DE2734809A1

DE2734809A1 - Verfahren zur herstellung von 2,3- dichlor-1-(c tief 1-7 )-alkoxybenzolen

Info

Publication number: DE2734809A1
Application number: DE19772734809
Authority: DE
Inventors: @@ Laforest Jaqueline Suzanne; Wilford Lee Mendelson; Robert Lee Webb
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1976-09-02
Filing date: 1977-08-02
Publication date: 1978-03-09
Also published as: ES461282A1; LU78042A1; RO74536A; CA1081260A; GR63604B; YU194977A; ZA774205B; PH13820A; PL200538A1; IL52643A0; PT66879B; DK345477A; NL7709594A; AT359476B; AU2752077A; SE7709805L; US4057585A; CH633245A5; BE857606A; FI772434A

Description

" Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-1-(C₁_y)-alk-

oxybenzolen "

2,3-Dichlor-1-alkoxybenzole, wie 2,3-Dichloranisol, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen, wie Ticrynafen (vgl. US-PS 3 758 506), oder Bestandteilen von Insektiziden, Herbiziden oder Pflanzenhormonen.

Es ist bekannt, daß nicht aktivierte Arylhalogenide sich nur schlecht mit Alka1ialkoholaten umsetzen. Insbesondere werden bei Verwendung der Chloride sehr schlechte Ausbeuten an den entsprechenden Alkoxyverbindungen erhalten, sofern das Chloratom durch Substituenten, wie Nitrogruppen, in der o- oder p-Stellung desaktiviert ist. In einer neueren Veröffentlichung haben J. E. Shaw u. Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 41 (1976), S. 732, über die bisherigen Kenntnisse auf diesem Gebiet berichtet und auch ein Verfahren zur Umsetzung von Mono- und Dichlorbenzolen mit Natriummethoxid in Hexa-

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methylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel beschrieben. Es ist bekannt, daß dieses Lösungsmittel carcinogene Eigenschaften besitzt und daher ohne spezielle Vorsichtsmaßnahmen nicht verwendet werden sollte.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-1-(C, y)-alkoxybenzolen aus 1,2,3-Trichlorbenzol zu schaffen, das leicht durchführbar ist, die Verwendung von Hexamethylphosphorsäuretriamid vermeidet, und das neben den Isomeren 2,6-Dichlor-1-(C>,_y)-alkoxybenzolen in guten Ausbeuten die 2,3-Dichlor-1-(C₁_y)-alkoxybenzole liefert. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-1-(C₁_y)-alkoxybenzolen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1,2,3-Trichlorbenzol mit mindestens stöchiometrischen Mengen eines Alkali-Cj _y-alkoxids in einem organischen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von etwa 20 bis 50 auf 100 bis 200⁰C erhitzt und gegebenenfalls das Produkt vom entstandenen 2,6-Dichlor-1-(C-._y)-alkoxybenzol abtrennt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird 1,2,3-Trichlorbenzol eingesetzt, also eine Verbindung mit drei nicht aktivierten Chloratomen, überraschenderweise liefert diese Verbindung bei der Umsetzung mit einem Alkali-C, _y-alkoxid unter den vorstehend angegebenen Bedingungen das 2,3-Dichlor-1-(C,_₇)-

I- 809810/0829 ->

alkoxybenzol in Ausbeuten von mindestens 65 bis 75 #. Als Nebenprodukt entstehen die entsprechenden isomeren 2,6-Dichlor-1-(C₁_y)-alkoxybenzole-

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Alkalialkoxide leiten sich von Alkoholen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ab, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentylalkohol, Isopentylalkohol und Hexylalkohol. Als Alkalimetallkationen kommen vorzugsweise Lithium-, Natrium- und Kalium in Frage. Aus wirtschaftlichen Gründen wird Natrium- oder Kaliummethoxid bevorzugt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend anhand der Herstellung von 2,3-Dichloranisol durch Umsetzung von 1,2,3-Trichlorbenzol mit Natrium- oder Kaliummethoxid näher erläutert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit mindestens stöchiometrischen Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt. Vorzugsweise wird das Alkoxid im Überschuß, gewöhnlich in einem Überschuß von 10 bis 50 % verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit hängen voneinander ab. Beispielsweise kann die Umsetzung bei Temperaturen von 100 bis 120⁰C während 16 bis 24 Stunden und bei Temperaturen von 175 bis 200⁰C während 30 Minuten durchgeführt werden. Der gesamte Temperaturbereich beträgt somit 100 bis 200⁰C bei einer Reaktionszeit von 30 Minuten bis 24 Stunden. Besonders bevorzugt ist eine Reaktionstemperatür von 110 bis 175°C und eine Reaktions-

L 809810/0629 -"

zeit von· 15 bis 60 Minuten. Der Ablauf der Reaktion läßt sich durch Gaschromatographie während der Umsetzung leicht verfolgen.

Das Alkalialkoxid kann in beliebiger Form eingesetzt werden, beispielsweise in fester Form oder in Form einer Lösung in einem Alkohol. Natriummethoxid wird vorzugsweise als 25prozentige Lösung in Methanol eingesetzt.

im erfindungsgemäßen Verfahren ist die Art des verwendeten Lösungsmittels von entscheidender Bedeutung. Bei der Durchführung der Umsetzung in Xylol bei 144°C während 3 Stunden erfolgt keine Umsetzung und das eingesetzte 1,2,3-Trichlorbenzol wird unverändert wiedergewonnen. Das gleiche ist der

Fall bei I6stündiger Umsetzung bei 100⁰C oder 3stündiger Umsetzung bei 160°C in Formamid. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß chemisch inerte Lösungsmittel, in denen die Reaktionsteilnehmer entweder löslich oder mischbar sind, und die eine Dielektrizitätskonstante von etwa 20 bis 50 aufweisen, für das erfindungs gemäße Verfahren erforderlich sind. Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMS), SuIfolan, Äthylenglykoldimethylather und deren Gemische. Bevorzugt sind Dimethylacetamid, Dime-

25 thylformamid und Dimethylsulfoxid.

Im erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich die 2,3-Dichlor-1-(C₁ ~)-alkoxybenzole, wie 2,3-Dichloranisol, in Ausbeuten

ι- 809810/0629

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von mindestens etwa 65 bis 75 % herstellen, überraschenderweise läßt sich diese Ausbeute auf etwa 85 bis 95 % steigern, wenn im Reaktionsgemisch zusätzlich Äthanol oder vorzugsweise Methanol als Soivatisierungsmittel für das Alkalialkoxid vorliegt. Methanol oder Äthanol werden in solchen Mengen eingesetzt, daß ein homogenes Reaktionsgemisch erhalten wird. Zweckmäßig beträgt die Methanol- oder Äthanolmenge 10 bis 75 %t vorzugsweise 40 bis 65 % des Reaktionsgemisches. Während der Umsetzung wird das Methanol oder Äthanol abdestilliert und gegebenenfalls in das Reaktionssystem zurückgeführt. Der Alkohol soll immer in ausreichender Menge vorliegen, um das nicht-umgesetzte Alkalialkoxid zu solvatisieren.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann jedes Trichlorbenzol enthaltende Ausgangsmaterial eingesetzt werden, da sich die verschiedenen Chloralkoxybenzole leicht durch fraktionierende Destillation voneinander trennen lassen.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichloranisol besteht in der Umsetzung von 1,2,3-Trichlorbenzol mit Natriummethoxid in Dimethylacetamid sowie in Gegenwart von Methanol in einer Menge von etwa 50 bis 75 % des Dimethylacetamids während 15 bis 60 Minuten bei Temperaturen von 100 bis 175°C. Danach wird das Produkt vom als Nebenprodukt entstandenen 2,6-Dichloranisol abgetrennt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann zusätzlich eine katalytische Menge einer Kupfer(I)-verbindung, vorzugsweise Kupfer(I)-

L 809810/0629 -J

- 0-

jodid, -bromid oder -oxid verwendet werden. In diesem Fall läßt sich die Reaktionstemperatur weiter vermindern.

Nach beendeter Umsetzung, die durch Gaschromatographie festgestellt werden kann, wird das Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden aufgearbeitet. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser eingegossen. Das organische Produkt wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Toluol, Benzol oder Xylol extrahiert. Sodann wird der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch Destillation isoliert. Reste an nicht extrahiertem Produkt können durch nochmalige Extraktion der wäßrigen Phase mit einem zweiten organischen Lösungsmittel, wie Methylen-Chlorid, isoliert werden. Die Lösungsmittel werden nach üblichen Methoden aufgearbeitet und wiedergewonnen.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch folgendes

Reaktionsschema wiedergeben:
20

Cl

>-Cl

MOR

• (X

M bedeutet ein Alkalimetallkation, vorzugsweise das Natriumoder Kaliumkation, und R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.

L 809810/0629

¹ Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 1,2,3-Trichlorbenzol und Lösungsmittel der nachstehend angegebenen Zusammensetzung wird auf 60 C erwärmt. Sodann wird festes Natriummethoxid innerhalb 1 Minute eingetragen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden in einem Ölbad auf 95 bis 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser eingegossen und mehrmals mit Diethylether sowie Petroläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird gaschromatographisch untersucht. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I zusammengefaßt.

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Tabelle I

1,2,3-Tri- NaOCH,, Lösungsmittel, Tp./Zeit chlorbenzol,

g g ml

Rohaus- 2,3-zu 2,6- Anmerkunbeute, Isomeren- gen % verhältnis

	3,62 (20 mMol) 3,62	1,30 (24 mMol) 1,30	Formamid DMF 40	100⁰C/ 110⁰C/	16 16	h h
CD	14,5	5,60	DMA 130	110-11	5⁰C	/16 h
O CO QO	3,62	1,30 '	DMS/HMPA 30/15	110⁰C/	16	h
O	3,62	1,30	SuIfοlan	110⁰C/	16	h
Ό629

>2,04 : 1

>2,2 : 1

>1,54 : 1

kein Produkt

-O-OO CD CO

1 ' Beispiel2

363 g (2 Mol) 1,2,3-Trichlorbenzol werden in 600 ml Dimethylacetamid gelöst und rasch mit 650 ml einer 25prozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol versetzt. Die Lösung wird auf 166⁰C erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird das Methanol langsam abdestilliert. Die Lösung wird 30 Minuten auf 166°C erhitzt. Im Gaschromatogramm beträgt zu diesem Zeitpunkt das 2,3- zu 2,6-Isomerenverhältnis 82 : 8. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in die 5-fache Menge Wasser gegossen und zweimal mit jeweils 1 Liter Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit 1 Liter Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand fraktionierend destilliert. Es werden 212 g (60 % d. Th.) reines 2,3-Dichloranisol vom Kp.₂₈ 140°C erhalten .

Eine beträchtliche Menge an 2,3-Dichloranisol ist in der . wäßrigen DMAC-Phase verblieben und läßt sich durch wiederholte Extraktion mit Methylenchlorid isolieren.

Beispiel 3

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II zusammengefaßt. 25

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	Lösungsmittel	NaOCH	3	Methanol	Tabelle	II	Zeit	2,3- zu 2,6- Isomerenver- hältnis	Anmerkungen
	DMA	fest		Methanol	Tp., ⁰C	30 min	70 : 30	-
	DMA	25 %	in		166	6 h	92 : 8	-
	DMF	25 %	in	Methanol	160	2 h	72 : 28	etwas Ausgangs material
0»	Xylol	fest			155	3 h		nur Ausgangsma terial
O (D 00	Formamid	25 %	in	144	3 h	-	hauptsächlich Ausgangsmaterial
O O	DMF	fest		160	1 h	70 : 30
co				155

OO O CO

Beispiel 4

Beispiel 2 wird mit folgenden Alkalialkoxiden wiederholt: Kaliummethoxid, Lithiumäthoxid, Kaliumpentyloxid, Natriumheptyloxid, Natriumisopropoxid, Kaliumpropoxid und Natriumbutoxid. Es werden die entsprechenden 2,3-Dichlor-1-alkoxy-

benzole erhalten.

Beispiel 5

363 g (1 Mol) 1,2,3-Trichlorbenzol werden in 600 ml Dimethylacetamid gelöst und unter Rühren auf 125°C erhitzt. Sodann werden 500 ml einer 25prozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol in solcher Geschwindigkeit eingetragen, daß sich die Reaktionstemperatür auf 125 bis 130°C einstellt.

^ Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch weitere 30 Minuten auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Toluol erschöpfend extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird fraktionierend destilliert. Es werden 200 g 2,3-Dichloranisol vom Kp.₂₉ 140°C erhalten. Ferner wird eine geringe Menge 2,6-Dichloranisol erhalten.

Bei Verwendung von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid werden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Umsetzung von 1,2,3-Trichlorbenzol mit beispielsweise Natriummethylat in einem pola L- 809810/0629

Ai

ren aprotischen Lösungsmittel oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther, kann auch in Gegenwart katalytischer Mengen einer Kupfer(I)-verbindung, wie Kupfer(I)-jodid, -bromid oder -oxid, bei Temperaturen von 70⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die nachstehenden Beispiele erläutern diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens.

10 Beispiele

12,2 g Natrium werden in 250 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt das Solvat von Natriummethoxid mit 2 Mol Methanol. Dieses Produkt wird in 60 ml Äthylenglykoldimethylather suspendiert und die Suspension in 200 ml wasserfreies Dimethylformamid gegeben. Sodann wird das Gemisch mit 80 g 1,2,3-Trichlorbenzol und 2 g Kupfer(I)-jodid versetzt und mindestens 8 Stunden auf 75°C erwärmt. Während dieser Zeit kann das Reaktionsgemisch mit weiteren Mengen Natriummethylat versetzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung filtriert und das Filtrat in die vierfache Menge mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser gegossen. Das entstandene Dichloranisol und nicht umgesetztes 1 ^^-Trichlorbenzol werden mit Dichloräthan extrahiert. Der Dichloräthanextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es werden 16 g rohes Dichloranisol als öl erhalten, das eine geringe Menge Trichlorbenzol enthält.

^L 809810/0629 -¹

Α5

Zur Isolierung des 2,3-Dichloranisols kann auch folgendes Verfahren angewendet werden:

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Hierauf wird das Rohprodukt bei Normaldruck (Kp. 23O°C) oder unter vermindertem Druck (Kp.-, c 114°C) destilliert oder der Dampf destillation unterworfen. Als Vorlauf destilliert das 1,2,3-TriChlorbenzol ab. Auf diese Weise wird reines kristallines 2,3-Dichloranisol vom F. 33⁰C in einer Ausbeute von mehr als 85 % der Theorie erhalten.

In dem vorstehend beschriebenen Verfahren kann auch methanolfreies Natriimmethoxid verwendet werden, wenn man das Methanolsolvat auf Temperaturen von oberhalb 200⁰C erhitzt. Es ist ferner möglich, zu Beginn der Umsetzung nicht die stö'chiometrische Menge an Methoxid zuzusetzen, sondern das Methoxid in mehreren Anteilen während des Erhitzens einzutragen.

20 Beispiel 7

Durch Auflösen von 2,3 g Natrium in 50 ml Methanol wird eine Lösung von 0,1 Mol Natriummethylat hergestellt. Die Lösung wird mit 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt und das Methanol unter vermindertem Druck rasch abdestilliert.

Sodann wird das Gemisch mit 5,^5 g 1,2,3-Trichlorbenzol und 1 g Kupfer(I)-jodid versetzt und 2 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat in die dreifache Menge Wasser eingegossen. Die

^L 809810/0629 ^Δ

Lösung wird mit Kochsalz gesättigt und sodann mit Diäthyläther oder Dichloräthan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Es werden 5 g eines Öls als Rückstand erhalten, der aus einem Gemisch von Dichloranisol (80 %) und 1,2,3-Trichlorbenzol besteht. Das Gemisch wird gemäß Beispiel 6 gereinigt.

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Claims

Verfahren zur Herstellung von 2,3₁ alkoxybenzolen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3-Trichlorbenzol mit mindestens stöchiometrisehen Mengen eines Alkali-^ ^-alkoxids in einem organischen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von etwa 20 bis 50 auf 100 bis 20O⁰C erhitzt und gegebenenfalls das Produkt vom entstandenen 2,6-Dichlor-1-(C₁_y)-alkoxybenzol abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da3 man die Umsetzung in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid durchführt.

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3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalialkoxid Natrium- oder Kaliummethoxid oder -äthoxid einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart von Metha nol oder Äthanol als Solvatisierungsmittel für das Alkalialkoxid durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Methanol als Solvatisierungsmittel in einer Menge von 40 bis 60 % des Lösungsmittels verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart einer

Kupfer(l)-verbindüng durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kupfer(I)-verbindung Kupfer(l)-jodid, -bromid oder

20 -oxid einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch von Athylenglykoldimethyläther und Dimethylformamid als Lösungsmittel einsetzt.

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