DE2429766C2 - Optisch aktive cyclische ortho-Ester und deren racemische Gemische, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen und deren racemischen Gemischen - Google Patents

Optisch aktive cyclische ortho-Ester und deren racemische Gemische, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen und deren racemischen Gemischen

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DE2429766C2
DE2429766C2 DE2429766A DE2429766A DE2429766C2 DE 2429766 C2 DE2429766 C2 DE 2429766C2 DE 2429766 A DE2429766 A DE 2429766A DE 2429766 A DE2429766 A DE 2429766A DE 2429766 C2 DE2429766 C2 DE 2429766C2
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    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

OH
Die vorstehend genannten Prostaglandinformeln haben alle mehrere Asymmetriezentren. Jede Formel stellt ein Molekül der jeweiligen optisch aktiven Form des Prostaglandins dar, das aus gewissen Säugetiergeweben, wie beispielsweise Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge und menschlichem Samen plasma, oder durch Redaktion oder Dehydrierung eines so erhaltenen Prostaglandins erhalten wird. Vergleiche beispielsweise Bergström el al, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin genannten Druckschriften. Das Spiegelbild jeder Formel stellt ein Molekül der anderen enantiomeren Form dieses Prostaglandins dar. Die racemische Form der Prostaglandine besteht aus der gleichen Anzahl an zwei Molekülartcn, wobei die eine durch eine der vorstehenden Formeln und die andere durch das Spiegelbild dieser Formel dargestellt wird. Es sind somit beide Formeln erforderlich, um ein racemischcs Prostaglandin darzustellen. Vergleiche Nature 212,38 (1966), worin die Stereoo chemie d»r Prostaglandine besprochen wird.
In den vorstehenden sowie in den nachstehenden Formeln zeigen durch gestrichelte Linien dargestellte Bindungen an den Cyclopentanring Substituenten in «-Konfiguration an, d. h. unterhalb der Cyclopentanring-■sbene. Durch fette Linien dargestellte Bindungen an den Cyclopentanring zeigen Substituenicn in ^-Konfiguration an, d. h. oberhalb der Cyclopentanringebene. In den vorstehenden Formeln ist die Hydroxylbindung an das Kohlenstoffatom m 15-Ste!lung in der Λ-Konfiguration. wie durch die gestrichelte Linie angezeigt wird. In den nachstehenden Formeln wird diese Regel ebenfalls für Zwischenprodukte angewendet, die einen Hydroxylsubstituenten in der entsprechenden Stellung in der Seitenkette aufweisen. Eine Wellenlinie zeigt an, daß die Bindung an das C15 -Atom entweder in a- oder/^Konfiguraiion vorliegen kann.
Die verschiedenen optisch aktiven und racemischen Prostaglandine und deren Alkyiester eignen sich für verschiedene pharmakologische Zwecke. Vergleiche insbesondere im Hinblick auf PGFz, beispielsweise Bergström et al, Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und die darin genannten Druckschriften, Wiqvist et al. The Lancet, 889 (1370) und Karirn etaU J. Obstet. Gynaec. Brit.Cwhru 76. 769 (1969). Bezüglich der ancü-.-en Prostaglandine vergleiche beispielsweise Ramwell et z'-. Nature 221,1251 (1969).
Zuerst wurde über die Herstellung eines als Zwischenprodukt dienenden bicyciischcn Lactondiols der Formel
η
\
(D OH OH
von E.J. Corey et al, J. Am.Chem. Soc. 91. 5675 (1969) berichtet und später durch E.]. Corey et al, J. Am. Chem. Soc. 92,397 (1970) eine optisch aktive Form beschrieben. In diesen Veröffentlichungen wurde die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PG E > und PG F_·, entweder in die racemische (dl-) oder optisch aktive Foi'm beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Zwischenprodukte, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung weiterer Zwischenprodukt bereitzustellen, die sich zur industriellen Herstellung von hochreinen Prostaglandincn in wesentlichen Mengen auf preiswerte Weise eignen.
Die Erfindung betrifft optisch aktive cyclische ortho-Ester der allgemeinen Formel
O O
-CIl (Il W W
ι ι
O O
„o R1 OR'
oder racemische Gemische ims einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin R1 ein Wassersioffaiom oder einen Methyl- oder Äthylrest. R-' einen Methyl- oder Älhylrest und W einen 1-Pcniyi-, :is-l-Penl-2-enyl- oder l-Pent-2-inylrest bedeuten und ~ die Bindung an die Seitenkette in \- oder p'-Konfiguration an/.cigt. hS Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel II. ilas dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weist ein optisch aktives tricyclischcs Lactonglykol der allgemeinen Formel
CIl-CIl- W
I I
Oil Oil
(IV)
10
oder ein raccinisches Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin W und ~ die angegebenen Bedeutungen haben, mil einem orihuT.sicr der allgemeinen Formel π
OR2
R1 — C — OR* OR2
20
worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Die Erfindung beirifft schließlich die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen der allgemeinen Forme!
OH
OH
(III)
30
35
oder von racemischen Gemischen aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin W und — die angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) den optisch aktiven cyclischen ortho-Ester der vorstehenden allgemeinen Formel Il oder ein racemisches Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild mit Ameisensäure umsetzt und
b) die Acylgruppen des gemäß Verwendungssiufe a) hergestellten optisch aktiven Diolesters der aligemeinen Formel
(V)
55
OCHO OCR1
oder eines racemischen Gemisches aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild durch Wasserstoff ersetzt.
Stufen, durch die Gfykol IV in Diol III umgewandelt wird, wurden bereits in der US-PS 37 11 515 beschrieben. Beispielsweise werden die Glykolwasserstoffatome des Giykols IV durch eine Alkyisulfonylgruppe ersetzt und das Produkt hydrolysiert. Eine weitere Alternative besteht darin, die gemischten: isomeren Giykoie IV in die Diformiate des bicyclischen Lactondiois IH in !00%iger Ameisensäure und anschließend in das Diol III, beispielsweise mit Kaliumbicarbonat in Methanol, umzuwandeln.
Es wurde nun gefunden, daß die Umwandlung von Giykol IV in Diol III stereospezifisch und folglich mit
höherer Ausbeute des gewünschten Isomeren auf dem Weg über den erfindiingsgeinüßen cyclischen ortho-Ester Il durchgeführt werden kann. Das nachstehende Schema veranschaulicht die Herstellung des erfindungsgemäßen cyclischen ortho-listers Il und dessen Verwendung /ur I lerstelhing des Diols III in zwei Stufen a und b. In diesem Schema bedeuten R1 ein Wassersioffatom oder einen Methyl- oder Äthyliesl, R- einen Methyl- oiler Äthylrest und W einen l-l'entyl-.cis-l-IYiu-i-cnyl- oder l-l'enl-2-inylresi und ~ zeigt die Kindling des Restes an die Seitenkette in .x- oder//-Konfiguration an.
Schema
-CH-CH-W
f 1
OH OH
(IV)
Herstellung
CH CH-W
I ! ο ο
C R! OR2
(Π)
Verwendungsstufe a
(V)
bfl
OCHO OCR1
Il ο
Verwendungsstufe b
VV
(HD
OH
OH
Gemäß diesem Schema wird bei der Herstellung das trieyclische l.attonglykol IV in den cyclischen ortho-Estcr II umgewandelt. Glykol IV existiert in zwei E-lrythro- und zweiThreo-IOrmon.
OH OH
-CH-CH \
(IVa)
OH OH
ι t
-CH- CH \
OH OH
-CH- CH \
IO
15
20
25
30
35
40
OH OH -CH-CH
Die verschiedenen Glykole sind erhältlich beispielsweise durch Hydroxylierung eines entsprechenden Alkens oder Alkenins, wie es in vorstehend genannter US-PS 37 11 515 beschrieben wird, wobei man die 1-PentyI- oder l-Pent-2-inylverbindungen erhält. Wenn die cis-l-Pent-2-enyl-vcrbindungcn erhalten werden sollen, wird nach der Hydroxylierungsstufe der —C = C-Restdcr l-Pcnt-2-inylverbindungen zum -CH = CH-Rest reduziert. In der US-PS 37 11 515, insbesondere in den Beispielen I bis 6 und 13 bis 17. wird die Herstellung und Trennung der entsprechenden Glykole beschrieben.
Die vier Glykole IVa, IVb. IVc und IVd, worin W den 1 -Pentylrest bedeutet, werden folgendermaßen bezeichnet:
Endo-6-(l R, 2 S-dihydroxyheptyl) -exo^-hydroxybicyclo-p.l.OJhexan-exo-2-essigsäure-;'-lacton,
Endo-6-(1 S,2 R-dihydroxyheptylJ-cxoO-hydroxybicyclo-ß.l.Ojhexan-exo-2-essigsäure-T-lacton,
Endo-6-(l S,2 S-dihydroxyheptylJ-exo-S-hydroxybicyclo-fJU.Ojhexan-exo-
Endo-6-(l R, 2 R-dihydroxyheptylj-exo-S-hydroxybicyclo-p.l,0]hexan-exo-2-essigsäure-;^!acion.
Die »R« und »S«-Nomenklatur wird beispielsweise von R. S.Chan, J.Chem. Ed.41,116(1964) beschrieben. Es wird darauf hingewiesen, daß im vorliegenden die Bezeichnung »2 S« die S-Konfiguration des C-2-Atoms, dtvn zweiten Kohlenstoff in der Seitenkette, vom Ring aus gezählt, betrifft.
45
50
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65
I'i'ir die erfindungsgemäßen Zwecke winl gemäß diesem Schema, wenn eins 3 S-Formel-lll-diol gewünscht wird, entsprechend einem 15 S-i-lndprochiki-I1CJl·'.?, entweder das Formel-IVa- oder das Forniel-lVe-2 S-glykol als Ausgangsverbindung verwendet. Die »S«-Kt>nrigiirati< >n in der latenten C-13-Stelking wird sowohl während der Hersiellungssüife als auch während der Vcrwendungsslufen a und b dieses Schema beibehalten. Auf gleiche ι Weise wird, wenn das J R-Formel-lll-dioi gewünscht wird, entweder das Formel-1 Vb-oder das Formel-IVd-2 R-glykol verwendet.
Gemäß diesem Schema wird in der I lersiellungsstute der cyclische ortho-Estcr der Foimel Il durch Umsetzung von Glykol IV mit einem ortho-Ester der Formel
κ. OR2
R1 — C — OR2
OR2
worin R1 und R- vorstehende Bedeutung haben, erhalten. Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur von — 500C bis +100' C glatt, obgleich zweckmiißigerweise eine Temperatur von 0"C bis +50"C im allgemeinen bevorzugt wird. F.s werden 1,5 bis 10 Moläquivalenie des orlho-F.sters /usamrnen mit einem Säurekatalysator verwendet. Die Menge an Katalysator beträgt gewöhnlich einen kleinen Teil des Glykolgcwichts. man kann
m sagen 1%, wobei /u den typischen Katalysatoren Pyridinhydroehlurid. Ameisensäure. C'hlorwasserstoll. ρ-ToIuolsu)fonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure gehören. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol. Diehlormethan, Allylacetat oder Diiiihyliithcr durchgeführt. Sie ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten beendet, und anschließend findet zweekmiißigerweise eine DC" (Diinnschiehtchromatographie an basischen Silieagelplatten) statt.
2r> Die ortho-Kster sind bekannt oder lassen sich leicht durch bekannte Methoden erhalten. Siehe beispielsweise S. M. McElvain et al.. |. Am. Chcm. Soc. b4, ll)25 (1442). wobei von einem entsprechenden Nilril ausgegangen wird. Beispiele für brauchbare ortho-Kster sind:
TrimethylorthoforiTiiat.
Triäthylorthoaceiai,
Triäthylorthopropionat.
In der Verwendungsstufe a wird durch Umsetzung des Formel-1 l-eyi-lischcn ortho-Esters mit wasserfreier Ameisensäure der Formel-V-diester erhalten. »Wasserfreie Ameisensäure« bedeutet, dalJ sie nicht mehr als Ϊ-5 0.5% Wasser enthält. Die Reaktion wird mit einem Überschuß an Ameisensäure durchgeführt, die als solche als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann. Ks können Lösungsmittel vorhanden sein, beispielsweise Dichlormethan, Benzol oder Diälhyläther. jedoch gewöhnlich nicht über 20 Vol.-% der Ameisensäure. Es können außerdem organische Säureanhydride. wie beispielsweise Kssigsüureanhydrid. oder Aikyionhoester. wie beispielsweise Triniethylorthoformiat, vorliegen, die als Trockenmittel für die Ameisensäure geeignet sind. Obgleich die Reaktion innerhalb eines weiten Temperaturbereichs vonstatien gem, wird sie zwcckmäßigcrweise bei etwa 20 bis 30' C durchgeführt und ist normalerweise innerhalb etwa 10 Minuten beendet. Danach wird das Produkt gewonnen und gegebenenfalls nach bekannten Mehloden gereinigt.
In der Verfahrensstufc b wird durch Alkoholyse des Formel-V-diesters in Gegenwart einer Base das Forniel-
lll-diol erhalten. Beispiele für die Base sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kali ''lialkoxide
einschließlich Mcthoxidc oder Alho\ide. Die Reaktion wird /weekmäßigerweise in einem Überschuß des Solvolysereagens, beispielsweise Methanol i-der Äthanol, durchgeführt. Die Temperatur beträgt zwischen —50 und lOO'C. Die Zeit, die zur Beendigung der Reaktion erforderlich ist, schwankt in Abhängigkeit von der Bedeutung von R1 und der Base, wobei sie im Fall von Alkalicarbonaten. wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
wenige Minuten beträgt, jedoch wenn R1 einen Athylrcsi bedeutet beispielsweise bis zu mehreren Stunden beträgt.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren F.rläiiterung der Erfindung.
IR-Spektrcn wurden mit einem Perkin-Elmer-Modell 421-lnfrarotspekirophotomcter ermittelt. Außer, wenn anders angegeben, wurden unverdünnte (reine) Proben verwendet.
Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-60 Spektrophotomeier in Dcuterochloroformlösungen mit 5) Tetramethylsilan als ein interner Standard ermittelt.
»Sole« bedeutet im vorliegenden eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung. »Skellysolve B« bedeutet im vorliegenden gemischte isomere Hcxane.
»DC« bedeutet im vorliegenden Dünnschichtchromatographie. Unter Silieagelchromatographie, wie sie im vorliegenden angewendet wird, versteht man Eluieriing. Sammeln von Fraktionen und Kombination dieser bo Fraktionen, wie sie durch DC gezeigt werden, wobei man das gewünschte Produkt, das frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen ist. erhält.
Beispiel !
Cyclische ortho-lister von Endo-b-(t R. 2 S-dihydroxyheptyl^cxo-S-hydroxybicyclo^.l.Ojicxanexo-2-cssigsäure-,Hacton(Formcl II: R1 = Wasserstoff. R2 = Methyl, W = I-Pentyl. CH-O— von C-I ist in R-Konfiguration und CH-O— von C2 ist in S-Konfiguration)
Glykol IV wurde dun.-h Beispiel !6 der US-PS 37 ! 1 515 unter Verwendung des weniger polaren Erythroglykols erhalten. Eine 1 —20%ige Lösung des Glykols in Benzol wurde mit Trimethylorihoformiat (13—10 Moläquivalente) und einer katalytischen Menge (1 Gew.-% des Glykois) Pyridinhydrochlorid bei etwa 25"C behandelt- Die Reaktion wurde anschließend dünnschichtchromatographiert und war in einigen Minuten beendeL Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Formel-U-Verbindung erhielt; 100%ige Ausbeute; NMR-Peaks bei0,7-3.1:3,39:3.4-3.8:3.9-4,5:4,7-5.1:5.72 und5.76a
B e i s ρ i e! 2a)
Cyclischer ortho-Ester von Endo-b-(! R. 2 S-dihydroxyhepiyli-exo-J-hydroxybicyclop.t.Ojhexan-
exo-2-essigsäure-^lacton (Formel II: R1 = Melhyl. R- = Äthyl und W = 1-Pentyl)
Man verfuhr nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Triäthylorthoacetai anstelle von Trimethylorlhoformiat und erhielt die Formel-ll-Titclverbindung:
100%ige Ausbeute: R,0,77 (DC an Silicagel in 1 :1 Äthylaeetat/Skellysolve B).
Beispiel 2b)
3«-(FormyIoxy)-5«-hydroxy-2//-[(3 S)-3-acetyloxy-trans-l-octenyl]-lrt-cyclopentan-
essigsäure-^-lacton
(Formel V: R' = Methyl. W = 1-Pentylund ~ = /x)
Der Formel-II-cyciische ortho-Ester (Beispiel 2a, 0.2b g) wurde mit 20 Volumina 100%iger Ameisensäure bei etwa 25°C behandelt. Die Reaktion wurde anschließend dünnschichtchromatographiert und war normalerweise in !0 Minuten beendeL Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser oder wäßriger alkalischer Bicarbonatlösung abgeschreckt und mit Dichiormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat geschüttelL über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Formel-V-Titelverbindung eingeengt: 90%ige Ausbeute; NMR-Peaks bei 0,7-1,8:2,03; 2,0-3,1:4,7-5,5; 5,5-5,7; 8,04 und 8,09 Λ
Die der Titclverbindung entsprechende //-Acelyloxyverbiiidung. bei der ~ an —CH-W der Formel V in /!/-Konfiguration gebunden ist, wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 2b) aus dem entsprechenden cyclischen ortho-Ester Il erhalten und wies die folgenden NMR-Pcaks auf: 0.7-1.8; 2.03; 2,0-3.1:4,7-5.5; 5,15-5,7; 8.05 und 8,09 ö.
Beispiel 2c)
3d,5/-»-Dihydroxy-2/y-[(3 S)-i-hydroxy-trans-l-ocleny!]-l.\-cyclopcntanessigsäure-;>-lacton (Formel 111: W = 1-Peniylund ~ = λ)
Der Formel-V-3 S-diolester (Beispiel 2b), 1.4 g) wurde mit 10 bis 50 Volumina wasserfreiem Methanol und 0.17 g Kaliumcarbonat bei etwa 25"C behandelt. Die Reaktion wurde anschließend dünnschichtchromatographiert und wenn sie nach 2 Stunden nicht beendet war, wurden weitere 0,1 g Kaliumcarbonat zugesetzt, wobei mit dem Rühren fortgefahren wurde bis die Reaktion beendet war. Man erhielt die Formci-Ill-Titelverbindung; 96°/oige Ausbeute; IR-Absorptionsbanden bei 3390. Ϊ760,1115,1085.1035.970 und 905 cm-'.
Beispiel 3a)
Cyclischerortho-Estcr von Endo-b-(l R.2 S-dihydroxyhcptyl)-cxo-3-hydroxybicyclo[3.1,0]hexan-
exo-2-essigsäure-;'-laclon(Formel II: R1 und R- = Äthyl und W = I-Pentyl)
Man verfuhr nach Beispiel !,jedoch unter Verwendung von Triäthylorthopropionai anstelle von Trimethy-* lorthoformiat und erhielt die Formel-ll-Titelverbindung: IOO%ige Ausbeute: R/0.80 (DC an Silicagel in 1 :1 Äthylacetat/Skellysolve B).
Man verfuhr nach Beispiel 3a), ersetzte jedoch das als Ausgangsverbindung verwendete I'ormel-IV-Glykol t>o durch die entsprechenden Glykole, worin W cis-l-pcnt-2-enyl oder l-Pent-2-inyI bedeutet (US-PS 37 Il 515. insbesondere Beispiel 7) und erhielt die entsprechenden Formel-1!-cyclischen ortho-Estcr, nämlich den
cyclischen ortho-Ester von Endo-6-(l R, 2 S-dihydroxyhcpt-4-enyl)exo-3-hydroxybi-
cyclo[3,l,0]hexan-exo 2-essigsäure-;Macton und
den cyclischen ortho-Ester von Endo-6-(l R. 2 S-dihydroxyhept-4-inyl)-exo-3-hydroxy-
bicyclo[3,1,0]hexan-exo-2-essigsäiire-;'-Iaclon.
Wenn man auf ähnliche Weise nach Beispiel 3a) verfuhr, jedoch unter Verwendung der entsprechenden racemischen Glykole (US-PS 37 11 515) erhielt man die raccmischen cyclischen orlho-Ester entsprechend der Formel II.
Beispiel 3b)
3«-(Formyloxy)-5«-hydroxy-2/5f-[(3 S)-3-propionyloxy-trans-1 -octenyl]-1 Λ-cycIopentanessigsäure-^-lacton (Formel V: R1 = Äthyl, W = 1-Pentylund — = <*)
Man verfuhr nach Beispiel 2b) und wandelte den cyclischen ortho-Ester des Beispiels 3a) in die Formel-V-Titelverbindung um;86%ige Ausbeute: NMR-Pcaks bei0,65—1,9;Zl — 3.1 ;4,7—5,5;5.5—5,7 und 8,05 δ.
Man verfuhr nach Beispiel 3b), ersetzte jedoch den cyclischen ortho-Ester dieses Beispiels durch cyclische ortho-Ester entweder in optisch aktiver oder in racemischcr Form gemäß Beispiel 3a) und erhielt die Formel-V-dioidiester und die entsprechenden racemischen Verbindungen, nämlich:
3*-(Formyioxy}-5A-hydroxy-21of-[(3S)-3-propionyioxy-trans-i-cis-5-oci;idieriy!]-!.t-cyciöpentanessigsäure-^'-lacton und
3«-(Formyloxy)-5rt-hydroxy-2ilL>>-[(3S)-3-propionyloxy-trans-l-octcn-5-inyl]-1.t-cyclopentanessigsäure-;«-lacton.
Die der Titelverbindung entsprechende /J'-Propionyloxyverbindung, bei der ~ an -Cl I—W der Formel V in ^-Konfiguration gebunden ist. wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 3b) aus dem entsprechenden cyclischen ortho-Ester Il erhalten und wies die folgenden NMR-Pcaks auf: 0.65—1,8; 2.1 -3.1 ; 4,7—5.5:5.5—5,7 und 8.05 A
B c i s ρ i c 1 3c)
3«.5rt-Dihydroxy-2/?-[(3 S)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-l«-cyclopentancssigsäurc-/-lacton
(Formel III: W = I-Pcntylund ~ = ,x)
J5 Man verfuhr nach Beispiel 2c), ersetzte jedoch den Diolcster des Beispiels durch den in Beispiel 3b) erhaltenen Diolester (1,4 g) und erhielt die Formcl-Ill-Titclverbindung, die die gleichen Eigenschaften wie die Verbindung des Beispiels 6 aufwies.
Man verfuhr nach Beispiel 3c), ersct/ic jedoch den Diolesier dieses Beispiels durch die Diolester entweder in optisch aktiver oder in racemischcr Form gemäß Beispiel 3b) und erhielt die Formel-III-diole und die entspre-
AO chenden racemischen Verbindungen, nämlich:
mc, 5«-Dihydroxy-2/y-[(3 S)-3-hydroxy-lrans-l-cis-5-octandienyl]-li\-cyclopcntanessigsäure-;'-lacton und
3rt,5rt-Dihydroxy-2//-[(3 S)-3-hydroxy-iran.s-l-octen-5-inyl]-l.i-cyclopcntanessigsäure-^lai'lon.
Beispiel 4
3a. 5iV-Dihydroxy-2/y-[(3 R)-3-hydroxy-lrans-l-oclenyiJ-l.i-cyclopentanossigs;uirf-iiacton
(Formel III: W = 1-Penlyliind - = /)
(a) Man verfuhr nach Beispiel 3a) ersetzte jedoch das weniger polare i-rythroglykol dieses Beispiels durch das wehr polare Erythroglykol mit 1 S, 2 R-Konfiguralion (Beispiel Ib der US-PS 37 Il 515) und erhielt den cyclischen ortho-Estcr von Endob-(l S, 2 R-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxy-bicyclo[3,l,0]hcxan-exo-2-essigsäure-^-lacton.
(b) Man verfuhr nach Beispiel 2b) und wandelte das Produkt der vorstehenden Stufe (a) in den entsprechenden Formel-V-3 R-dioldicstcrum.
(c) Man verfuhr nach Beispiel 2c) und wandelte das Produkt der Stufe (b)( 1,0 g) in die Formel-IiI-Titelverbindung um;95%ige Ausbeute: Ri0,52(DC an Silicagcl in Accton/Dichlormcthan (40/60))

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Optisch aktive cyclische ortho-Ester der allgemeinen Formel
    oder racemische Gemische aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder ÄthylresL R2 einen Methyl- oder Äthylrest und W einen 1 -Pentyl-, cis-1-Pent-2-enyl- oder l-Peni-2-inylrest bedeuten und ~ die Bindung an die Seitenkette in λ- oder/-Konfiguration anzeigt
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein optisch aktives iricyclisches Laclonglykol der allgemeinen Formel
    -CH-CH-W
    I !
    CHC
    I !
    OH OH
    αν)
    oder ein racemisches Gemisch aus einer diesefVerbindungen und deren Spiegelbild, worin W und — die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem ortho-Ester der allgemeinen Formel
    OR1
    R1—C —OR2 OR2
    worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
  3. 3. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Anspruch I zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolcn der allgemeinen Formel
    </Vvw
    OH
    (ffl)
    OH
    oder von raccmischen Gemischen aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild. föj
    worin W und - die angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich f J
    bekannter Weise pi
    a) den optisch aktiven cyclischen ortho-Eslcr der allgemeinen Formel Il gcmiill Anspruch I oder ein ~|
    racemisches Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild mit Ameisensäure umsetzt und
    b) die Acylgruppen des gemäß Verwendungsstufe a) hergestellten optisch aktiven Diolesters der allgemeinen Formel
    (V) OCHO OCR1 ,5
    il ο
    oder eines racemischcn Gemisches aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild durch Wasserstoff erseürt.
    Die Erfindung betrifft optisch aktive cyclische ortho-1-sicr und deren raccmische Gemische, ein Verfahren zu deren Hersiellung und deren Verwendung zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolcn und deren racemischen Gemischen, die sich zur Herstellung von Prostaglandinen eignen.
    Jedes der bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Struktur und Atomnumerierung aufweist:
    COOH
    35
    Ein systematischer Name für Prostansäurc ist 7-[(2/y-Octyl)-cyclopent-1,-t-yi]heptansäure. Prostaglandin E2, »PGΕ.«, hat folgende Strukturformel:
    COOH
    Prostaglandin F OH
    OH
    (. hat folgende Strukturformel:
    COOH
    H OH
    Prostaglandin F2//, »PGF2/*«. hat folgende Struktur: OH
    COOII
    50
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