaus betrifft die Erfindung, wie im nachstehenden Schema 4 dargestellt, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons von Cylopentan, dargestellt durch die Formel (16), welches die folgenden Stufen umfaßt: Oxidation eines Cyclopentenderivats unter Bildung eines Cyclopentandiolderivats; Schutz des Cyclopentandiolderivats; Abspalten der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 4-Stellung in einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (10), worin die Schutzgruppe in der 1-Stellung eine Cumylgruppe und die Schutzgruppen in den 2- und 3-Stellungen Acetonid sind, zu einer Hydroxylgruppe (Verbindung 14); Oxidation der Hydroxylgruppe zu einer Ketongruppe (Verbindung 15); und Abspalten der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 1-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 1-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung zur Herstellung des gewünschten Enons. Schema 4:

worin R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind.

Darüber hinaus betrifft die Erfindung, wie im nachstehenden Schema 5 dargestellt, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons von Cyclopentan, dargestellt durch die Formel (16), welches folgende Stufen umfaßt: Oxidation eines Cyclopentenderivats unter Bildung eines Cyclopentandiolderivats; Schutz des Cyclopentandiolderivats; Abspaltung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 4-Stellung in einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (17), worin die Schutzgruppe in der 4-Stellung eine Cumylgruppe ist und die Schutzgruppen in den 2- und 3-Stellungen Acetonid sind, unter Bildung einer Hydroxylgruppe (Verbindung 18); Oxidation der Hydroxylgruppe zu einer Ketongruppe (Verbindung 19); und Abspalten der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 1-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 1-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung, zur Herstellung des gewünschten Enons. Schema 5:

worin R¹ und R⁵ wie vorstehend definiert sind.

Außerdem betrifft die Erfindung, wie im nachstehenden Schema 6 dargestellt, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons von Cyclopentan, dargestellt durch die Formel (13), welches folgende Stufen umfaßt: Oxidation eines Cyclopentenderivats unter Bildung eines Cyclopentandiolderivats; Schutz des Cyclopentandiolderivats; Abspaltung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 1-Stellung in einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (17), worin die Schutzgruppe in der 4-Stellung eine Cumylgruppe ist und die Schutzgruppen in den 2- und 3-Stellungen Acetonid sind, unter Bildung einer Hydroxylgruppe (Verbindung 20); Oxidation der Hydroxylgruppe zu einer Ketongruppe (Verbindung 21); und Abspalten der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 4-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 4-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung, zur Herstellung des gewünschten Enons. Schema 6:

worin R¹ und R⁵ wie vorstehend definiert sind.

Außerdem betrifft die Erfindung eine optisch aktive Verbindung der Formel (1). Die durch die Formel (1) dargestellten Verbindungen umfassen deren Enantiomere.

Die Erfindung umfaßt auch optisch aktive Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (2), (3), (5), (6) und (9) wie in den nachfolgenden Schemata erläutert.

Nachstehend wird die Erfindung noch genauer erläutert.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen optisch aktiven Enons umfasst die Stufen C oder C', worin die Schutzgruppe in der 1-Stellung oder der 4-Stellung in einer Verbindung der Formel (1) abgespalten wird, die Stufe D oder D', worin die von der Schutzgruppe befreite Hydroxylgruppe zu einer Ketongruppe oxidiert wird, und die Stufe E oder E', worin die Schutzgruppe in der 4-Stellung oder der 1-Stellung abgespalten wird, worauf eine Dehydratisierung unter Bildung einer Doppelbindung erfolgt, wie in dem nachstehenden Schema 7 dargestellt. In diesem Fall ist es möglich selektiv ein Enantiomeres herzustellen, dadurch, dass zunächst eine der Hydroxylgruppen von der Schutzgruppe befreit wird.

Schema 7:

Insbesondere umfasst der obere Weg im Schema 7 die Stufen C, D und E, worin die Schutzgruppe in der 1-Stellung in der Verbindung (1) zuerst abgespalten wird, wodurch selektiv ein optisch aktives Enon, dargestellt durch die Formel (4) hergestellt werden kann, wohingegen der untere Weg die Stufen C', D' und E' umfasst, worin die Schutzgruppe in der 4-Stellung in der Verbindung (1) zuerst abgespalten wird, was selektiv zur Erzeugung eines Enantiomeren des optisch aktiven Enons, dargestellt durch die Formel (4) führen kann, wie durch die Formel (7) dargestellt. Wenn die Schutzgruppen R² und R³ ein Acetonid bilden und die Schutzgruppe R⁵ ein Wasserstoffatom ist, so erhält man die rechtsdrehende (dextro-rotatorische) Verbindung der Formel (37), (+)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on nach dem oberen Weg im Schema 7. Andererseits erhält man die linksdrehende (levo-rotatorische) Verbindung, dargestellt durch die Formel (40), (–)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on auf dem unteren Wege.

Wie bereits erwähnt, können die durch die Formel (1) dargestellten Verbindungen deren Enantiomere umfassen. Somit können alle optisch aktiven Verbindungen, die unter Verwendung der Verbindung der Formel (1) als Ausgangsmaterial hergestellt werden, auch die Enantiomeren davon umfassen. Kurz gesagt, erhält man, wenn das Enantiomere der durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird, dessen Gruppen R² und R³ Acetonid bilden und dessen Schutzgruppe R⁵ ein Wasserstoffatom ist, die levo-rotatorische Verbindung, dargestellt durch die Formel (40), (–)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on nach dem oberen Wege des Schemas 7. Andererseits erhält man auf dem unteren Wege die dextro-rotatorische Verbindung, dargestellt durch die Formel 37, (+)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on.

Mit anderen Worten kann jedes Enantiomere selektiv synthetisch hergestellt werden, je nach der Chiralität der optisch aktiven Ausgangsverbindung und der Hydroxylgruppe, die zuerst von der Schutzgruppe befreit wird.

Die optisch aktiven Enone, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden können, sind die Verbindungen, die durch die Formeln (4) bzw. (7) dargestellt werden, worin R², R³ und R⁴ im nachstehend genannten Bereich liegen.

Die Schutzgruppen R² und R³ bedeuten zusammen Methylethylketal, Diethylketal oder Acetonid, wobei das Acetonid bevorzugter ist.

Die Gruppe R⁵ ist erfindungsgemäß ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. Ein Wasserstoffatom und eine Alkylgruppe mit 20 oder weniger Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt.

Die durch die Formel (1) dargestellte Verbindung, bei der es sich um ein Ausgangsmaterial im Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons gemäß der Erfindung handelt, hat folgende Charakteristika. R², R³ und R⁵ in der Formel (1) fallen in den Rahmen, wie vorstehend definiert.

Die Schutzgruppen R¹ und R⁴ für eine Hydroxylgruppe sind erfindungsgemäß unabhängig voneinander eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, Ethyldimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl.

Die Schutzgruppe R¹ wird erfindungsgemäß durch die Abspaltungsreaktion für die Schutzgruppen R⁴ nicht entfernt und wird selektiv durch eine Abspaltungsreaktion für R¹ abgespalten; und die Schutzgruppe R⁴ wird nicht durch die Abspaltungsreaktion für die Schutzgruppe R¹ entfernt und wird selektiv durch die Abspaltungsreaktion für R⁴ abgespalten. Beispielsweise kann die Schutzgruppe vom Ethertyp abgespalten werden durch Hydrogenolyse und die Schutzgruppe vom Silylethertyp durch Alkoholyse unter basischen Bedingungen. Wenn R² und R³ Acetonid bilden, welches unter sauren Bedingungen abgespalten werden kann, können die vorstehenden Parameter erfüllt werden durch Wahl von R¹ und R⁴ aus den vorstehend erwähnten Schutzgruppen vom Ethertyp und Silylethertyp.

Beispiele sind die folgenden Schemata 8–11:

Schema 8:

Schema 9:

Schema 10:

Schema 11:

In diesen Schemata ist R⁵ wie vorstehend definiert.

Die Synthese der durch die Formeln (26) und (27) dargestellten Verbindungen, die als Ausgangsmaterial verwendet werden können, wird durch die folgenden Schemata 12 bzw. 13 veranschaulicht.

Schema 12:

Schema 13:

In diesen Schemata ist R⁵ wie vorstehend definiert.

Gemäß dem oberen Weg im vorstehenden Schema 7 kann das durch die Formel (4) dargestellte optisch aktive Enon hergestellt werden aus der Verbindung der Formel (1) durch die Stufe C, die Stufe D und die Stufe E. Jede dieser Stufen wird später erläutert.

Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1) im Schema 7:

Wie im nachstehenden Schema 14 veranschaulicht, wird die optisch aktive Verbindung (1) ausgehend von einem Cyclopentenderivat (8) über ein Cyclopentandiolderivat (9) und anschließenden Schutz des Diols hergestellt.

Schema 14:

Die Reaktion zur Herstellung des Cyclopentandiolderivats (9) aus dem Cyclopentenderivat (8) (worin R¹, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind) kann unter Anwendung üblicher Oxidationsreaktionen für die cis-Addition durchgeführt werden und die Mangan-Oxidation und Osmium-Oxidation sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Osmium-Oxidation.

Die durch die Formel (8) dargestellte Verbindung kann hergestellt werden durch Reaktion von Cyclopentadien mit Cumolperoxid und Cu(OAc)₂ unter Umwandlung von OAc in OH nach unserer Methode (Synthese 2000, 6, 817) unter Oxidation einer Hydroxylgruppe zu einer Ketongruppe unter Verwendung eines Manganoxid-Katalysators in einem gemischten Lösungsmittel aus Methylenchlorid/Hexan (1/5), Reduktion des Ketons mit NaBH₄ und schließlich Schutz einer Hydroxylgruppe mit einer anderen Schutzgruppe. Die Cumylgruppe kann abgespalten werden und durch eine andere Schutzgruppe ersetzt werden.

Wie in den Schemata 15 und 16 veranschaulicht, kann die Verbindung (10) oder (17) beispielsweise hergestellt werden durch Osmium-Oxidation des Cyclopentenderivats (8), worin R¹ eine Cumylgruppe (Verbindung (22)) ist oder des Cyclopentenderivats (8), worin R⁴ eine Cumylgruppe ist (Verbindung (24)), zur Bildung der 2,3-Diolverbindung, dargestellt durch die Formel (23) oder (25) und Schutz der Hydroxylgruppen mit Acetonid durch Reaktion der Diolverbindung mit Acetal-Dimethylketal. Schema 15:

Schema 16:

worin R¹ und R⁵ wie vorstehend definiert sind.

Spezieller können die Cyclopentadienderivate der Formel (8), worin R¹ eine Cumylgruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom ist, d. h. (+)-cis-4-Cumyloxy-2-cyclopenten-1-ol-Derivat, hergestellt werden nach der in unserem Bericht (Synlett 1999, 11, 1754–1756) beschriebenen Verfahrensweise.

Insbesondere stellt man zuerst racemisches cis-4-Cumyloxy-2-cyclopenten-1-ol aus Dicyclopentadien her. Anschliessend wird das Racemat umgeestert oder verestert durch Behandeln mit einem Carbonsäureester oder einer Carbonsäure in Anwesenheit einer Hydrolase unter Herstellung von (+)-cis-4-Cumyloxy-2-cyclopenten-1-ol. Anschließend wird die Hydroxylgruppe erneut mit einer von der Cumylgruppe unterschiedlichen Schutzgruppe R⁴ geschützt unter Bildung eines (+)-cis-4-Cumyloxy-2-cyclopenten-1-ol-Derivats der Formel (22).

Die so hergestellte Verbindung (22) wird anschließend einer Osmium-Oxidation unterzogen unter Bildung der Diolverbindung (23) und anschließend werden die Hydroxylgruppen mit Acetonid zur Herstellung der Verbindung (10) geschützt.

Die Stufen C, D und E werden anschließend erläutert.

1) Stufe C

Die Stufe C ist die Stufe, bei der die Schutzgruppe in der 1-Stellung der optisch aktiven Verbindung (1) abgespalten wird unter Herstellung der optisch aktiven Verbindung (2). Es kann jede bekannte Abspaltungsreaktion für Schutzgruppen angewendet werden, vorausgesetzt, dass nur die Schutzgruppe in der 1-Stellung abgespalten wird, ohne dass die Schutzgruppe in der 4-Stellung einbezogen wird. Eine bevorzugte Abspaltungsreaktion kann von der Kombination der 4-Schutzgruppe mit der 4-Schutzgruppe abhängen. Beispielsweise ist eine katalytische Reduktionsreaktion unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators unter Wasserstoffatmosphäre bevorzugt, wenn die Schutzgruppe in der 1-Stellung eine Cumylgruppe und die Schutzgruppe in der 4-Stellung eine t-Butyldimethylsilylgruppe ist.

Der Fachmann kann die optimale Schutzgruppe leicht auswählen, beispielsweise gemäß Theodors W. Green, Peter G. M. Wuts, "Protecting groups in Organic Synthesis", Third Ed., Wiley-Interscience. Dem Fachmann ist es auch geläufig, die Reaktionsbedingungen zu optimieren, beispielsweise Lösungsmittel oder Reaktionstemperaturen.

Die durch die Formel (2) dargestellte, in der Stufe C hergestellte Verbindung, kann nach üblichen Isolierungsmethoden isoliert werden. Die Verbindung kann isoliert und gereinigt werden beispielsweise durch Extraktion oder Flüssigkeitschromatographie. Die isolierte Verbindung (2) kann nach üblichen analytischen Methoden identifiziert werden. Die Molekülstruktur kann bestimmt werden beispielsweise durch Bestimmung von Spektren wie Massenspektrum, Infrarotabsorptionsspektren oder kernmagnetischen Resonanzspektren, sowie durch Elementaranalyse. Für den Fachmann ist es geläufiger die Verbindung (2), wie sie in der Stufe C hergestellt wird, zu isolieren und zu reinigen und anschließend die isolierte Verbindung nach üblichen Methoden zu identifizieren.

2. Stufe D

Die Stufe D ist die Stufe, bei der die Hydroxylgruppe in der optisch aktiven Verbindung (2), wie in der Stufe C hergestellt, zu einer Ketongruppe oxidiert wird, um die optisch aktive Verbindung (3) herzustellen. Es kann jegliche übliche Oxidationsreaktion angewendet werden, sofern sie die Hydroxylgruppe der Verbindung (2) in eine Ketongruppe oxidieren kann. Vorzugsweise wird die Oxidationsreaktion ohne Schädigung der Schutzgruppen R², R³ und R⁴ durchgeführt.

Das in der Stufe zur Oxidation der Hydroxylgruppe der Verbindung (2) zu einer Ketongruppe zur Herstellung der Verbindung (3) verwendete Oxidationsmittel unterliegt keinerlei Beschränkung, vorausgesetzt, dass es nur die Hydroxylgruppe oxidieren kann, ohne die Schutzgruppen R², R³ und R⁴ zu schädigen. Bevorzugt sind Oxidationsmittel vom Schwermetalltyp oder Oxidationsmittel vom Typ organischer Verbindungen. Oxidationsmittel vom Schwermetalltyp können beispielsweise umfassen:
Kaliumpermanganat, Mangandioxid, Chromoxid-Pyridinkomplex, Pyridiniumchlorchromat, Pyridiniumdichromat, Bleiacetat oder Silbercarbonat. Oxidationsmittel vom organischen Typ können beispielsweise umfassen: m- Chlorperbenzoesäure, Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oder Dess-Martin-Reagens. Oxidationsmittel vom Typ organischer Verbindungen sind besonders bevorzugt, wobei insbesondere das Dess-Martin-Reagens bevorzugt ist.

Die durch die Formel (3) in der Stufe D hergestellte Verbindung kann nach üblichen Isolierverfahren isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion oder Flüssigkeitschromatographie. Die isolierte Verbindung (3) kann nach üblichen analytischen Methoden identifiziert werden. Ihre Molekularstruktur kann beispielsweise bestimmt werden durch Spektren, wie Massenspektren, Infrarotabsorptionsspektren oder kernmagnetische Resonanzspektren, sowie durch Elementaranalyse. Dem Fachmann ist es geläufig die Verbindung (3) nach üblichen Methoden leicht zu isolieren, zu reinigen und zu identifizieren.

Die Verbindung (3), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt und isoliert wird, weist eine hohe Reinheit und eine hohe optische Reinheit auf.

3. Stufe E

Die Stufe E ist die Stufe, bei der die Schutzgruppe in der 4-Stellung der Verbindung (3), wie sie in der Stufe D hergestellt wird, abgespalten wird, unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 4-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung, wodurch die optisch aktive Verbindung (4) hergestellt wird. Es kann jegliche bekannte Reaktion angewendet werden, vorausgesetzt, dass sie die Schutzgruppe R⁴ in der 4-Stellung der Verbindung (3) abspalten kann unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 1-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 4-Stellung. Vorzugsweise handelt es sich um eine Reaktion, bei der R⁴ abgespalten wird ohne Schädigung der Schutzgruppen R² und R³ unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 4-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung. Wenn beispielsweise die Schutzgruppen R² und R³ Acetonid bilden und die Schutzgruppe R⁴ in der 4-Stellung eine t-Butyldimethylsilylgruppe ist, ist es bevorzugt, wenn die t-Butyldimethylsilylgruppe abgespalten wird durch eine Reaktion in Essigsäure bei 60°C und eine Doppelbindung ausgebildet wird zwischen den Kohlenstoffatomen in der 4-Stellung und der 5-Stellung durch eine Dehydratisierungsreaktion.

Dem Fachmann ist es geläufig, die optimale Reaktion aus bekannten Reaktionen auszuwählen.

Die durch die Formel (4) dargestellte, in der Stufe E hergestellte Verbindung kann nach üblichen Isolierungsverfahren isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion oder Flüssigkeitschromatographie. Die isolierte Verbindung (4) kann nach üblichen analytischen Methoden identifiziert werden. Ihre Molekülstruktur kann beispielsweise bestimmt werden durch Bestimmen von Spektren wie Massenspektren, Infrarotabsorptionsspektren oder kernmagnetische Resonanzspektren, sowie durch Elementaranalyse. Der Fachmann kann die Verbindung (4) nach üblichen Methoden leicht isolieren, reinigen und identifizieren.

Falls die Verbindung der Formel (4) eine bekannte Verbindung ist, kann diese auch durch Vergleich der erhaltenen Messungen mit den in der Literatur genannten identifiziert werden.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellte und isolierte Verbindung (4) weist eine hohe Reinheit und eine hohe optische Reinheit auf.

Auf dem unteren Wege des vorstehenden Schemas 7 kann das optisch aktive Enon der Formel (7) hergestellt werden ausgehend von der Verbindung der Formel (1) durch die Stufen C', D' und E'. Jede dieser Stufen wird nachstehend erläutert.

1) Stufe C'

Die Stufe C' ist die Stufe, bei der die Schutzgruppe in der 4-Stellung der optisch aktiven Verbindung (1) abgespalten wird unter Bildung der optisch aktiven Verbindung (5). Jede bekannte Verfahrensweise zur Abspaltung zur Schutzgruppe kann angewendet werden, vorausgesetzt, dass die Schutzgruppe in der 4-Stellung abgespalten werden kann, ohne die Schutzgruppe in der 1-Stellung abzuspalten. Eine bevorzugte Abspaltungsreaktion kann von der Kombination der Schutzgruppe in der 1-Stellung mit der Schutzgruppe in der 4-Stellung abhängen. Beispielsweise wird die Abspaltungsreaktion unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel bevorzugt, wenn die Schutzgruppe in der 1-Stellung, R¹, eine Cumylgruppe ist und die Schutzgruppe in der 4-Stellung, R⁴, eine t-Butyldimethylsilylgruppe ist.

Die durch die Formel (5) dargestellte, in der Stufe C' hergestellte Verbindung, kann nach jeglichen bekannten Isolierverfahren isoliert werden. Die Verbindung kann beispielsweise isoliert und gereinigt werden durch Extraktion oder Flüssigkeitschromatographie. Die isolierte Verbindung (5) kann durch übliche analytische Methoden identifiziert werden. Ihre Molekülstruktur kann beispielsweise bestimmt werden durch Spektren wie Massenspektren, Infrarotabsorptionsspektren oder kernmagnetische Resonanzspektren, sowie durch Elementaranalyse. Dem Fachmann ist es geläufig, die Verbindung (5), hergestellt in der Stufe C', leicht zu isolieren und zu reinigen und dann die isolierte Verbindung nach üblichen Methoden zu identifizieren.

Die Verbindung (5), die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt und isoliert wurde, weist eine hohe Reinheit und eine hohe optische Reinheit auf.

2. Stufe D'

Die Stufe D' ist die Stufe, bei der die Hydroxylgruppe in der optisch aktiven Verbindung (5), hergestellt in der Stufe C', zu einer Ketongruppe oxidiert wird, unter Bildung der optisch aktiven Verbindung (6). Es kann jede bekannte Oxidationsreaktion angewendet werden, vorausgesetzt, dass sie die Hydroxylgruppe der Verbindung (5) zu einer Ketongruppe oxidieren kann. Vorzugsweise wird die Reaktion durchgeführt, ohne die Schutzgruppen R¹, R² und R³ zu schädigen.

Das für die Oxidationsstufe der Hydroxylgruppe in der Verbindung (5) zu einer Ketongruppe zur Herstellung der Verbindung (6) verwendete Oxidationsmittel unterliegt keiner Beschränkung, vorausgesetzt, dass es nur die Hydroxylgruppe oxidieren kann, ohne die Schutzgruppen R¹, R² und R³ zu schädigen. Bevorzugt sind Oxidationsmittel vom Schwermetalltyp oder Oxidationsmittel vom Typ organischer Verbindungen. Oxidationsmittel vom Schwermetalltyp können beispielsweise umfassen:
Kaliumpermanganat, Mangandioxid, Chromoxid-Pyridinkomplex, Pyridiniumchlorchromat, Pyridiniumdichromat, Bleiacetat oder Silbercarbonat. Oxidationsmittel vom organischen Typ können beispielsweise umfassen: m-Chlorperbenzoesäure, Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oder Dess-Martin-Reagens. Oxidationsmittel vom Typ organischer Verbindungen sind besonders bevorzugt, wobei insbesondere das Dess-Martin-Reagens bevorzugt ist.

Die Verbindung der Formel (6) hergestellt in der Stufe D', kann nach üblichen Isolierverfahren isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion oder Flüssigkeitschromatographie. Die isolierte Verbindung (6) kann nach üblichen analytischen Methoden identifiziert werden. Ihre Molekularstruktur kann beispielsweise bestimmt werden durch Spektren, wie Massenspektren, Infrarotabsorptionsspektren oder kernmagnetische Resonanzspektren, sowie durch Elementaranalyse. Dem Fachmann ist es geläufig die Verbindung (6) nach üblichen Methoden leicht zu isolieren, zu reinigen und zu identifizieren.

Die Verbindung (6), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt und isoliert wird, weist eine hohe Reinheit und eine hohe optische Reinheit auf.

3) Stufe E'

Die Stufe E' ist die Stufe, bei der die Schutzgruppe in der 1-Stellung der Verbindung (6), wie sie in der Stufe D' hergestellt wird, abgespalten wird, unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 1-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung, wodurch die optisch aktive Verbindung (7) hergestellt wird. Es kann jegliche bekannte Reaktion angewendet werden, vorausgesetzt, dass sie die Schutzgruppe R¹ in der 1-Stellung der Verbindung (6) abspalten kann, unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 1-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung. Vorzugsweise handelt es sich um eine Reaktion, bei der R¹ abgespalten wird ohne Schädigung der Schutzgruppen R² und R³, unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 1-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung. Wenn beispielsweise die Schutzgruppen R² und R³ Acetonid bilden und die Schutzgruppe R¹ in der 1-Stellung eine Cumylgruppe ist, wird vorzugsweise die Cumylgruppe durch eine Reaktion in Essigsäure bei 60°C abgespalten und eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in der 1-Stellung und der 5-Stellung durch eine Dehydratisierungsreaktion gebildet.

Die durch die Formel (7) dargestellte Verbindung, in der Stufe E' hergestellt, kann nach üblichen Isolierungsverfahren isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion oder Flüssigkeitschromatographie. Die isolierte Verbindung (7) kann durch üblichen analytischen Methoden identifiziert werden. Ihre Molekülstruktur kann beispielsweise bestimmt werden durch Bestimmen von Spektren wie Massenspektren, Infrarotabsorptionsspektren oder kernmagnetische Resonanzspektren, sowie durch Elementaranalyse. Der Fachmann kann die Verbindung (7) nach üblichen Methoden leicht isolieren, reinigen und identifizieren.

Wenn die durch die Formel (7) dargestellte Verbindung bekannt ist, kann die Verbindung auch durch Vergleich der erhaltenen Messungen mit den in der Literatur genannten, identifiziert werden.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellte und isolierte Verbindung (7) weist eine große Reinheit und eine hohe optische Reinheit auf.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die für die in den folgenden Beispielen erhaltenen optisch aktiven Enone verwendeten Reaktionen sind in den folgenden Schemata 17-22 dargestellt.
Schema 17:
Schema 18:
Schema 19:
Schema 20:
Schema 21:
Schema 22:
Beispiel 1
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (47): (Fall 1)
In 40 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 4,02 g (+)-cis-4-Cumyloxy-2-cyclopenten-1-ol und 2,04 g Imidazol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine DMF-Lösung von 3,2 g t-Butyldimethylsilylchlorid wurde zugetropft. Nach Beenden des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (Aceton/Hexan = 1/8) unter Bildung von 6,07 g der Verbindung der Formel (46). Ausbeute 99 %.
Anschließend wurden 3,82 g (11,5 mmol) der Verbindung (46) in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Tetrahydrofuran (THF) und 20 ml Wasser gelöst und zu der Lösung wurden 2,5 ml Osmiumtetroxid und 2,02 g N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) gefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumsulfat gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (Aceton/Hexan = 1/4). Der resultierende Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert unter Bildung von 3,83 g (10,5 mmol) der Verbindung (47) mit einem Schmelzpunkt von 48–49°C. Ausbeute 91 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (47) sind nachfolgend dargestellt:
[α]_D ³¹ + 12.62° (c 0.99, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.034 (s, 3H), 0.042 (s, 3H), 0.881 (s, 9H), 1.48 (ddd, 1H, J = 13.5, 7.2, 7.2Hz), 1.54 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.19 (ddd, 1H, J = 13.5, 8.0, 6.7Hz), 2.29 (bs, 1H), 2.50 (bs, 1H), 3.55 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.2, 4.7Hz), 3.80 (dd, 1H, J = 4.7, 4.7Hz), 3.83 (ddd, 1H, J = 7.2, 6.7, 4.7Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 4.7, 4.7Hz), 7.23-7.48 (m, 5H)
Beispiel 2
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (47): (Fall 2)
In einem gemischten Lösungsmittel aus 75 ml Tetrahydrofuran (THF) und 75 ml Wasser wurden 11,25 g (33,83 mmol) der Verbindung (46) und 4,3 ml (0,85 mmol) einer 0,196M THF-Lösung von Osmiumtetroxid und 5,95 g (50,8 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) wurden zugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Nach beendeter Reaktion wurden 5 ml gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittel unter verringertem Druck, wurde der Rückstand an einer Säule von Siliziumdioxidgel gereinigt (500 g Siliziumdioxidgel, Ethylacetat/Hexan = 1/4 Vol/Vol). Der resultierende Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert unter Bildung von 11,16 g der Verbindung (47) mit einem Schmelzpunkt von 48–49°C in der Form von farblosen Nadeln. Ausbeute 90 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften führ die Verbindung (47) sind im folgenden aufgeführt:
[α]_D ³⁰ +10.16° (c 0.734, Chloroform)
IR (film): υ = 1764 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.034 (s, 3H), 0.042 (s, 3H), 0.881 (s, 9H), 1.48 (ddd, 1H, J = 13.5, 7.2, 7.2Hz), 1.54 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.19 (ddd, 1H, J = 13.5, 8.0, 6.7Hz), 2.29 (bs, 1H), 2.50 (bs, 1H), 3.55 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.2, 6.7Hz), 3.80 (dd, 1H, J = 4.7, 4.7Hz), 3.83 (ddd, 1H, J = 7.2, 6.7, 4.7Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 4.7, 4.7 Hz), 7.23-7.48 (m, 5H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = –4.89, 17.90, 25.65, 28.71, 28.78, 39.24, 74.89, 76.33, 76.89, 77.38, 77.50, 126.08, 127.21, 128.27, 146.85
MS: m/z = 351 (M⁺-CH₃), 309 (M⁺-t-C₄H₉), 229 (M⁺-C₉H₁₃O)
HRMS: m/z ber. C₁₁H₂₁O₃Si (M⁺ -C₄H₉O): 229.1260, gef. 229,1278
Elementaranalyse: ber. für C₂₀H₃₄O₄Si (366.6): C 65.53, H 9.35, gef. C 65,64, H 9.35
Beispiel 3
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde die Verbindung (49), die ein Enantiomeres der Verbindung (47) ist, aus der Verbindung (48) hergestellt, die ein Enantiomeres der Verbindung (46) ist. Ausbeute 90 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (49) sind im folgenden angegeben:
Schmelzpunkt 48–49°C
[α]_D30 –10.25° (c 0.752, Chloroform)
Beispiel 4
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (34): (Fall 1)
In 30 ml Methylenchlorid wurden 3,69 g (10,1 mmol) der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (47) gelöst. 12,4 ml Acetondimethylketal und 25 mg p-Toluolsulfonsäure wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gefügt und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (Aceton/Hexan = 1/16) unter Bildung von 2,90 g (7,14 mmol) der Verbindung (34) in der Form einer farblosen öligen Substanz. Ausbeute 71 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (34) sind im folgenden aufgeführt.
[a]_D ³² –20.76° (c 1.00, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.060 (s, 3H), 0.071 (s, 3H), 0.897 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.71 (ddd, 1H, J = 13.5, 6.6, 6.6Hz), 2.07 (ddd, 1H, J = 13.5, 6.6, 6.6Hz), 3.66 (ddd, 1H, J = 6.5, 6.5, 2.0Hz), 3.98 (ddd, 1H, J = 6.9, 6.5, 2.7Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 6.9, 2.7Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 6.9, 2.0Hz), 7.21-7.47 (m, 5H)
Beispiel 5
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (34): (Fall 2)
In 115 ml Methylenchlorid wurden 11,16 g (30,44 mmol) der im Beispiel 2 erhaltenen Verbindung (47) gelöst. 37 ml (300 mmol) Acetondimethylketal und 76 mg (0,3 mmol) p-Toluolsulfonsäure wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gefügt und das Gemisch wurde zweimal mit 150 ml Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (500 g Siliziumdioxidgel. Ethylacetat/Hexan = 1/20 Vol/Vol) unter Bildung von 12,04 g der Verbindung (34) in Form einer farblosen öligen Substanz. Ausbeute 97 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften für die Verbindung (34) sind im folgenden aufgeführt:
[α]_D ³² –20.76° (c 1.01, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.060 (s, 3H), 0.071 (s, 3H), 0.897 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.71 (ddd, 1H, J = 13.5, 6.6, 6.6Hz), 2.07 (ddd, 1H, J = 13.5, 6.6, 6.6Hz), 3.66 (ddd, 1H, J = 6.5, 6.5, 2.9Hz), 3.98 (ddd, 1H, J = 6.5, 6.5, 2.7Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 6.9, 2.7Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 6.9, 2.0Hz), 7.21-7.47 (m, 5H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = –4.88, 17.91, 24.55, 25.70, 26.73, 27.32, 30.42, 40.52, 76.62, 77.14, 77.67, 86.49, 86.78, 110.87, 126.08, 126.86, 128.09, 147.16
MS: m/z = 391 (M⁺-CH₃), 287 (M⁺-C₉H₁₁)
HPMS: m/z ber. C₁₄H₂₇O₄Si (M⁺-C₉H₁₁) : 287.1679, gef. 287.1678
Elementaranalyse: ber. für C₂₃H₃₈O₄Si (4 06.6) : C 67.94, H 9.42,gef. : C 67.85, H 9.51
Beispiel 6
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 wurde die Verbindung (41), die ein Enantiomeres der Verbindung (34) ist, aus der Verbindung (49) hergestellt, die das Enantiomere der Verbindung (47) ist. Ausbeute 97 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (41) sind im folgenden aufgeführt:
[α]_D ³⁰ + 20.76° (c 0.95, Chloroform)
Beispiel 7
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (35): (Fall 1)
In 18 ml Ethylacetat wurden 1,45 g (3,57 mmol) der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (34) gelöst. 107 mg 10 % Palladium-Kohle und zwei Tropfen Chloroform wurden zugefügt und die katalytische Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (Aceton/Hexan = 118) unter Bildung von 982 mg (3,40 mmol) der Verbindung (35) in Form einer farblosen öligen Substanz. Ausbeute 95 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (35) sind im folgenden aufgeführt:
[α]_D ³⁰ –4.62° (c 1.06, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.124 (s, 3H), 0.134 (s, 3H), 0.892 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.76 (d, 1H, J = 14.4Hz), 2.09.(ddd, 1H, J = 14.4, 4.2, 4.2Hz), 3.21 (d, 1H, J = 11.3Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 11.3, 4.2Hz), 4.25 (d, 1H, J = 4.2Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 5.7, 1.5Hz), 4.66 (dd, 1H, J = 5.7, 1.5Hz)
Beispiel 8
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (35): (Fall 2)
In 100 ml Ethylacetat wurden 10,00 g (24,62 mmol) der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung (34) gelöst. 756 mg 10 % Palladium-Kohle und 3 Tropfen Chloroform wurden zugesetzt und die katalytische Reduktion wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 17 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (500 g Siliziumdioxidgel, Ethylacetat/Hexan = 1/8 Vol/Vol) unter Bildung von 982 mg (3,40 mmol) der Verbindung (35) in Form einer farblosen öligen Substanz. Ausbeute 95 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (35) sind im folgenden aufgeführt:
[α]_D ²⁸ –5.42° (c 1.11, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.124 (s, 3H), 0.134 (s, 3H), 0.892 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.76 (d, 1H, J = 14.4Hz), 2.09 (ddd, 1H, J = 14.4, 4.2, 4.2Hz), 3.21 (d, 1H, J = 11.3Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 11.3, 4.2Hz), 4.25 (d, 1H, J = 4.2Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 5.7, 1.5Hz), 4.66 (dd, 1H, J = 5.7, 1.5Hz)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = –5.27, –5.15, 17.74, 23.68, 25.58, 25.02, 37.24, 77.53, 78.40, 85.82, 86.43, 110.10
MS: m/z = 289 (M⁺ +H), 273 (M⁺-CH₃)
HRMS: m/z ber. C₁₃H₂₅O₄Si (M⁺-CH₃): 273.1522, gef. 273.1524
Elementaranalyse: ber. für C₁₄H₂₈O₄Si (288.5) : C 58.29, H 9.78, gef : C 58.31, H 9.60
Beispiel 9
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 8 wurde die Verbindung (42), die das Enantiomere der Verbindung (35) ist, hergestellt aus der Verbindung (41), die das Enantiomere der Verbindung (34) ist. Ausbeute 96 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (42) sind im folgenden angegeben:
[α]_D ²⁵ +5.52° (c 1.02, Chloroform)
Beispiel 10
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (36): (Fall 1)
In 15 ml Methylenchlorid wurden 753 mg (2,61 mmol) der im Beispiel 7 erhaltenen Verbindung (35) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 1,64 g Dess-Martin-Reagens gefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine 5 % Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde an einer Säule mit Siliziumdioxidgel (Aceton/Hexan = 1/1) gereinigt, unter Bildung von 720 mg (2,51 mmol) der Verbindung (36) als farblose ölige Substanz. Ausbeute 96 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (36) sind im folgenden angegeben:
[α]_D ³¹ +133.48° (c 1.16, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.085 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.17 (d, 1H, J = 18Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 18, 5.0Hz), 4.30 (d, 1H, J = 5.4Hz), 4.42 (d, 1H, J = 5.0Hz), 4.54 (d, 1H, J = 5.4Hz)
Beispiel 11
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (36): (Fall 2)
In 100 ml Methylenchlorid wurden 6,14 g (21,29 mmol) der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung (35) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 14,60 g (35,00 mmol) Dess-Martin-Reagens gefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nach beendeter Reaktion wurden 100 ml einer 0,5N Natriumhydroxidlösung zugefügt und das Gemisch wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand an einer Säule mit Siliziumdioxidgel (420 g Siliziumdioxidgel, Ethylacetat/Hexan = 1/8 Vol/Vol) gereinigt, unter Bildung von 5,94 g der Verbindung (36) als farblose ölige Substanz. Ausbeute 97 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (36) sind im folgenden aufgeführt:
[α]_D ³¹ + 133.48° (c 1.16, Chloroform) IR (Film): υ = 1764 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.085 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.17 (d, 1H, J = 18.0Hz). 2.82 (dd, 1H, J = 18.0, 5.0Hz), 4.30 (d, 1H, J = 5.4Hz), 4.42 (d, 1H, J = 5.0Hz), 4.54 (d, 1H, J = 5.4Hz)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = –5.11, 17.79, 24.68, 25.49, 26.63, 43.07, 69.1.8, 77.99, 82.75, 112.80, 212.24
MS: m/z = 271 (M⁺-CH₃)
HRMS: m/z ber. C₁₃H₂₃O₄Si (M⁺-CH₃) : 271.1366, gef. 271.1350
Elementaranalyse: ber. für C₁₄H₂₆O₄Si (286.5) : C 58.76, H 9.15, gef. C 58.76, H 9.30
Beispiel 12
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 11 wurde die Verbindung (43), die das Enantiomere der Verbindung (36) ist, hergestellt aus der Verbindung (42), die das Enantiomere der Verbindung (35) ist. Ausbeute 97 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (43) sind im folgenden aufgeführt.
Schmelzpunkt 110–111°C
[α]_D ²⁸ –136.59° (c 1.22, Chloroform)
Beispiel 13
Herstellung von (+)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on der Formel (37): (Fall 1)
In 8,3 ml Essigsäure wurden 720 mg (2.51 mmol) der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung (36) gelöst und die Lösung wurde 3 Tage bei 60°C gerührt und anschließend einen Tag bei 90°C. Die Reaktionslösung wurde zu einem Überschuß einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung gefügt und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (Aceton/Hexan = 1/2) unter Bildung von 269 mg (1,74 mmol) (+)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on (37). Ausbeute 69 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der (+) Enon-Form (37) sind nachstehend aufgeführt und diese Daten stimmen mit denen in der Literatur überein:
[α]_D ³² –69.88° (c 0.99, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.35 (s, 6H), 4.40 (d, 1H, J = 5.4Hz), 5.21 (dd, 1H, J = 2.1, 5.4Hz), 6.15 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 2.1, 5.7Hz)
Beispiel 14
Herstellung von (+)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on der Formel (37): (Fall 2)
In 100 ml Essigsäure wurden 5,17 g (18,05 mmol) der im Beispiel 11 erhaltenen Verbindung (36) gelöst und die Lösung wurde 4 Tage bei 60°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml Diethylether verdünnt und nacheinander mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und 100 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (250 g Siliziumdioxidgel, Diethylether/Hexan = 1/3-1/1 Vol/Vol) unter Bildung von 2,18 g (+)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on (37). Ausbeute 78 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der (+) Enon-Form (37) sind im folgenden aufgeführt und diese Daten stimmen mit denen der Literatur überein (Schmelzpunkt 68–69°C, [α]_D ²⁵ + 70.49° (c 0.95, Chloroform)).
Schmelzpunkt 68–69°C
[α]_D ³² + 69.70° (c 1.18, Chloroform)
Beispiel 15
Nach der im Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Verbindung (40), die das Enantiomere der Verbindung (37) ist, hergestellt aus der Verbindung (43), die das Enantiomere der Verbindung (36) ist. Ausbeute 78 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (40) sind im folgenden aufgeführt:
Schmelzpunkt 68–69°C
[α]_D ³¹ –69.33° (c 1.22, Chloroform)
Beispiel 16
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (38): (Fall 1)
In 10 ml THF wurden 1,41 g (3,47 mmol) der im Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (34) gelöst und die Lösung wurde bei 0°C gerührt. Zu der Lösung wurden 4,5 ml Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) gefügt und das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde anschließend eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (Aceton/Hexan = 1/4). Der resultierende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, unter Bildung von 952 mg (3,26 mmol) der Verbindung (38). Ausbeute 94 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (38) sind nachstehend angegeben:
Schmelzpunkt 110–111°C
[α]_D ³¹ –19.53° (c 1.08, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.25 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.74 (d, 1H, J = 14.4Hz), 1.96 (ddd, 1H, J = 14.4, 4.5, 4.5Hz), 3.33 (d, 1H, J = 11.0Hz), 3.87 (d, 1H, J = 4.5Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 11.0, 4.SHz), 4.60 (dd, 1H, J = 5.7, 1.5Hz), 4.61 (dd, 1H, J = 5.7, 1.5Hz), 7.25-7.45 (m, 5H)
Beispiel 17
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (38): (Fall 2)
In 50 ml THF wurden 9,18 g (22,58 mmol) der im Beispiel 5 erhaltenen Verbindung (34) gelöst und die Lösung wurde bei 0°C gerührt. Zu der Lösung wurden 27 ml (27 mmol) einer 1,0M THF-Lösung von Tetrabutylammmoniumfluorid (TBAF) gefügt und das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann zweieinhalb Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (450 g Siliziumdioxidgel, Ethylacetat/Hexan = 1/4 Vol/Vol). Der resultierende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert unter Bildung von 6,17 g der Verbindung (38). Ausbeute 93 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (38) sind nachstehend aufgeführt:
Schmelzpunkt 110–111°C
[α]_D ³¹ –19.53° (c 1.08, Chloroform)
IR (film): υ = 3500 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.25 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.74 (d, 1H, J = 14.4Hz), 1.96 (ddd, 1H, J = 14.4, 4.5, 4.5Hz), 3.33 (d, 1H, J = 11.0Hz), 3.87 (d, 1H, J = 4.5Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 11.0, 4.5Hz), 4.60 (dd, 1H, J = 5.7, 1.5Hz), 4.61 (dd, 1H, J = 5.7, 1.5Hz), 7.25-7.45 (m, 5H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 23.67, 25.96, 27.37, 29.60, 36.45, 77.26, 78.67, 79.17, 85.32, 86.37, 109.98, 126.02, 127.50, 128.38, 145.20
MS: m/z = 292 (M⁺)
HRMS: m/z ber. C₁₇H₂₄O₄: 292.1675, gef. 292.1695
Elementaranalyse: ber. für C₁₇H₂₄O₄ (292.4): C 69.84, H 8.27, gef.: C 69.89, H 8.24
Beispiel 18
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 wurde die Verbindung (44), die das Enantiomere der Verbindung (38) ist, aus der Verbindung (41), die das Enantiomere der Verbindung (34) ist, hergestellt. Ausbeute 98 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (44) sind nachstehend aufgeführt:
Schmelzpunkt 110–111 °C (Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
[α]_D ²⁹ + 19.75° (c 0,75, Chloroform)
Beispiel 19
Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (39): (Fall 1)
Die Verfahrensweise des Beispiels 10 wurde wiederholt, wobei jedoch 753 mg der Verbindung (35) ersetzt wurden durch 633 mg (2,17 mmol) der im Beispiel 16 erhaltenen Verbindung (38) und 1,36 g Dess-Martin-Reagens verwendet wurden. Nach dem Modifizieren durch Abstillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Feststoff aus Hexan umkristallisiert unter Bildung von 624 mg (2,15 mmol) der Verbindung (39). Ausbeute 99 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (39) sind im folgenden aufgeführt:
Schmelzpunkt 98–99°C
[α]_D ³¹ –142.81° (c 1.13, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.30 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.23 (ddd, 1H, J = 18.3, 3.0, 1.5Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 18.3, 6.3Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 6.3, 1.5, 1.5Hz), 4.36 (bd, 1H, J = 5.4Hz), 4.58 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.25-7.44 (m, 5H)
Beispiel 20
Herstellung der optisch aktiven Verbindung der Formel (39): (Fall 2)
In 50 ml Methylenchlorid wurden 2,98 g (10,19 mmol) der Verbindung (38) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 6,39 g (15,29 mmol) Dess-Martin-Reagens gefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nach beendeter Reaktion wurden 50 ml einer 0,5N Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdestillieren des Lösungsmittel unter verringertem Druck wurde der Rückstand an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (150 g Siliziumdioxidgel, Ethylacetat/Hexan = 1/4 Vol/Vol) unter Bildung von 2,85 g der Verbindung (39) in der Form von farblosen Nadeln. Ausbeute 96 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (39) sind nachfolgend aufgeführt:
Schmelzpunkt 98–99°C
[α]_D ³¹ –142.81° (c 1.13, Chloroform)
IR (film): υ = 1758 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃) : δ = 1.30 (s, 3H), 1.34 (S, 3H), 1.55 (s, 3H.), 1.62 (s, 3H), 2.23 (ddd, 1H, J = 18.3, 3.0, 1.5Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 18.3, 6.3Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 6.3, 1.5, 1.5Hz), 4.36 (bd, 1H, J = 5.4Hz), 4.58 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.25-7.44 (m, 5H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 24.76, 26.63, 27.78, 29.09, 42.63, 69.91, 78.37, 78.64, 82.51, 112.54, 125.95, 127.51, 128.39, 145.58, 212.68
MS: m/z = 290 (M⁺)
HRMS: m/z ber. C₁₇H₂₂O₄ (M⁺) : 290.1518, gef. 290.1553
Elementaranalyse: ber. für C₁₇H₂₂O₄ (290.4) : C 70.32, H 9.15, gef. C 70.19, H 7.58
Beispiel 21
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 20 wurde die Verbindung (45), die das Enantiomere der Verbindung (39) ist, hergestellt aus der Verbindung (44), die das Enantiomere der Verbindung (38) ist. Ausbeute 96 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (45) sind nachstehend angegeben:
Schmelzpunkt 98–99°C
[α]_D ²⁹ + 144.15° (c 0.92, Chloroform)
Beispiel 22
Herstellung von (–)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on der Formel (40): (Fall 1)
In 7,0 ml Essigsäure wurden 624 mg (2,15 mmol) der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung (39) gelöst und die Lösung wurde 3 Tage bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu einem Überschuß einer verdünnten wäßrigen Natriumhyroxidlösung gefügt und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (Aceton/Hexan = 1/2) unter Bildung von 276 mg (1,79 mmol) (–)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on (40). Ausbeute 83 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der (–)-Enon-Form (40) sind nachstehend angegeben und diese Daten stimmen mit denen der Literatur überein:
[α]_D ³² + 69.70° (c 1.18, Chloroform)
Die ¹H-NMR (CDCl₃) Daten sind die gleichen wie die der im Beispiel 13 erhaltenen Verbindung (37).
Beispiel 23
Herstellung von (–)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on der Formel (40): (Fall 2)
In 50 ml Essigsäure wurden 2,57 g (6,85 mmol) der in Beispiel 20 erhaltenen Verbindung (39) gelöst und die Lösung wurde 4 Tage bei 60°C gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 150 ml Diethylether gefügt und das Gemisch wurde nacheinander mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und 50 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand an einer Säule mit Siliziumdioxidgel gereinigt (150 g Siliziumdioxidgel, Diethylether/Hexan = 1/1 Vol/Vol) unter Bildung von 1,0 g (–)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on (40). Ausbeute 76 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der (–)-Enon-Form (40) sind nachstehend angegeben und diese Daten stimmen mit denen der Literatur überein:
Schmelzpunkt 68–69°C
[α]_D ³² –69.88° (c 1.00, Chloroform)
Beispiel 24
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 23 wurde (+)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on (37), welches das Enantiomere von (–)-7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3,3,0]oct-3-en-2-on (40) hergestellt aus der Verbindung (45), die das Enantiomere der Verbindung (39) ist. Ausbeute 76 %.
Die Messungen der physikalischen Eigenschaften der Verbindung (37) sind nachstehend angegeben:
Schmelzpunkt 68 – 69°C
[α]_D ³¹ + 69.36° (c 1.05, Chloroform)
Das Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Enone gemäß der Erfindung ist einfach und zweckmäßig. Das Verfahren ist besonders brauchbar, da es zur wirksamen Synthese nicht nur von physiologisch aktiven Substanzen, sondern auch allgemein für organische Verbindungen anwendbar ist und darüber hinaus leicht ausgeweitet werden kann.
Außerdem sind die während des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens erhaltenen Zwischenprodukte, d.h. die optisch aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen, in gleicher Weise als chirale Bausteine brauchbar.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons von Cyclopentan der allgemeinen Formel (4)
worin R² und R³ zusammen Acetonid, Methylethylketal oder Diethylketal bilden und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, welches folgende Stufen umfasst: – Oxidation eines Cyclopentenderivates (8)
worin R¹ und R⁴ unabhängig voneinander eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Ethyldimethylsilyl bedeuten und R⁵ wie vorstehend definiert ist, unter Bildung eines Cyclopentandiolderivats (9)
worin R¹, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, – Schutz des Cyclopentandiolderivats (9) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (1)
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, – Abspaltung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in der 1-Stellung von der optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (1) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (2)
worin R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, – Oxidation der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung der Verbindung (2) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (3)
worin R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind und – Abspalten der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindung (3) unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 4-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung.
Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Enons von Cyclopentan der allgemeinen Formel (7)
worin R² und R³ miteinander Acetonid, Methylethylketal oder Diethylketal bilden und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, welches folgende Stufen umfasst: – Oxidation eines Cyclopentenderivats (8)
worin R¹ und R⁴ unabhängig voneinander eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Ethyldimethylsilyl bedeuten und R⁵ wie vorstehend definiert ist, unter Bildung eines Cyclopentandiolderivats (9)
worin R¹, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, – Schutz des Cyclopentandiolderivats (9) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (1)
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, – Abspaltung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung der optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (1) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (5)
worin R¹, R², R³, und R⁵ wie vorstehend definiert sind, – Oxidation der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindung (5) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (6)
worin R¹, R², R³ und R⁵ wie vorstehend definiert sind und – Abspalten der Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung der Verbindung (6) unter Bildung einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom in der 1-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung.
Vierfach durch Sauerstoff substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (1)
worin R¹ und R⁴ unabhängig voneinander eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Ethyldimethylsilyl bedeuten und R² und R³ miteinander Acetonid, Methylethylketal oder Diethylketal bedeuten und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt.
Vierfach durch Sauerstoff substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (2)
worin R⁴ eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Ethyldimethylsilyl bedeutet, R² und R³ zusammen Acetonid, Methylethylketal oder Diethylketal darstellen und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt und ihr Enantiomeres der allgemeinen Formel (5)
worin R¹ eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Ethyldimethylsilyl bedeutet und R², R³ und R⁵ wie vorstehend definiert sind.
Dreifach durch Sauerstoff substituierte Cyclopentanone der allgemeinen Formel (3)
worin R⁴ eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Ethyldimethylsilyl bedeutet, R² und R³ miteinander Acetonid, Methylethylketal oder Diethylketal bedeuten und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt und ihr Enantiomeres der allgemeinen Formel (6)
worin R¹ eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Ethyldimethylsilyl bedeutet und R², R³ und R⁵ wie vorstehend definiert sind,
Vierfach durch Sauerstoff substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (9)
worin R¹ und R⁴ unabhängig voneinander eine Cumylgruppe, α,α-Diethylbenzyl, α,α-Dimethyl-p-methoxybenzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Ethyldimethylsilyl bedeuten und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet.