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Patentansprüche und Beschreibung zur Patentanmeldung betreffend Verfahren
zur Herstellung von (3-Chlor-n--propyl)-malonsäuredialkylestern beziehungsweise
(3-Chlor-n-propyl)-cyanessigsäurealkylestern
Beschreibung Die Erfindung
betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (3-Chlor-n-propyl)-malonsäuredialkylestern
beziehungsweise (3-Chlor-n-propyl)-cyanessigsäurealkylestern.
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Diese Verbindungen werden in der organisch-chemischen Industrie und
besonders in der pharmazeutischen Industrie als wertvolle Ausgangsstoffe von Synthesen
und als Lösungsmittel verwendet. So werden zum Beispiel der (Äthyl)-(3--chlor-n-propyl)-malonsäureäthylester
und der (Äthyl)--(3-chlor-n-propyl)-cyanessigsäureäthylester im in der österreichischen
Patentschrift 327 908 beziehungsweise der deutschen Offenlegungsschrift 23 45 068
beschriebenen Verfahren als Ausgangs stoffe zur Herstellung von Indolo02,3--a]chinolizinen
eingesetzt. Dieselben Verbindungen werden nach der ungarischen Patentschrift 165
601 auch als Aus-Cangsstoffe zur Herstellung von weiteren Malonsäurederivaten beziehungsweise
Salzen derselben verwendet, aus welchen dann nach der ungarischen Patentschrift
166 146 die entsprechenden Tetrahydro-2H-pyran-2-öne hergestellt werden können.
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Sämtliche nach den den-erwähnten Patentschriften. herstellbaren Produkte
sind vorteilhafte Ausgangsstoffe zur Herstellung von bekannten synthetischen Vincaminderivaten.
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Es sind bereits aus dem Schrifttum verschiedene Verfahren zur Herstellung
von Mono- beziehungsweise Di-(3--chlor-n-propyl)-malonsäureesternderivaten beziehungsweise
Mono- beziehungsweise Di-(3-chlor-n-propyl)-cyanessigsäurederivaten bekannt. Das
gemeinsame Kennzeichen dieser bekannten Verfahren besteht darin, daß einfach substituierte
oder nicht substituierte Malonsäureester beziehungsweise Cyanessigsäureester in
alkoholischen Medien in Genen wart von als Kondensationsmittel dienenden entsprechenden
Natriumalko-holaten mit 1-Brom-3-chor-n-propan umgesetzt werden. Dabei wird als
Produkt immer das entsprechende
3-Chlor-n-propylderivat erhalten,
da bei den Eondensationsreaktionen stets das aktivere Bromatom in Reaktion tritt.
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So wurde nach J. Chem. Soc. 65 [1894], 987 Malonsäurediäthylester
in äthanolischem Medium in Gegenwart von Natriumäthylat mit 1-Brom-3-chlor-n-propan
chlorpropyliert, wobei aber die erreichbare Ausbeute nicht angegeben ist.
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Nach dem in Zh. Obsch. Chim. 22 [1952], 122 beschriebenen Verfahren
wurde Malon.säurediäthylester in einem Gemisch von Äthanol und Äther in Gegenwart
von Watriumäthylat als Kondensationsmittel mit 1-Brom-3-chlor-n--propan chlorpropyliert,
wobei eine Ausbeute valenz 62%2 bezogen auf den Malons äuredi äthylester , und eine
Ausbeute von 93%, bezogen auf das Natriumäthylat, erreicht wurde; bei einer Reaktionstemperatur
von 350C betrug die Reaktionsdauer 24 Stunden.
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Von Fischer und Bergmaxm (Ann. 398 [1913], 96) wurde Malonsäurediäthylester
in äthanolischem Medium in Gegenwart von Natriumäthylat als Kondensationsmittel
chlorpropyliert, wobei ebenfalls eine Ausbeute von nur 62% erreicht wurde.
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Ebenfalls in äthanolischem Medium in Gegenwart von Natriumäthylat
wurde nach dem in Can. J. Research 2813.
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[1950], 207 beschriebenen Verfahren Cyanessigsäureäthyl-.
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ester mit 1-Brom-3-chlor-n-propan chlorpropyliert, wobei die Ausbeute
60% betrug.
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Im Arm. Chim. Zh. 24, (3) 1971], 24 bis 51 ist ein Verfahren anderer
Art zur Herstellung von durch einen Chlor-n-propylrest substituierten Malonsäureesterderivaten
beschræben.
Nach diesem werden die entsprechenden Tetrahydro--2E-pyran-2-onderivate mit Chlorierungsmitteln
zu den entsprechenden substituierten oder nicht substituierten Chlor--n-propylmalonsäuredialkylestern
umgesetzt. Dieses Verfahren ist ziemlich umständlich, da die schwer zugänglichen
und nur durch komplizierte Umsetzungen herstellbaren betreffenden Pyranonderivate
als Ausgangsstoffe verwendet werden müssen. Somit bietet auch dieses Verfahren keine
wesentlichen Vorteile gegenüber den oben erwähnten in alkoholischen Medien mit 1-Brom-3-chlor-n-propan
durchgeführten bekannten Chlorpropylierungsverfahren, welche im allgemeinen bei
niedrigen Konzentrationen durchzuführen sind und mit niedrigen Ausbeuten verlaufen
sowie ziemlich lange Reaktionszeiten erfordern.
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In ähnlicher Weise wie die Mono- beziehungsweise Di--(3-chlor-n-propyl)-malonsäureesterderivate
beziehungsweise Mono- beziehungsweise Di-(3-chlor-n-propyl)-cyanessigsäurederivate
können auch die entsprechenden 3-Brom-n-propylderivate her;estelit wenden. So wird
zum Beispiel nach dem in J. Am. Chem. Soc. 45 [1923], 1 757 beschriebenen Ver.fahren
Malonsäurediäthylester in Benzol unter Verwendung von Natriummetall als Kondensationsmittel
mit 1,3-Dibrom--n-propan umgesetzt. Die Ausbeute beträgt dabei nur 32%, was durch
das weitgehende. Hervortreten von Nebenreaktionen zu erklären ist.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile
des Standes der Technik ein Verfahren zur Herstellung von (3-Chlor-n-propyl)-malonsäuredialkylestern
bezichungsweise (3-Chlor-n-propyl)-cyanessigsäurealkylestern, .durch welches in
einfacher Weise bei der Durchführbarkeit mit höheren Konzentrationen und bei kürzeren
Reaktionszeiten höhere Ausbeuten an diesen in höherer Reinheit erzielt werden können,
zu schaffen.
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Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
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Die zur Klärung des Verlaufes der Chlor-n-propylierung von Malonsäuredialkylestern
und Cyanessigsäurealkylestern sowie deren monosubstituiertes Derivaten mit 1-Brom-3-chlo:-n-ropan
in Lösungsmitteln VOtl verschiedener Polarität durchgeführten Versuche haben -zeigt,
daß besonders in protonischen Lösungsmitteln, zum Beispiel in Alkoholen, eine unter
Austritt von Chlorwasserstoff verlaufende Umsetzung der Chlor-n-propylgruppe zur
Alkylgruppe hervortritt, welche mit einer mit der Reaktionsgeschwindigkeit der gewünschten
Hauptreaktion vergleichbaren Geschwindigkeit verläuft und zur Bildung von erheblichen
Mengen von Allylderivaten im Reaktionsgemisch führt..
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Der Mechanismus dieser Allylbildung führt dann gleichzeitig.
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auch zu verschiedenen Polymerisationsreaktionen, deren Produkte dann
in einem Destillationsiückstand von erheblicher Menge und undefinierter Zusammensetzung
erscheinen. Durch diese unerwünschten Nebenreaktionen wird die Ausbeute der Chlor-n-propylierung
weitgehend herabgesetzt und auch die Menge der im gewünschten Produkt anwesenden
Verunreinigungen wird stark erhöht.
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Demgegenüber wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Chlor-n-propylierungsreaktion
unter äußerst günstigen Bedingungen ohne Nebenreaktionen in nahezu quantitativen
Ausbeuten durchgeführt werden kann, wenn die in Gegenwart von Alkalimetallalkoholaten
erfolgende Umsetzung in dipolaren aprotonischen Lösungsmitteln, insbesondere Dimethylformamid
und/oder Hexnmethylphoophors ä'ure triamid, vorgenommen wird.
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Gegenstand der Erfindung ist daher ein neues Verfahren zur Herstellung
von (3-Chlor-n-propyl)-malonsäuredialkylestern beziehungsweise (3-Chlor-n-propyl)-cyanessigsäurealkylestern
der allgemeinen Formel
worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, R2 Wasserstoff,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen 3-Chlor-n-propylrest
bedeutet und @ eine Cyangruppe oder einen Alkoxy-3 carbonylrest der allgemeinen
| Formel O |
| II |
| R11 - 0 - 0 - II, |
in welchletzterer R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Eohlenstoffatom(en)
steht, darstellt, wobei R1 und R1' gleich oder verschieden sein können, durch Umsetzen
von Malonsäuredialkylestern beziehungsweise Cyanessigsäurealkylestern der aligemeinen
Formel
worin R1 , R2 und R3 wie oben festgelegt sind, mit 1-Brom-3-chlor-n-propan in Lösungsmitteln
in Gegenwart von Alkalimetallalkoholaten bei Temperaturen nicht über 6Ö00, welches.
dadurch gekennzeichnet ist, daß als Lösungsmittel dipolare aprotonische (aprotische)
Lösungsmittel verwendet werden.
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Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als dipol lare[s3 aprotonische[s]
Lösungsmittel Dimethylformamid und/oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.
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Es ist auch bevorzugt, die dipolaren aprotonischen Lösungsmittel
in Mengen von 20 bis 100 Gew.-5o, insbesondere.
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30 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die als Ausgangsverbindungen eingesetzten
Malonsäuredialkylestern beziehungsweise Cyanessigsäurealkylester der allgemeinen
Formel III, zu verwenden. Zwar können prinzipiell auch-größere Lösungsmittelmengen
verwendet werden, dadurch können aber keine zusätzlichen technischen Vorteile erzielt
werden.
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Vorteilhaft werden als Alkalimetallalkoholate solche der allgemeinen.
Formel R'' - O - A V worin einen dem beziehungsweise den Alkylrest(en), für den
beziehungsweise die R1 und/oder R1' in den als Ausgangsverbindungen eingesetzten
Malonsäuredialkylestern beziehungsweise Cyanessigsäurealkylestern der allgemeinen
Formel III steht beziehungsweise stehen,. gleichen Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, Eohlenstoffatom(en) bedeutet und A ein Alkalimetallatom, insbesondere
Natrium- oder Kaliumatom, darstellt, verwendet.
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Di.e Verwendung von solchen Alkalimetallalkoholaten im er-'.
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fin,dungsgemäßen Verfahren hat den Vorteil, daß als Reaktionsprodukte'
hinsichtlich der Estergruppen einheitliche Verbindungen erhalten werden. Wenn nämlich
andererseits Alkalimetallalkoholate, welche einen von dem beziehungsweise den, Alkylrest(en)
der als Ausgangsverbindungen verwendeten Malonsäuredialkylester beziehungsweise
Cyanessigsäurealkylester der allgemeinen Formel III verschiedenen Alkylrest aufweisen,
verwendet werden, können im Laufe der Reaktion Umesterungen stattfinden, welche
dann zur Bildung von gemischten Estern im Reaktionsprodukt führen. Da aber bei der
Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten (3-Chlor-n--propyl)-malonsäuredialkylester
beziehungsweise (3-Chlor-n--propyl)-cyanessigsäurealkylester zu weiteren chemischen
Synthesen diese Estergruppen meistens entfernt werden, haben solche Umesterungen
vom Gesichtspunkt der meisten Anwendungszwecke der Produkte keine besondere Bedeutung,
so daß in solchen Fällen beliebige Alkalimetallalkoholate als Kondensationsmittel
verwendet werden können.
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Zweckmäßig werden die Alkalimetallalkoholate in auf di Mengen der
als Ausgangsverbindungen eingesetzten Malonsäuredialkylest.er beziehungsweise Cyanessigsäurealkylester
der allgemeinen Formel III bezogenen äquimolaren oder davon höchstens 15% abweichenden
Mengen verwendet.
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Es ist auch zweckmäßig, das 1-Brom-3-chlor-n-propan in auf die Mengen
der eingese-t;zten Alkalimetalil alkohoiate bezogenen äquimolaren oder davon höchstens
15% abweichenden Mengen zu verwenden.
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Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 10 bis 500C,
insbesondere 20 bis 300C, durchgeführt.
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Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäße Verfahrens
wird zweckmäßig wie folgt vorgegangen. Die
Malonsäuredialkylester
beziehungsweise Cyanessigsäurealkylester der allgemeinen Formel III werden in einem
dipolaren aprotonischen Medium in Gegenwart eines Alkalimetall--alkoholates je nach
der Zahl der in das Molekül einzuführenden 3-Chlor-n-propylgruppen mit mindestens
der 1 beziehungsweise 2 moläquivalenten Menge, vorteilhaft mit einem 3 bis 5%-igen
tberschuß, von-1-Brom-5-chlor-n-propan bei 600G nicht übersteigenden Temperaturen,
vorzugsweise bei 10. bis 500C, insbesondere bei 20 bis 300C, umgesetzt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren bringt gegenüber den bekannten Verfahren
den überraschenden technischen Fortschritt mit sich, daß es durch die in sehr hoher
Konzentration und mit kurzer Reaktionszeit durchführbare Umsetzung eine äußerst
vorteilhafte Ausnützung der Reaktionsvorrichtungskapazität und dadurch eine fast
'lO-fache Erhöhung der Produktivität ermöglicht. Dabei werden die Reaktionsprodukte
in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten, und zwar in so hoher Reinheit, daß
die hochsiedenden Produkte unmittelbar ohne Vakuumdestillation zu weiteren chemischen
Umsetzungen verwendet werden können. So verläuft zum Beispiel bei Verwendung von
Dimethylformamid als dipolarem aprotonischem Lösungsmittel die Reaktion von substituierten
oder nicht substituierten Malonsäuredialkylestern beziehungsweise Cyanessigsäurealkylestern
mit 1-Brom-3-chlor-n-propan auch schon bei 20°C mit hoher Geschwindigkeit (an Stelle
der bisher erford.erlichen Reaktionszeiten von 20 bis 24 Stunden ist die .Reaktion
schon in 1/2 Stunde beendet) und mit hohen Ausbeuten (an Stelle der bisher erreichten
Ausbeuten von etwa 60 bis 62% werden Ausbeuten von über 98jó erreicht).
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Besonders vorteilhaft ist das erfindungsgenäße Verfahren auf diejenigen
Malonsäuredialkylester beziehungsweise
Cyanessigsäurealkylester
der allgemeinen Formel III, bei welchen der Alkylrest, für den R steht, ein solcher
mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist, anwendbar. Auch ist das erfindungsgemäße Verfahren
von den alsAusgangsverbindungen verwendbaren Malonsäuredialkylestern der allgemeinen
Formel III auf diejenigen, bei welchen der Alkylrest, für den R1' im Alkoxycarbonylrest
der allgemeinen.
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Formel II steht, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist,
besonders vorteilhaft anwendbar. Ferner ist das erfindungsgemäße Verfahren von den
als Ausgangsverbindungen verwendeten Malonsäuredialkylesternbeziehungsweise Cyanessigsäurealkylestern
der allgemeinen Formel III besonders vorteilhaft auf diejenigen, bei welchen der
Alkylrest, für.
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den R2 stehen kann, ein solcher mit 2 oder 4 Kohlenstoffatomen ist,
anwendbar.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 (Äthyl)-(3-chlor-n-propyl)-malonsäurediäthylester Es wurden
150,0 g (0,796 Mol) Äthyimalonsäurediäthylester und 132,0 g (0,837 Mol) 1-Brom-3-chlor-n-propan
in 60 cm3 Dimethylformamid mit 57,0 g (0,837 Mol) Natriumäthylat versetzt und das
Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 25 bis 30°C gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
auf 20°C abgekühlt und nach Zugabe von 180 cm3 Wasser wurde die organische Phase
abgetrennt.und unter Vakuum von den Lösungsmittelspuren befreit. So wurden 206,5
g [0,781 Mol; 98,1% der Theorie] (Äthyl)-(3-chlor--n-propyl)-malonsäurediäthylester
mit einem n20-Wert von - D 1,4450 und einem Siedepunkt von '115 bis 120 C/1 mm Hg
erhalten.
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Beispiel 2 (n-Butyl)-(3-chlor-n-propyl)-malonsäurediäthylester Es
wurden 171,0 g (0,792 Mol) n-Butylmalonsäurediäthylester und 132,0 g (0,837 Mol)
1-Brom-3-chlor-n-propan in 60 cm3 Dimethy.lformamid mit 57,0 g (0,837 Mol) Natriumäthylat
versetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten auf 35 bis 40°C gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 226,8 g
[0,775 Mol; 97,9% der Theorie] (n-Butyl)-(3--chlor-n-propyl)-malonsäurediäthylester
mit einem n20-Wert von 1,4465 und einem Siedepunkt von 132 bis 134°C/6 mm Hg erhalten.
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Beispiel 3 3-(Chlor-n-propyl)-malonsäuredimethylester Es wurden 13,2
g (0,1 Mol) Malonsäuredimethylester und 17,3 g (0,11 Mol) 1-Brom-3-chlor-n-propan
in 10 cm3 Dimethylformamid mit 5,95 g (0,11 Mol) Natriummethylat versetzt und das
Gemisch wurde 1,5 Stunde auf 20 bis 250C gehalten. Das Peaktionsgemisch wurde bei
2000 mit 22,0 cm3 Wasser versetzt und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
Sp wurden 20,1 g [0,0965 Mol; 96,5% der Theorie] (3-Chlor-n-propyl)-malonsäuredimethylester
mit einem nD20-Wert von 1,4499 und einem Siedepunkt von 114 bis 118°C/2 mm Hg erhalten.
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Beispiel 4 Di-(3-chlor-n-propyl)-malonsäuredimethylester Es wurden
20,8.5 g (0,1 Mol) (3-Chlor-n-propyl)-malonsäuredimethylester und 16,5 g (0,1048
Mol) 1-Brom-3-chlor--n-propan in 10 cm3 Dimethylformamid mit 5,65 g (0,1046 Mol)
Natriummethylat versetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 30 bis 350C gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 200C abgekühlt, mit 25 cm3 Wasser versetzt und in
der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 27,8 g [0,0976 Mol;
97,6% der Theorie] Di-(3-chlor-n-propyl)--malonsäuredimethylester mit einem nD20-Wert
von 1,4718 und einem Siedepunkt von 161 bis 163°C/2 min H; erhalten.
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Beispiel 5 (Äthyl)-(3-chlor-n-propyl)-cyanessigsäureäthylester Es
wurden 21,15 g (0,15 Mol) Äthylcyanessigsäureäthylester und 26,0 g (0,165 Mol) 1-Brom-3-chlor-n-propan
in 15,0 cm³ Dimethylformamid mit 17,64 g (0,1575 Mol) Kalium-tert.-butylat versetzt
und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 25 bis 30°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde
mit 35 cm3 Wasser versetzt und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
So wurden 32,05 g [0,1475 Mol; 98,3% der Theorie] (Äthyl)-(3-chlor-n-piopyl)--cyanessigsäureäthylester
mit einem nD20-Wert von 1,4510 und einem Siedepunkt von '113 bis 115°C/1 mm Hg erhalten.
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Beispiel 6 (Äthyl)-(3-chlor-n-propyl)-malonsäure diäthylester Es
wurden 150,0 g (0,796 Mol) Äthylmalonsäurediäthylester und 132,0 g (0,837 Mol) 1-Brom-3-chlor-n-propan
in 60 cm3 Hexamethylphosphorsäuretriamid mit 57,0 g (0,837 Mol) Natriumäthylat versetzt
und'das Gemisch wurde 30 Minuten auf 30 bis 35 0C gehalten. Anschließend wurde das
Reaktionsgemisch auf 200C abgekühlt und mit 180 cm3 Wasser versetzt. Die organische
Phase wurde abgetrennt und unter Vakuum vonden Lösungsmittelresten befreit. So wurden
205,3 g [0,776 Mol; 97,5% der Theorie] (Äthyl)-(3-chlor-n--propyl)-malonsäurediäthylester
mit einem n20-Wert von 1,4450 und einem Siedepunkt von 130 bis 132 C/7 mm Hg erhalten.
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Beispiel 7 Di-(3-chlor-n-propyl)-malonsäuredimethylester Es wurden
13,2 g (0,1 Mol) Malonsäuredimethylester un 33 g (0,21 Mol) 1-Brom-3-chlor-n-propan
in 20 cm3 Dimethylformamid mit 11,30 g (0,21 Mol) Natriummethylat versetzt und das
Gemisch wurde 1 Stunde auf 20 bis 25°C gehalten.
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Bei 20°C wurde das Reaktionsgemisch mit 50 cm3 Wasser versetzt und
in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 27,6 g [0,097
Mol; 97,0% der Theorie] Di-(3-chlor-n-propyl)-malonsäuredimethylester mit einem
nD20-Wert von 1,4716 und einem Siedepunkt von 161 bis 163°C/2 mm Hg erhalten.
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Beispiel 8 (Äthyl)-(3-chlor-n-propyl)-malonsäuremetylester, (Äthyl)-(3-chlor-n-propyl)-malonsäuremethyläthylester
und (Äthyl)-(3-chlor-n-propyl)-malonsäureäthylester Es wurden 18,8 g (0,1 Mol) Äthylmalonsäurediäthylester
und 16,5 g (0,105 Mol) 1-Brom-3-chlor-n-propan in 10cm Dimethylformamid mit 5,55
g (0,103 Mol) Natriummethylat versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten auf ,5 bis
40°C gehalten, dann bei 20 0C mit 20 cm3 Wasser versetzt und in der im Beispiel
1 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
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So wurden 25,05 g (98,05% der illeorie) Estergemisch erhalten. Die
durch Gas chromatographie bestimmte. Zusammensetzung des Estergemisches war 48,13
Gew.-% Äthyl-(3--chlor-n-propyl)-malonsäurediäthylester, 40,87 Gew.-% (Äthyl)-(3-chlor-n-propyl)-malonsäuremethylester
und 11,00 Gew.-% (Äthyl)-(3-chlor-n-propyl)-malonsäuredimethylester. Der genannte
gemischte Ester und damit das Estergemisch war vom Gesichtspunkt der Weiterverarbeitung
den 2 gleiche Alkoxycarbonylgruppenaufeisenden einheitlichen Estern bei allen solchen
Synthesen, bei welchen die Alkoxygruppen des Esters in den weiteren Umsetzungenabgespalten
werden, gleichwertig.
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Zusammenfassung