NO773001L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 2,3-dikloranisol - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte ved fremstilling av 2,3-dikloranisol.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en hittil ukjent kjemisk fremgangsmåte ved fremstilling av et viktig industrikjemi-

kalie 2,3-dikloranisol. Fremgangsmåten er basert på reaksjon av et alkalimetall-metoksyd med 1,2,3-triklorbenzen.

2,3-dikloranisol og liknende forbindelser er viktige mellom-produkter ved fremstilling av farmasøytiske produkter som ticrynafen (USA patent nr. 3.758.506) eller som bestanddeler i insekticider, ugrassbekjempelsesmidler eller plantehormoner.

Det er kjent at alkalimetall lavere alkoksyder reagerer dårlig med uaktiverte arylhalogenider. Særlig ga klorider dårlige utbytter, hvis de var uaktiverte av aromatisk substitusjon slik som.med en nitrosubstituent i en orto- eller para-stilling. En ny'artikkel (J.E. Shawm.fl., J. Org. Chem. 41,732 , 1976) har oppsummert den kjente teknikk og beskriver også reaksjonen av mono- og diklorbenzener med natriummetoksyd i heksametylfos-foramid som oppløsningsmiddel. Dette oppløsningsmiddel er blitt bedømt som farlig som karcinogen og bør ikke anvendes industrielt uten spesielle betingelser.

Det har nå vist seg at 1,2,3-triklorbenzen, en forbindelse,

som har tre uaktiverte kloratomer, vil reagere med et alkalimetall lavere alkoksyd å gi vesentlige utbytter av den ønskede 2,3-diklor-lavere-alkoksybenzen. Mest hensiktsmessig utføres reaksjonen med natrium- eller kaliummetoksyd. Andre alkali-metallalkoksyder slik som litiumalkoksyd kan anvendes. Hvis det ønskes, kan også alkoksyder anvendes slik som alkalimetall lavere alkoksyder med fra 1 til 7 karbonatomer, f.eks.

metoksyd, butoksyd, propoksyd, isoproposkyd, fenoksyd, pentyl-j

oksyd, isopentyloksyd, heksyloksyd. Til praktiske formål vil det mest nyttige middel, natriummetoksyd, bli anvendt til illustrasjon av oppfinnelsen.

Utbytter av den ønskede isomer beløper seg til ca. 2/3 av det teoretiske, d.v.s. 65 - 75% meget rent produkt. Det øvrige materiale er den isomere 2,6-dikloranisol.

Reaksjonen utføres med ca. en støkiometrisk mengde reaksjons-deltakere eller fortrinnsvis et overskudd av alkoksydet. Som regel anvendes ca. et 10 - 50% overskudd av alkoksyd. Temperaturen og reaksjonstiden avhenger av hverandre. F. eks. kan reaksjonen utføres ved ca. 100 - 120°C i ca.16 - 24 timer og opp til 175 - 200°C i 1/2 time. De samlede intervaller er derfor ca. 100 - 200° i ca. 1/2 til 24 timer. Et invervall fra 110 til 175°C i 1/4 til 1 time har vist seg nyttig. For-løpet av reaksjonen kan lett studeres ved gasskromatografi under reaksjonen.

Alkoksydet kan tilsettes i mange former slik som det faste reagens selv eller som en alkoholisk oppløsning. Natrium-metoksydet anvendes best som den industrielt tilgjengelige 25% oppløsning i metanol.

Oppløsningsmiddelet til reaksjonen har betydning. Forsøk på å utføre reaksjonen i xylen ved 144°C i 3 timer ga f. eks. kun ureagert utgangsmateriale, og det samme gjorde reaksjonen i formamid ved 100°C i 16 timer eller ved 160°C i 3 timer. Det har vist seg at kjemisk indifferente oppløsningsmidler, hvori reaksjonsdeltakerene er hovedsaklig oppløselige eller blandbare, og som har en dielektrisitetskonstant på ca.20 - 50, er vesentlige for reaksjonen. F. eks kan anvendes dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), dimetylsulfoksyd (DMS), sulfolan, "glyme" eller blandinger av disse oppløsningsmidler. Foretrukket er dimetylacetamid, dimetylformamid og dimetyl-sulf oksyd .

Det har også uventet vist seg at utbyttene på 60 - 70% eller et isomerforhold på 2/3 - 1/3 kan endres betydelig og gi

I

I

I '• utbytter på ca. 85 - 95% av den ønskede 2,3-dikloranisol isomer, hvis en betydelig mengde etanol eller fortrinnsvis metanol er til stede i reaskjonsblandinger. Metanolen skal være til stede i mengder, som gir en homogen reaksjonsblanding. For letthets skyld skal ca. 10 - 75%, fortrinnsvis 40 - 65%

av den opprinnelige reaksjonsblandingens oppløsningsmiddel være metanol. Metanolen får lov til å destillere fra reaksjons-blandigen under reaksjonen og kan eventuelt erstattes etter behov. Alkoholen må alltid være til stede i tilstrekkelige mengder til å solvatisere det ureagerte metallalkoksyd. Da de forskjellige kloralkoksydbenzener kan renses lett ved fraksjonert destillasjon, kan ethvert utgangsmateriale inne-holdende triklorbenzen anvendes.

Etter endt reaksjon bestemt ved gasskromatografi opparbeides reaksjonsblandingen på standardmetoder. F. eks. avkjøles blandingen og helles ut i et overskudd av vann. Det organiske materiale ekstraheres i en ublandbar organisk væske som eter, toluen, benzen eller xylen. Etter vask, tørking og inndamping av ekstraktene isoleres produktet av remanensen ved destillasjon. Resterende produkt, som etterlates uekstrahert, kan fås ved ekstraksjon med et annet organiske oppløsningsmiddel som metylen-klorid. Oppløsningsmidlene kan gjenvinnes ved kjent teknikk.

Reaksjonen kan anskueliggjøres som følger

hvor M er et alkalimetall, fortrinnsvis natrium eller kalium, og R er lavere alkyl med 1-7 karbonatomer eller fenyl.

\

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen nærmere. Alle smeltepunkter er i °C.

i : i

I i EKSEMPEL 1

Blandingen av triklorbenzen og oppløsningsmiddel oppvarmes til 60°C. Fast natriummetoksyd tilsettes i løpet av 1 minutt, og deretter heves oljebadstemperaturen til 95 - 100°C i 16 timer. Den avkjølte reaskjonsblandinge helles i 100 ml vann. Den avkjølte blandingen ekstraheres med eter og petroleumseter gjentatte ganger. De tørkede estrakter inndampes, og remanensen undersøkes ved gasskromatografi med følgende resultater:

EKSEMPEL 2

Mengder:

Triklorbenzen -.,--. g

36 3 g

Natriummetoksyd 650 ml 25% industriell oppløsning i metanolDimetylacetamid 600 ml

Fremgangsmåte:

Triklorbenzen (363 g, 2 mol) ble oppløst i 600 ml dimetylacetamid, og 650 ml 25% natriummetoksyd i metanoloppløsningen ble tilsatt på en gang. Oppløsningen ble omrørt og oppvarmet til 166°C, mens metanolen langsomt destillerte ut. Opp-løsningen ble holdt ved 166°C i 30 minutter, avkjølt med 5 ganger sitt volum vann og ekstrahert med toluen (2 x 1000 ml).

I

' Toulenesktraktene ble vasket med vann (1 liter) og tørket over natriumsulfat. Toluenet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og remanensen fraksjonert til dannelsen av den rene 2,3-dikloranisol, kokepunkt 140°C/28 mm. Utbyttet 212 g (60%). Betydeligt materiale forblir i det vandige DMAC lag og kan gjenvinnes ved gjentatte ekstraksjoner med metylenklorid.

EKSEMPEL 3

Ved å følge fremgangsmåtene i ovenstående eksempler ble følgende resultater oppnådd:

EKSEMPEL 4

Følgende alkoksyder kan anvendes i stedet for natriummetoksyd i eksempel 2: kalkummetoksyd, litiumetoksyd, natriumfenoksyd, kaliumpentyloksyd, natriumheptyloksyd, natriumisopropoksyd, kaliumpropoksyd og natriumbutoksyd. Disse gir de tilsvarende kjente 2,3-diklor-l-alkoksybenzener.

I

i

I

EKSEMPEL 5

363 g (1 mol) 1,2,3-triklorbenzen oppløses i 600 ml dimetylacetamid og oppvarmes til 125°C under omrøring. 500 ml 253 industriell natriummetoksyd i metanol tilsettes så med en slik hastighet at temperaturen holdes på 125 - 130°C. Etter endt tilsetting holdes temperaturen på 130°C i 30 minutter. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med toluen. Toluenekstraktene vaskes med saltvann, tørkes og toluenet

fjernes ved destillasjon. Remanensen fraksjoneres og gir 200

g av den ønskede isomer 2,3-dikloranisol, kokepunkt 140°C/29 mm. Ved passende fraksjonering kan den isomere 2.6-dikloranisol

også fås.

Dimetylformamid og dimetylsulfoksyd kan også anvendes med

kun liten variasjon i utbyttet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, d.v.s. reaksjonen av natriummetylat med 1,2,3-klorbenzen i et polært aprot oppløsnings-middel eller i en blanding av slike oppløsningsmidler, f. eks. dimetylformamid, dimetyleter av etylenglycol, dimetyleteren av etylenglycol, dimetyleteren av dietylenglycol, kan også utføres i nærvær.av katalytiske mengder i form av kuprojod, bromid eller kuprooksyd ved temperaturer som ligger mellom 7 0°C og koke-punktet for det anvendte oppløsningsmiddel.

De følgende eksempler illustrerer denne side av oppfinnelsen.

EKSEMPEL 6

12.2 g natrium oppløses i 250 ml vannfritt metanol, og deretter fjernes oppløsningsmiddelet for å isolere solvasjonsproduktet natriummetoksyd/2-metanol . Dette anbringes i 6 0 ml dimetyleter av etylenglycol, og denne suspensjonen helles i 200 ml vannfri dimetylformamid. Deretter settes 80 g triklorbenzén og 2 g kuprojod til blandingen og holdes ved ca. 75°C i minst 8 timer.

I denne perioden kan natriummetylat tilsettes for å fremskynde reaksjonen. Etter avkjøling filtreres oppløsningen og helles i 4 volum vann i i mettet med natriumklorid. Dikloranisol og diklorbenzen ekstra-! heres fra denne blanding med dikloretan. Etter tørking av oppløsningen og avdamping av oppløsningmidlene fås 16 g dikloranisol i form av en olje, som innneholder en liten mengde klorbenzen.

For å isolere sluttproduktet er det mulig, å eliminere oppløs-ningsmidlene under redusert trykk i stedet for å helle reaksjonsblandingen i vann etter filtrering. For å skille diklor-anisolen fra resterende spor av triklorbenzen destilleres den fremkomne råe oljen under vanlig trykk (kokepunkt 230°C) eller under redusert trykk (kokepunkt^,- = 114°C) , eller blandingen dampdestilleres, hvorved triklorbenzen destillerer først. På denne måten fås ren krystallisert 2,3-dikloranisol (smelte-punkt 33°C) i et utbytte på mer enn 85%.

Ved denne reaksjonen er det også mulig å anvende natriummetylat desolvatisert ved oppvarming til en temperatur høyere enn 200°C. Det er også den mulighet ikke å tilsette den støkiometriske mengde metylat til blandingen ved begynnelsen av reaksjonen, men flere ganger under oppvarming.

EKSEMPEL 7

0,1 mol natriummetylat fremstilles ved å oppløse 2,3 g natrium i 50 ml metanol. 100 ml vannfri dimetylformamid helles så i oppløsningen, og metanolen avdampes hurtig under redusert trykk. Deretter settes 5,4 5 g triklorbenzen og 1 g kuprojod til blandingen, som oppvarmes til 120°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og helles i 3 volum vann. Opp-løsningen mettes f. eks. ved tilsetting av natriumklorid, hvoretter den bringes i berøring med et oppløsningsmiddel, som ikke er blandbart med vann, slik som etyleter eller dikloretan. Den organiske fasen dekanteres og tørkes, hvoretter oppløsningsmiddelet avdampes. Det fås 5 g oljeaktig remanens, som inneholder en blanding av dikloranisol (80%) og utgangs-

produktet. Denne blandingen renses som beskrevet i eksempel 6.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2,3-diklor-l-lavere

alkoksybenzener, karakterisert ved at reaksjone av 1,2,3-triklorbenzen med et alkalimetall-lavere alkoksyd ved oppvarming til ca. 100 - 200°C i ca. 1/2 til 24 timer i et indifferent organisk oppløsningsmiddel, hvori reaksjonsdeltakerne er oppløselige eller blandbare, og som har en dieletkrisitetskonstant på ca. 20 til 50.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningsmidlene er dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksyd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at metallalkoksydet er natrium- eller kaliummetoksyd eller -etoksyd.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at metallalkoksydet er natrium- eller kaliummetoksyd.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at metanol eller etanol finnes i reaksjonsblandingen i en mengde tilstrekkelig til å solvatisere metall-lavere alkoksydet.

6. Fremgsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at metanol finnes i' reaksjonsblandingen i en tilstrekkelig mengde til å solvatisere metall-lavere alkoksydet.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert 'ved at metanol finnnes i reaks jonsblandingen i en tilstrekj- kelig mengde til å solvatisere natrium- eller kaliummetoksydet eller -etoksydet.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at metanol finnes, i reaksjonsmaterialet i en mengde på ca. 40 - 60% av det opprinnelige oppløsningsmiddelsystem.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkoksydet er natriummetoksyd, oppløsningsmiddelet er dimetylacetamid, reaksjonstemperaturen er fra ca. 100 til 175°C, reaksjonstidene f ra ca. 1/4 til 1 timer, der metanol er til stede i en mengde på ca. 50 - 75% av oppløsningsmiddelet.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en kuprokatalysator er til stede og alkalimetall-lavere alkoksydet er natriummetoksyd.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det anvendes kuprojod, -brom eller -oksyd som katalysator.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det anvendes en blanding av dimetyleter av etylenglycol og av dimetylformamid som oppløsningsmiddel.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 10 etterfulgt av reaksjon av den dannede 2,3-dikloranisol med tiofen-2-kar-boksylsyreklorid i nærvær av aluminiumklorid for dannelse av (2,3-diklor-4-metoksyfenyl)(2-tienyl)keton, som demetyleres, og hydroksypenylketonen kondenseres med etylkloracetat etterfulgt av forsåpning til dannelse av 4-(2-tienylketo)-2,3-diklorfenoksydeddiksyre (tienilsyre).