HU181575B - Process for preparing 3-chloro-propyl-malonic acid ester and cyano-acetic acid ester derivatives - Google Patents

Description

A fenti magyar szabadalmi leírások szerint előállított termékek az ismert szintetikus vinkamin-származékok előállításának kiindulási anyagait képezik.

Az egyszeresen és kétszeresen klór-propilezett malonészter- és ciano-ecetsavészter-származékok előállítására vonatkozó eljárások ismeretesek már az irodalomból. Ezek közös jellemzői, hogy az egyszeresen szubsztituált vagy szubsztituálatlan malonésztert vagy ciano-ecetsavésztert al181575 koholos közegben a megfelelő nátrium-alkoholát, mint kondenzálószerjelenlétében l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatják. így a megfelelő 3-klór-propil-származékokhoz jutnak, minthogy a kondenzációs reakciókban az aktívabb brómatom reagál.

A klór-propil-származékokhoz hasonlóan állíthatók elő a bróm-propil-származékok is. így például a J. Am. Chem. Soc. 45, 1757 (1923) közleményben közölt eljárás szerint etil-malonésztert reagáltatnak, 1,3-dibróm-propánnal benzolos közegben, fém-nátrium kondenzálószer alkalmazásával. A hozam 32%, ami a nagyarányú mellékreakciókkal magyarázható.

Az etil-malonészter l-bróm-3-klór-propánnal etanolos közegben nátrium-etilát kondenzálószerrel történő klórpropilezését ismerteti a J. Chem. Soc. 65, 987 (1894) közlemény, amely azonban kitermelést nem közöl.

A Zs. Obscsej Him. 22. 122, (1952)-ben közölt eljárás szerint a malonésztert etanol és etanol-éter elegyében, nátrium-etilát kondenzálószer jelenlétében l-bróm-3-klór-propánnal klór-propilezik, nátrium-etilátra számítva 93%-os, malonészterre számítva 62%-os kitermeléssel. Az alkalmazott reakcióidő 24 óra 35 °C hőmérsékleten.

Fischer és Bergmann [Ann. 398,96 (1913)] a malonésztert etanolos közegben, nátrium-etilát kondenzálószerre ugyancsak 62%-os kitermeléssel klór-propilezték.

A ciánecetsav-etilészter l-bróm-3-klór-propánnal történő klór-propilezését szintén etanolos közegben, nátrium-etiláttal, 60%-os termeléssel végzik a Can. J. Research 2813, 2ΒΊ (1950) közleményben közölt eljárás szerint.

Klór-propil-csoporttal szubsztituált malonészter-szárma

-1181575 zékok előállítását írja le az Arm. Hím. Zs. 24, (3) 24—51 (1971) közleményben ismertetett eljárás is. E módszer szerint a megfelelő tetrahidro-2H-pirán-2-on-származékot klórozószerekkel a megfelelő szubsztituált vagy szubsztituálatlan klór-propil-malonészterré alakítják. Ez a módszer körűimé- 5 nyes, mivel a nehezen hozzáférhető, bonyolult reakcióban előállítható piranont használja fel kiindulási anyagként. Az alkoholos közegben l-bróm-3-klór-propánnal végrehajtott klór-propilezési reakciók általában gyenge hozammal, kis koncentrációban és viszonylag hosszú reakcióidőkkel mén- 1θ nek végbe.

A malonészter és ciano-ecetsavészter, valamint monoszubsztituált származékaik l-bróm-3-klór-propánnal történő klór-propilezése során különböző polaritású oldószerekkel végzett kísérleteink azt mutatták, hogy különösen proti- 15 kus közegben, például alkoholban a klór-propil-csoport sósav-eliminációval járó allileződése a föreakcióval összemérhető sebességgel játszódik le és így viszonylag nagy mennyiségű allilszármazék mutatható ki a reakcióelegyben. Az allilképződés mechanizmusából eredően egyidejűleg polimerizá- 20 ciós reakciók is lejátszódnak, amelyeknek a termékei a nagy mennyiségű, definiálatlan összetételű desztillációs maradékban jelennek meg. Mindezek a nemkívánatos mellékreakciók nagymértékben lerontják az eljárás hozamát és erősen szenynyezik a kívánt terméket. 25

Ezzel szemben arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy igen kedvező feltételek mellett, mellékreakciók nélkül, csaknem mennyiségi hozammal végezhető el a reakció, ha azt valamely alkálifém rövidszénláncú alkohollal képezett alkoholátjával, dipoláros aprotikus oldószerben, előnyösen di- 30 metil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban végezzük. Azt találtuk, hogy dipoláros aprotikus oldószerként például dimetil-formamidot alkalmazva, a (II) általános képletü vegyületek l-bróm-3-klór-propánnal végzett klór-propilezése már 20 °C körüli hőmérsékleten is nagy 35 sebességgel (az eddig szükséges 20—24 órával szemben körülbelül fél óra alatt) és az ismert eljárások 60—62%-os konverziójával szemben 98%-ot meghaladó konverzióval játszódik le.

A találmány szerint a (II) általános képletü kiindulási 40 vegyületeket aprotikus dipoláros közegben, valamely alkálifém-alkoholát jelenlétében reagáltatjuk a molekulába beviendő l-bróm-3-klór-propil-csoportok számának megfelelően legalább 1 illetőleg 2 mól ekvivalens mennyiségben, célszerűen 3—5% feleslegben alkalmazott l-bróm-3-klór-pro- 45 pánnal, 60 °C-ot meg nem haladó, előnyösen 10—50 °C, különösen 20—30 ’C hőmérsékleten. A reakcióközegül szolgáló aprotikus dipoláris oldószert a kiindulási vegyület súlyára számítva 20—100%, előnyösen 30—50% mennyiségben alkalmazzuk (ennél nagyobb mennyiségű oldószer elvi- 50 lég alkalmazható ugyan, de ez műszaki előnnyel nem jár).

A találmány tehát olyan új eljárás az (I) általános képletü 3-klór-propil-malonészter- illetőleg 3-klór-propil-ciano-ecetsavészter-származékok — e képletben R¹ 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R² hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, vagy 3-klór-propii-csoportot,

R³ cianocsoportot vagy egy R¹ O—CO—általános képletü alkoxikarbonil-csoportot és ebben R¹ az R¹ alkilcsoporttal egyező vagy attól különböző 1—4 szénataomos alkilcsoportot képvisel — előállítására valamely (II) általános képletü malonészterilletőleg ciano-ecetsavészter-származék — e képletben R¹, R² és R³ jelentése a fentivel egyező — l-bróm-3-klór-propánnal alkálifém-alkoholát jelenlétében történő klór-propi lezése útján, amelynek során a (II) általános képletü malonészter- illetőleg ciano-ecetsavészter-származékot valamely dipoláris aprotikus szerves oldószerben, célszerűen a (II) általános képletü kiindulási vegyület súlyára számítva 20—100%, előnyösen 30—50% mennyiségű dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, 60 °C-t meg nem haladó, célszerűen 10—50 ’C, előnyösen 20—30 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk valamely, célszerűen (III) általános képletü alkálifém-alkoholát — ahol R az R¹ és/vagy R¹ alkilcsoporttal egyező 1—4 szénatomos alkilcsoportot, A pedig alkálifématomot képvisel — előnyösen a (II) általános képletü kiindulási vegyülettel ekvimolekuláris vagy attól legfeljebb 15%kal eltérő mennyiségű nátrium-etilát vagy nátrium-metilát jelenlétében 1 -bróm-3-klór-propánnal.

A találmány szerinti eljárásban alkálifém-alkoholátként célszerűen a kiindulási vegyület R¹ (és adott esetben R¹) alkilcsoportjával egyező alkilcsoportot tartalmazó alkoholátot alkalmazunk, hogy az észter-csoportok szempontjából egységes terméket kapjunk. Ha ugyanis az alkálifém-alkoholát a kiindulási vegyülettől eltérő alkilcsoportot tartalmaz, akkor a kézenfekvő módon fellépő átészterezési reakció következtében vegyes észterek képződhetnek. Minthogy azonban a malonészter- illetőleg ciano-ecetsavészter-származékok kémiai szintézisekhez való további felhasználása során ezek az észtercsoportok rendszerint eliminálódnak, ennek az átésztereződésnek a legtöbb felhasználási cél szempontjából nincsen jelentősége és igy ilyen esetekben tetszőleges rövidszénláncú alkálifém-alkoholátot alkalmazhatunk.

A találmány szerinti eljárás meglepő műszaki haladást biztosit az eddig ismert eljárásokhoz viszonyítva, mivel az igen magas koncentrációban és kis reakcióidővel végrehajtható reakció az alkalmazott reaktor kapacitásának iparilag igen kedvező kihasználását (a termelékenység gyakorlatilag nagyságrendi megnövelését) teszi lehetővé, a hozam maximális értékének biztosítása mellett. A gyakorlatilag kvantitatív hozam lehetővé teszi, hogy a magas forráspontú termékek vákuumdesztillálás nélkül, közvetlenül felhasználhatók legyenek.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

Etil-(3-klór-propil)-malonsav-dietilészter

150,0 g (0,796 mól) etil-malonsav-dietilésztert és 132,0 g (0,837 mól) 1-bróm-3-klór-propánt 60 ml dimetil-formamidban 57,0 g (0,837 mól) nátrium-etiláttal reagáltatunk egy órán át 25—30 ’C közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, majd 180,0 ml víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban az oldószernyomokat eltávolítjuk; így 206,5 g (0,781 mól) etil-(3-klór-propil)-malonsav-dietilésztert kapunk.

Termelés: 98,2%; n“= 1,4450; fp. 133,3 Pa nyomáson: 115—120 ’C.

2. példa

Butil-(3-klór-propil)-malonsav-dietilészter

171,0 g (0,796 mól) butil-malonsav-dietilésztert és 132,0 g (0,837 mól) l-bróm-3-klór-propánt 60 ml dimetil-formamidban 57,0 g (0,837 mól) nátrium-etiláttal reagáltatunk 20

-2181575 percig, 35—40 °C hőmérsékleten. Ezt követően az 1. példa szerint járunk el; így 226,8 g (0,775 mól) butil-(3-klórpropil)-malonsav-dietilésztert kapunk.

Termelés: 98,0%; n^; _D° = 1,4465; fp. 799,9 Pa nyomáson: 132—134 ’C.

3. példa

3-Klór-propil-malonsav-dimetilészter

13,2 g (0,1 mól) malonsav-dimetilésztert és 17,3 g (0,11 mól) l-bróm-3-klór-propánt 10 ml dimetil-formamidban 5,95 g (0,11 mól) nátrium-metilát jelenlétében 20— 25 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk 1—2 órán át. 20 ’C-on hozzámérünk 22,0 ml vizet, majd a továbbiakban az 1. példa szerint dolgozzuk fel a reakcióelegyet. 22,8 g (0,0965 mól) 3-klór-propil-malonsav-dimetilésztert kapunk. Termelés: 96,5%; n” = 1,4499; fp. 266,6 Pa nyomáson: 114—116’C.

4. példa

Di-(3-klór-propil)-malonsav-dimetilészter

20,85 g (0,1 mól) 3-klór-propil-malonsav-dimetilésztert és

16,5 g (0,1048 mól) l-bróm-3-klór-propánt 10 ml dimetilformamidban, 5,65 g (0,1046 mól) nátrium-metilát hozzáadásával 1—2 órán át, 30—35 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd 20 °C-ra hűtés és 25,0 ml víz hozzáadása után 1. példa szerint járunk el. 27,8 g (0,0976 mól) di-(3-klór-propil)-malonsav-dimetilésztert nyerünk.

Termelés: 97,6%; no = 1,4718; fp. 266,6 Pa nyomáson: 161—163 ’C.

5. példa

Etil-(3-klór-propil)-ciano-ecetsav-etilészter

21,15 g (0,15 mól) etil-ciano-ecetsa,v-etilésztert és 26,0 g (0,165 mól) l-bróm-3-klór-propánt 15,0 ml dimetil-formamidban 17,64 g (0,1575 mól) kálium-terc-butiláttal reagáltatunk 25—30 ’C-on 1 órán keresztül, majd 35,0 ml vizet hozzáadva az 1. példa szerint járunk el. 32,05 g (0,1475 mól) etil-(3-klór-propil)-ciano-ecetsav-etilésztert kapunk. Termelés: 98,4%; n^= 1,4510; fp. 133,3 Pa nyomáson: 113—115 ’C.

6. példa

Etil-(3-klór-propil)-malonsav-dietilészter

150,0 g (0,796 mól) etil-malonsav-dietilésztert és 132,0 g (0,837 mól) 1 -bróm-3-klór-propánt 60 ml hexametil-foszforsav-triamidban 57,0 g (0,837 mól) nátrium-etiláttal reagáltatunk 0,5 órán át, 30—35 ’C közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, majd 180 ml víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban oldószermentesítjük. így 205,3 g (0,776 mól) etil-(3-klórpropil)-malonsav-dietilésztert kapunk.

Termelés: 97,5%; η“= 1,4450; fp. 933,2 Pa nyomáson: 130—132 ’C.

7. példa

Di-(3-klór-propil)-malonsav-dimetilészter

13,2 g (0,1 mól) malonsav-dimetilésztert és 33 g (0,21 mól) l-bróm-3-klór-propánt 20 ml dimetil-formamidban ll,30g (0,21 mól) nátrium-metilát hozzáadásával 20— 25 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk 1 órán keresztül. 20 °C-ra hűtés és 50 ml víz hozzáadása után az 1. példa szerint járunk el. Ily módon 27,6 g (0,097 mól) di-(3-klórpropil)-malonsav-dimetilésztert kapunk.

Termelés: 97,0%; ng^ 1,4716; fp. 266,6 Pa nyomáson: 161—163 ’C.

8. példa

Etil-(3-klór-propil)-malonsav-(etil-metil)-vegyesészter

18,8 g (0,1 mól) etil-malonsav-dietilésztert és 16,6 g (0,105 mól) l-bróm-3-klór-propánt 10 ml dimetil-formamidban 5,55 g (0,103 mól) nátrium-metilát hozzáadásával 35—40 ’C közötti hőmérsékleten 20 percig reagáltatunk. 20 °C-ra hűtés és 20 ml víz hozzáadása után az 1. példa szerint járunk el, 25,05 g vegyes észterhez jutunk, amely 98,05%-os termelésnek felel meg. Az etil-(3-klór-propil)-malonsav-(etil-metil)-vegyesészter gázkromatográfiás módszerrel meghatározott összetétele: 48,13% etil-(3-klór-propil)-malonsav-dietilészter, 40,87% etil-(3-klór-propil)-malonsav-metil-etil-észter, 11,00% etil-(3-klór-propil)-malonsav-dimetilészter. Ez a vegyesészter a továbbfeldolgozás szempontjából egyenlő értékű az azonos alkoxi-karbonil csoportot tartalmazó vegyületekkel minden olyan szintézisben, ahol az észter alkoxicsoportja a további feldolgozás során eliminálásra kerül.

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletü 3-klór-propil-malonészter- illetőleg 3-klór-propil-ciano-ecetsavészter-származékok — e képletben

   R¹ 1—4 szénatomos alkilcsoportot,

   R² hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-klór-propil-csoportot,

   R³ cianocsoportot vagy egy R¹ O—CO— általános képletü alkoxikarbonil-csoportot és ebben R¹ az R¹ alkilcsoporttal egyező vagy attól különböző 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — előállítására valamely (II) általános képletü malonészterilletőleg ciano-ecetsavészter-származék — e képletben R¹, R² és R³ jelentése a fentivel egyező — l-bróm-3-klór-propánnal alkálifém-alkoholát jelenlétében történő klór-propilezése útján, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü malonészter- illetőleg ciano-ecetsavészter-származékot valamely dipoláris aprotikus szerves oldószerben, 60 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten reagáltatjuk valamely (III) általános képletü alkálifém-alkoholát — ahol R valamely, célszerűen az R¹ és/vagy R¹ alkilcsoporttal egyező 1—4 szénatomos alkilcsoportot és A alkálifématomot jelent —jelenlétében l-bróm-3-klór-propánnal. __
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy dipoláris aprotikus oldószerként dimetil-formamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot alkalmazunk, a (II) általános képletü kiindulási vegyület sú-

   -3181575 lyára számítva 20—100%, előnyösen 30—50% mennyiségben.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifém-alkoholátként szí- 5 lárd nátrium-metilátot vagy nátrium-etilátot alkalmazunk.
4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foga natosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 10— 50 °C, előnyösen 20—30 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy az l-bróm-3-klórpropánt és az alkálífém-alkoholátot egymáshoz képest ekvimolekuláris vagy attól legfeljebb 15%-ban eltérő mennyiségben alkalmazzuk.