SU434656A3 - Способ получения 9,10-дигидротиено- - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых (4Н)-тиенобензазепинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получени  производных 9,10-дигидро-4Н-бенз-(4,5)-циклогепта-(1,2-Ь)гиофена общей формулы

.H-CH-CH-N-R, RI Rj ЕЗ

где RI и .Rg - водород или низщий алкил;

Кз И R4 - в отдельности низша  алкильна  группа, а вместе образуют тетраметиленовую и пентаметиленовую группу, или R4 - низший алкил, а Rs образует вместе с Ri или с R2 ди-, три- или тетраметиленовую группу; заключающийс  в том, что 9,10-дигидро-4Нбенз- (4,5) -диклогепта- (1,2-Ь) -тиофен-4-он подвергают взаимодействию с соединением ГалMg-CH2-СН-СН-N-R4 с последующей обI I I R Rj RS

работкой полученного продукта гидролизующим агентом и водоотщепл ющим средством.

Однако в литературе отсутствуют сведени  о способах получени  9,10-дигидротиено (3,2-&)-()-(4Н)-бензазепинов общей формулы I

А А,

10

В которой А и А представл ют низший радикал алкилокси или низший радикал алкилтио, или образуют вместе остаток алкиленкетал , или алкилентиокетал , или алкиленполутиокетал ;

:R представл ет водород или низший алкил;

iRi и R2 представл ют водород, атом галогена , радикал трифторметила, низший алкил-. оксирадикал, алкил которого может быть замещенным , низший алкилтио, замещенный или незамещенный радикал сульфонамидо, радикал диалкиламино или радикал ациламино.

Среди предпочтительных значений ,Ri и R2  вл ютс  среди галогенов хлор, бром или фтор; среди низших алкоксиловметокси, этокси , изопропокси, бутокси, диэтиламиноэтокси или Р-(ЭТОКСИ)-ЭТОКСИ; среди низших алкилтиометилтио , бутилтио, или пентилтио; среди

сульфонамидов - радикал сульфонамид, N-метилсульфонамид или Ы,Ы-диэтилсульфонамид; среди диалкиламино-диметиламино, диэтиламино , дипропиламйно, М-(этил-Ы-изопропил)амино , дибутиламино; среди ациламино можно упом нуть такие, ацилостаток которых происходит из карбоновой органической кислоты, содержащей от 1 до 18 атомов углерода.

.Среди предпочтительных значений R  вл ютс  водород, метил или этил, А и А - метокси , этокси или бутокси; метилтио или этилтио; остаток алкилендиокси, радикал алкилен которого имеет от 2 до 4 атомов углерода и может иметь заместители, остаток алкилендитиорадикал алкилен которого содержит ог 2 до 4 атомов углерода и может быть замещенным алкиловым радикалом, а также полутиокетали формулы

где R, RI, Rs, А и А имеют вышеуказанные значени , обрабатывают это нитропроизводное восстановителем дл  образовани  З-бром-2- р (о-аминофенил)-а-(А А )-этил -тиофена общей формулы VI

А А,

I-R VI

Алкилен

о

в которой член алкилеп определен как указано выше.

Согласно изобретению описываетс  способ получени  соединений общей формулы I, заключающийс  в том, что конденсируют о- итрофенилуксусную кислоту или ее производные общей формулы II

П

где RI и R2 имеют вышеуказанные значени  с 3-бромтиофеном общей формулы III

Вг

И1

п:.

где R представл ет водород или низший алкиловый радикал в положении 4 и 5, в присутствии кислоты Льюиса, на образовавшийс  З-бром-2- (о-нитрофенилацетил) -тиофен общей формулы IV

IV

где R, RI и Нз имеют вышеуказанные значени , действуют средством блокировки карбонилов дл  получени  3-бром-2- р-(о-нитрофенил )-а-(А А )-этил -тиофена общей формулы V

где R, Ri, R2, А и А имеют вышеуказанные значени , и это вещество циклизуют нагреванием в присутствии соли одновалентной меди. Функциональным производным о-нитрофенилуксусной кислоты  вл етс  галогенид.

Средством приготовлени  галогенида кислоты  вл етс  реагент галогенировани , например хлористый тионил, пентахлорид фосфора,

трибрОлМид фосфора или хлорангидрид щавелевой кислоты. Кислотой Льюиса  вл етс  галогенид металла, например хлористый алюминий , хлорное олово, хлористый титан или хлористый ванадий, или минеральна  кислота -

серна , фосфорна , фтористоводородна  или полифосфорна .

Конденсаци  производитс  в среде растворител  - ароматического углеводорода, галогеноалкана , сероуглерода или ароматического нитропроизводного.

Реагентом блокировки функции кетона  вл етс  алканол, диол, тиол, дитиол, меркаптоспирт , углеродна  цепь которых содержит от 1

до 4 атомов углерода, в кислотной среде, или тиоксолан, или диалкилдиоксолан;

Восстановление нитрогруппы производитс  при помощи цинка и уксусной кислоты или каталической гидрогенизацией в присутствии

паллади  или платины.

Циклизаци  производитс  нагреванием при температуре, наход щейс  между 140 и 200°С, в присутствии йодистой меди и акцептора кислоты .

Циклизаци  производитс  в среде растворител  с высокой температурой кипени : диметилформамиде , диметилсульфоксиде, гексаметилфосфоротриамиде или изоамиловом спирту .

Галогенидом о-нитрофенилуксусной кислоты служит хлорид кислоты. Реакцию ацилировани  при помощи хлористого о-нитрофенилацетила ведут в присутствии хлорного олова в бензольной среде с получением З-бром-2-ацетилтиофенового производного.

Блокируют карбонил ацетиловой цепи этиленгликолем в присутствии алкилсульфо- или арилсульфокислоты, например метан- или этансульфо- или бензолсульфокислоты, паратолуолсульфо- или нафталинсульфокислоты.

Пример 1. 10,10-этилендиокси-9,10-дигидро-4Н-тиено- (3,2-Ь) - (f) -бензазепин.

Фаза А. З-Бром-2- (2-нитрофенилацетил) тиофен . Приготовление хлорида о-нитрофенилуксусной кислоты. Нагревают при 45°С в течение 1 час 30 мин 100 г о-нитрофеннлуксусной кислоты с 500 см хлористого тионила; затем перегон ют досуха в вакууме 0,2 мм рт. ст. при 20-25°С. Получают хлорид о-нитрофенилуксусной кислоты.

Найдено, %: С1 17,6.

Вычислено, %: С1 17,76.

Конденсаци . Смешивают при перемешивании 64 см хлорного олова с 200 см бензола , прибавл ют в течение 30 мин раствор, образованный из полученного сырого хлорида кислоты и 90 г 3-бромтиофена в 300 см бензола . Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре; выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органические слои водным раствором, насыщенным кислым углекислым натрием, затем водой до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магнии, концентрируют раствор в вакууме до 200 см и леден т в течение одной ночи. Отсасывают , промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и сушат в вакууме. Получают 109 г 3-бром-2-(2-нитрофенилацетил )-тиофена, плав ш.егос  при 130°С, очищают хроматографическим способом , 19 г сырого продукта фиксируют на силикагеле и элюируютс  смесью бензола - этилового эфира уксусной кислоты (9 : 1). Головную фракцию перекристаллизовывают в этиловом эфире уксусной кислоты. Получают 3,69 г продукта, плав щегос  при 133°С; втора  перекристаллизаци  550 мг продукта дает 400 мг чистого 3-бром-2-(2-нитрофенилацегила )-тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных растворител х, спиртах и бензоле, малорастворимых в этиловом эфире уксусной кислоты, нерастворимых в воде, плав щихс  при 138°С. Мол. вес 326.12.

Вычислено. %: С 44,16; Н 2.47; N 4,29: Вг 24,50; S 9,83.

CisHsOsNBrS.

Найдено, %: С 43,9; Н 2,5; N 4.3; Вг 24,2; S 9,5.

ИК-спектр (хлороформ) : присутствие карбонила при 1662 и 1672 см-.

Присутствие NOg при 1347 и 1525 см-.

Присутствие ароматического соединени .

УФ-спектр (этанол): 1макс при 275 ммк, е 17650. Спектр ЯМР: поглощение при 443; 444,5; 448; 454,5; 486; 488,5; 495 гц (ароматические протоны); метилен при 288 гц; этиленовые протоны тиофена 453; 458; 427; 432 гц.

Фаза Б. Этилен кеталь З-бром-2-(2-нитрофенилацетил )-тиофена. Нагревают в течение

16 час при 125-130°С (температура бани) при вакууме в 34 мм рт. ст. смесь, состо щую из 32 г З-бром-2-(2-нитрофенилацетил)-тиофена, 600 см этиленгликол  и 1,7 г паратолуолсульфокислоты , перегон   образовавшуюс  воду, затем поднимают температуру до 150°С в течение 1 час при 34 мм рт. ст. и концентрируют до 150 см в течение 1 час, выдержива  реакционную смесь при 150°С и 25-30 мм рт. ст.

Охлаждают, подщелачивают прибавкой 5 см триэтиламина, прибавл ют 600 см лед ной воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегон ют досуха в вакууме; остаток раствор ют в 20 см метанола, прибавл ют 20 см эфира, затравл ют дл  кристаллизации, леден т в течение 30 мин. Отсасывают, промывают осадок смесью метанола - эфира (50:50) и сушат в вакууме. Получают 23,85 г этиленкетал  З-бром-2-(2-нитрофенилацетил)-тиофена в виде светло-желтых кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворител х и спиртах, малорастворимых в эфирах, нерастворимых в воде, плав щихс  при 112°С.

Дл  анализа очищают продукт растворением в хлористом метилене и перекристаллизацией в изопропиловом эфире; точка плавлени  остаетс  неизменной. Мол. вес. 370,23.

Вычислено, %: С 45,51; Н 3,27; N 3,78; Вг 21,59; S 8,66.

C,4Hi204NBrS.

Найдено, %: С 45,4; Н 3,2; N 4,1; Вг 21,8; S 8,7.

ИК-спектр: присутствие С С+ароматическое соединение при 1622 и 1578 см-; NOa при 1527 и 1356 см- и кетал .

УФ-спектр (этанол): .макс при 229-230ммк;

328 (е 12150). Перегиб у 248 м.мк; 1см 276. Перегиб у 295 ммк; .

Фаза В. Этиленкеталь З-бром-2-(2-аминофенилацетил ) -тиофена. Смешивают 69 г этиленкетал  З-бром-2-(2нитрофенилацетил )-тиофепа с 1400 см уксусной кислоты, прибавл ют 140 г цинковой пыли , выдержива  температуру 20-25°С, перемешивают в течение 15 мпн при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат выливают в 20%-ный водный раствор углекислого натри , экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магнии и перегон ют досуха в вакууме; собирают 62,2 г сырого продукта. Выход 98%.

Дл  анализа раствор ют 1 г сырого продукта в 5 с.м изопропилового эфира с обратным холодильником (фильтруют, леден т в течение 1 час, отсасывают, промывают осадок изопропиловым эфиром и сушат в вакууме; получают 0,685 г этиленкета-   З-бром-2-(2-аминофенилацетил )-тиофена в виде бесцветных кристаллов , растворимых в органических хлорированных растворител х, спиртах и эфире, малорастворимых в изопропиловом эфире, нерастворимых в воде, плав щихс  при 71°С. Мол. вес. 342,25.

Вычислено, %: С 49,42; Н 4,15; N 4,12; Вг 23,49; S 9,42.

CnHnOafNErS.

Найдено, %: С 49,3; Н 4,1; N 4,2; Вг 23,2; S 9,1.

ИК-спектр: присутствие ароматического соединени , замещенного гетероатомом, при 1588 и 1492 см-; CgHgNHa при 3428 и 3344 см-; NH при 1626 см-1 и кета л .

УФ-спектр (этанол): Лмакс

при 232 ммк; (е 14500). Лмако при 286 MJHK; .

Фаза Г. 10,10-Этилендиокси-9,10-дигидро4Н-тиено- (3,2-й)-(/)-бензазепин. Нагревают с обратным холодильником в течение 140 час смесь 17 г этиленкетал  3-бром-2-(2-аминофенилацетил )-тиофена, 8,2 г углекислого кали , 1,6 г медного порощка, 1,14 г йода и 115 см диметилформамида. Затем охлаждают, фильтруют , промывают хлороформом нерастворимый продукт и перегон ют досуха; остаток раствор етс  в 30 см этанола с обратным холодильником при нагревании; фильтруют, леден т в течение 1 час, отсасывают, промывают осадок этанолом и сушат в вакууме при 60°С; получают 9,06 г 10,10-этилендиокси-9,10-дигидро-4Н-тиено- (3,2-&)-(/)-бензазепина в виде желтых кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворител х и метаноле , малорастворимых в этаноле и эфирах, нерастворимых в воде, плав щихс  при 165°С.

Дл  анализа продукт перекристаллизуют в этаноле; точка плавлени  остаетс  неизменной . Мол. вес. 259,32.

Вычислено, %: С 64,84; Н 5,05; N 5,40; S 12,36.

СиН,з02М8.

Найдено, %: С 64,4; Н 5,0; N 5,5; S 12,0.

ИК-спектр (хлороформ): присутствие NH при 3440 см-1 и С С+ароматическое соединение при 1609, 1592, 1573 и 1513 см-.

УФ-спектр (этанол): Ямакс при 232 ммк; 8 :Г2500. Лмакс при 257-258 ммк; . Ямакс при 301 ммк; е ЮООО.

Пример 2. 10,10-Этилендиокси-6-хлор-9,10дигидро- (4Н) -тиено- (3,2-) - (/) -бензазепин.

Работа  таким же образом, как и в примере 1, но исход  из 2-нитро-4-хлорфенилуксусной кислоты и действу  на нее хлористым тионилом , получают соответствующий хлорид кислоты, который ввод т в реакцию с 3-бромтиофеном дл  получени  3-бром-2-(2-нитро-4хлорфенилацетил )-тиофена; т. пл. 146-147°С. Его ввод т в реакцию с этиленгликолем в присутствии паратолуолсульфокислоты дл  получени  этиленкетал  3-бром-2-(2-нитро-4-хлорфенилацетил )-тиофена; т. пл. 79°С. Соединение подвергают действию цинка в присугствии уксусной кислоты дл  получени  этиленкетал  З-бром-2- (2-амино - 4 - хлорфенилацетил)тиофена , т. пл. 79°С. Замыкают его кольцо

при нагревании с обратным холодильником в присутствии углекислого кали , медного порошка , йода и диметилформамида дл  получени  10,10-этилендиокси-6-хлор-9,10-дигидро (4Н) -тиено- (3,2-6) - (/) - бензазепина; т. пл. 153°С.

Предмет изобретени 

1. Способ получени  9,10-дигидротиено (3,2-6)-(/)-(4Н)-бензазепинов общей формулы

А А,

В

где А и А представл ют низший радикал алкилокси, низший алкилтио, или образуют вместе остаток алкиленкетал  или алкилентиокетал , или алкиленполутиокетал ;

R - водород или низший алкил;

RI и Rs - водород, атом галогена, радикал трифторметила, низший алкилоксирадикал, алкил которого может быть замещенным, низший алкилтио, замещенный или незамещенный радикал сульфонамид, радикал диалкиламино или радикал ациламино, отличающийс  тем, что о-нитрофенилуксусную кислоту или ее производные общей формулы

сн,соон

II

где RI и Ни имеют вышеуказанные значени , конденсируют с 3-бромотиофеном общей формулы

-Бг

-и

где R представл ет водород или низший алкиловый радикал в положении 4 или 5, в присутствии кислоты Льюиса, образовавшийс  З-бром-2- (о-нитрофенилацетил) -тиофеп общей формулы

R

в которой R, RI и R2 имеют вышеуказанные 65 значени , действуют реагентом, образующим

АА-группировку, например этиленгликолем, в присутствии алкилсульфокислоты или арилсульфокислоты , полученный 3-бром-2- р-(о-нитрофенил ) а-(АА)-этил -тиофен общей формулы

R; NK, Bi

л AI

где R, Ri, R2, А и А имеют вышеуказанные 15 значени , восстанавливают до 3-бром-2- ;р-(оаминофенил )-а-(АА)-этил -тиофена общей формулы

где R, Ri, R2, А и А имеют вышеуказанное значение, с последующей циклизацией последнего нагреванием в присутствин соли одновалентной меди и выделением целевого продукта известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что восстановление нитрогруппы ведут при помощи цинка и уксусной кислоты или каталитической гидрогенизацией в присутствии паллади  или платины.