DE2209891A1 - Neue tricyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue tricyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2209891A1 DE19722209891 DE2209891A DE2209891A1 DE 2209891 A1 DE2209891 A1 DE 2209891A1 DE 19722209891 DE19722209891 DE 19722209891 DE 2209891 A DE2209891 A DE 2209891A DE 2209891 A1 DE2209891 A1 DE 2209891A1
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Lucien Dr. Le Raincy; Guillaume Jacques Aulnay-sous-Bois; Allais Andre Dr. Les Lilas; Nedelec (Frankreich)
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07D333/28—Halogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenissbarger - Dipl. Phys. R. Hetzbauet Dr. F:. Sumsicisi jjn.
Patentanwälte
8 München 2, BrSuhausstraße 4/III
1448 D
12/10/ka
ROUSSEL-UCLAi1, Paris/Frankreich
Neue tricyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen,
Sie betrifft insbesondere die 9i,10-Dihydro-thieno[3?2-b][f]-[4 H] benzazepine der allgemeinen Formel I:
A A
worin A und A1 einen niedrig-Alkyloxyrest oder niedrig-Alkylthiorest bedeuten oder zusammen den Rest eines Alkylen-ketals oder eines Alkylen-thio-ketals oder eines Alleylen~hemi~thioketals bilden, R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutets R^ und
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Rp Wasserstoff, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, niedrig-Alkyloxy, dessen Alkylrest substituiert sein kann, niedrig-Alkylthio,einen gegebenenfalls substituierten Sulfonamidrest, einen Dialkylaminorest oder eine Acylaminogruppe bedeuten.
Unter den bevorzugten Bedeutungen für R1 und Rp können unter den Halogenen, Chlor, Brom oder Fluor genannt werden; unter den niedrig-Alkoxyresten, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Butoxy, Diäthylamino-äthoxy oder ß-(Äthoxy)-äthoxy; unter den niedrig Alkylthio resten, Methylthio, Butylthio,oder Pentylthio; unter den SuI fonamiden der Sulfonamidrest, JN-Methylsulfonamid oder N,F-Diäthylsulfonamid; unter den Dialkylaminoresten, Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, N-(Äthyl-N-isopropyl)-amino, Dibutylamino; unter den Acylaminoresten solche, deren Acylrest abgeleitet ist von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.
Unter den bevorzugten Bedeutungen für R können ganz besonders Wasserstoff, Methyl oder Äthyl genannt werden.
Unter den bevorzugten Werten für A und A1 können Methoxy, Äthoxy oder Butoxy genannt werden; Methylthio oder Äthylthio; ein Alkylen-dioxyrest, dessen Alkylenrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, die Substituenten tragen können, ein Alkylendithiorest, dessen Alkylenrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkylrest, sowie die Alkylen-hemithio-ketale der Formel:
s- Alley 1 en -^
worin der Ausdruck Alkylen wie vorstehend definiert ist.
Die Verbindungen der Formel I finden Verwendung als Synthese-Zwischenprodukte, ganz besonders zur Herstellung von 9,10-Dihydrothieno L3,2-b] [f] [4 K] benzazepinen die am Stickstoff durch eine Ali^lamino-Alkylen-Kette substituiert sind; diese Herstellung wird weiter unten achematisch zur näheren Erläuterung beschrieben.
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Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man ganz besonders auf die Yerbindungen hinweisen, worin die Substituenten A und A1 zusammen einen Alkylen-Ketalrest'bilden und ganz besonders auf die 10,IO-Äthylen-dioxy-9,10-dihydro-thieno [3,2-b] [f] [4H] benzazepine, ebenso wie auf die Verbindungen, worin Ä und A1 einen Methoxy- oder Äthoxyrest darstellen und ganz besonders auf die 10,10-Dimethoxy-9,10-dihydro-thieno[3,2-b][f]-
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der 9,10-Dihydro-thieno [3,2-b] [f] [4H] benzazepine der allgemeinen Formel I, das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß eine o-ITitrophenylessigsäure oder einesihrer funktionellen Derivate der allgemeinen Formel II:
CH2COOH
(II)
in der R. und R„ wie vorstehend definiert sind, mit einem 3-Brom thiophen der allgemeinen Formel II':
(II·)
worin R Wasserstpff oder einen niedrig-Alkylrest in 4- oder 5-Stellung bedeutet in Gegenwart einer Lewis-Base, unter Bildung eines 3-Brom-2-(o-nitrophenylacetyl)-thiophens der allgemeinen For- · mel III:
(III)
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kondensiert, worin R, R^ und R2 wie vorstehend definiert sind, dieses der Einwirkung eines Blockierungsmittels für Carbonylgruppen unterwirft, um ein 3-Brom-2-[ß-(o-nitrophenyl)-a-(A-A1)-äthyl]-thiophen der allgemeinen Formel IV:
A A1
H (IV)
zu erhalten, worin die Substituenten R, R^, R2, A und Af die vorstehenden Bedeutungen "beibehalten, dieses nitrierte Derivat mit einem Reduktionsmittel zur Bildung eines 3-Brom-2-[ß-(oaminophenyl)-a-(A A1)-äthyl]-thiophene der allgemeinen Formel:
(V)
behandelt, worin die Substituenten R, R1, R2, A und A1 die vorstehenden Bedeutungen beibehalten, und durch Erhitzen in Gegenwart eines Kupfer-I-Salzes zu einem 9,IO-Dihydro-10-A A'-thieno-[3,2-b] [f] [4H] benzasepin der allgemeinen Formel I zyklysiert.
Das Verfahren wird darüberhinaus durch die folgenden Ausführungsarten definiert:
1. das funktioneile Derivat der o-Nitrophenylessigsäure II ist ein Halogenid;
2/ das Mittel zur Herstellung des Säurehalogenids ist ein HaIogenierungsmittel, wie beispielsweise [Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid oder Oxalylchlorid;
3. die Lewissäure ist ein Metallhalogenid, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinn-IV-chlorid, Titanchlorid oder Vanadiumchlorid oder eine Mineralsäure,wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Polyphosphorsäure;
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4. die Kondensation wird in.einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Halogenalkan, Schwefelkohlenstoff oder einem nitrierten aromatischen Derivat durchgeführt;
5. das Blockierungsmittel für die Ketonfunktion ist ein Alkanol, ein Diol, ein Thiol, ein Dithiol, ein Mercapto-Alkohol, dessen Kohlenstoffkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in saurem Milieu oder ein Thioxolan oder ein Dialkyldioxolan;
6. die Reduktion der Nitrogruppe wird mit Zink und Essigsäure oder durch katalytisch^ Hydrierung in Anwesenheit von Palladium oder Platin durchgeführt;
7. die Cyclisierung zum 9,10-Dihydro-thieno[3,2-b][f][4H]-benzazepin wird durch Erwärmen auf eine Temperatur zwischen 140 und 2000C in Gegenwart von Kupfer-I-jodid und einem Säureakzeptor durchgeführt;
8. die Cyclisierung wird in einem Lösungmittel mit hohem Siedepunkt, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid oder Isoamylalkohol durchgeführt.
Bevorzugte AusfUhrungsformen sind:
das Halogenid der o-Nitrophenylessigsäure ist das Säurechlorid;
die Acylierungsreaktion mit dem o-Uitrophenylacetylchlorid wird in Gegenwart von Zinn-IY-chlorid in benzolischem Milieu durchgeführt. Sie führt hauptsächlich zur Bildung des 3-Brom-2-acetylthiophen-Derivats;
die Blockierung des Carbonyls der Acetylenkette wird mit Äthylenglykol in Gegenwart einer Alkylsulfonsäure oder Arylsulfonsäure, wie beispielsweise Methan oder Äthansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Haphthalinsulfonsäure durchgeführt ;
die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe wird mit Zink in essigsaurem Milieu bei Raumtemperatur durchgeführt;
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die Oyclisierungsreaktion zum Dihydro-thieno[3,2-b][f][4H]-benzazepin wird durch Erwärmen unter Rückfluß von Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer-I-jodid oder einer Mischung von Jod-Kupfer, sowie eines Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat oder eines Erdalkalicarbonats durchgeführt.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können folgende neue Verbindungen erhalten werden:
1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III:
(III)
2. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV:
A A'
^ R (IV)
3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V:
A A»
(V)
Wie vorstehend ausgeführt, können die 9,10-Dihydro-thieno[3,2-t>] [f] [4H] benzazepine der allgemeinen Formel I Verwendung zur Synthese von 4-(Mono- oder di-alkylamino-alkyl)-thieno[3,2-b]-[f] [4H] benzazepinen Verwendung finden, die sehr interessante antidepressive Eigenschaften in Verbindung mit einer geringen loxizität besitzen. Diese Umwandlung wird in der deutschen Patentschrift (deutsche Patentanmeldung der
gleichen Anmelderin, vom gleichen Anmeldetag mit der internen Bezeichnung 1449) beschrieben.
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Fach diesem Verfahren behandelt man die Derivate der 9,10-Dihydro-thieno [3,2-b] [f] [4H] "benzazepine der allgemeinen Formel I mit einem Dialkylamino-Alkylhalogenid in Gegenwart eines Metallierungsmittels, wobei man ein Ketal oder Ihioketal des ΪΓ-Dialkylamino-alkyl-9,10-dihydro-thieno [3,2-b] [4H] benzazepin-IO-ons erhält, die Ketonfunktion durch Hydrolyse in saurem Milieu freisetzt, mit einem gemischten Alkalihydrid zum 9,1O-Dihydro-10-hydroxy-N-dialliylaminoalkyl-thieno [3,2-b] [f] [4H]-benzazepin reduziert und dieses letztere in saurem Milieu zur Bildung eines N-Dialkylaminoalkyl-thieno [3<>2-b] [f] [4H] benzazepine (Verbindung X) dehydratisiert..
Nach einer Variante dieses Verfahrens werden die H-Dialkylaminoalky1-9,10-dihydro-thieno [3,2-b] [f] benzazepin-10-one mit einem gemischten Alkalihydrid in Gegenwart eines Aluminiumhalogenids unter Bildung eines 9,10-Dihydro-H-(dialkylaminoalkyl)-thieno [3,2-b] [f] [4H] benzazepins (Verbindung Y) reduziert»
Die Verbindungen X und die Verbindungen X können anschließend durch Einwirkung eines Alkyl-halogenformiats entalkyliert und der Einwirkung eines alkalischen Mittels unterzogen werden, um durch Hydrolyse·die alkylierten JU-Alkylamin'o-Verbindungen zu ergeben.
Die Mehrzahl der o-Nitrophenylessigsäuren der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind in der Literatur beschrieben, besonders von Gulland JCS 1931, Seite 2872; Schüttler HeIv. Chim. Acta. 1J5, 394 (1932) Ber. 6j5 B 450 (1933); Wahl Bull. Soc. Chim. 5., 653 (1938); Parkes J. Chem. Soc. 1938, 1841; Govindachari Current. Sei. 10, 76 (1941) /CA 25 (1941) 3963/ ; Marion J. of Am. Chem. Soc. 6£, 1125 (1944); Dombrovski Ehur. Obsch. Ehim 27. (1957) 2000.
Darüberhinaus ist es ausgehend von diesen Produkten möglich, o-Nitrophenylessigsäuren mit anderen Substituenten an dem Benzolkern zu erhalten, insbesondere eine Alkylthio-, Trifluormethyl-
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sulfonamide, Dialkylamino- oder Acylamiogruppe.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
10410-Äthylen-dioxy~9<10~dihydro--4-H--thieno [5,2-bi FfI benzazepin
Stufe A: 3-Brom-2-(2 '-nitroOhenylacetyl)--thiophen
■WBBV VJMB VJBBBMK VBB)VW BBM VJMB BJMBBlVJI BBBi VBMJ1 BBM VM BBV BBV IM SVBI BMBI VBBi BBBBWhB BjMBMBB) BJBI VJBBVBM VBB) |V#VVBBBBBWJ VtW MBMVeB VBM BBBf M^M MB|Mh|IV#VB)AM
1. Herstellung von o-Nitrophenylessigsäurechlorid:
Man erhitzt während einer Stunde dreißig Minuten 10Og o-Nitrophenylessigsäure mit 500 cm* Thionylchlorid auf 450C, destilliert anschließend im Vakuum von 0,2 mm Hg bei 20 bis 250C zur Trockne und erhält so das Chlorid der o-Nitrophenylessigsäure (berechnet: 17,76 fo Cl, gefunden 17,6 $ Cl).
2. Kondensation:
Man vermischt unter Rühren 64 cnr Zinn-IV-chlorid mit 200 cnr Benzol, fügt während 30 Minuten eine Lösung des rohen, hend erhaltenen Säurechlorids und 90 g 3-Brom-thiophen in 300 cirr Benzol zu. Man rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur, gießt in eine Eis-Wasser-Mischung ein, extrahiert mit Ä'thylacetat, wäscht die organischen Phasen mit einer gesättigten wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung, anschließend mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers, trocknet über Magnesiumsulfat, konzentriert die Lösung im Vakuum auf 200 cnr und friert sie über Nacht ein. Man zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat und anschließend mit Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält 10'9 g 3-Brom-2-(2t-nitrophenylacetyl)-thiophen vom Schmelzpunkt 1300C, das man durch Chromatographie reinigt. 19 g des Rohprodukts werden auf Siliciumdioxidgel fixiert und mit einer Benzol-Äthylacetatmischung (9-1) eluiert. Man kristallisiert die Hauptfraktion aus Äthylacetat um. Man erhält 3,69 g des bei 1330C schmelzenden Produktes. Eine zweite Umkristallisation von 550 mg des Produktes ergibt 400 mg reines 3-Brom-2-(2'-nitrophenylacetyl)-thiophen in Form von farblosen Kristallen, die in den chlor-
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haltigen Lösungsmitteln, Alkoholen und in Bezol löslich, in Äthylacetat wenig löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 1380C schmelzen.
Analyse: C12H8O5NBrS = 326,12
berechnet: C^ 44,18 Ef0 2,47 N^ 4,29 Br$ 24,50 S^ 9,83 gefunden: 43,9 . 2,5 4,3 24,2 . 9,5
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Carbonyl bei 1662 und 1672 cm Anwesenheit von NO2 bei 1347 und 1525 cm"1 Anwesenheit von Aromaten.
UV-Spektrum (Äthanol)
Maximum bei 275 nm €- 17 650
NMR-Spektrum
Absorption bei 443; 444,5; 448; 454,5; 486; 488,5; 495 Hz (aromatische Protonen), Methylen bei 288 Hz, Äthylen-Protonen des Thiophens: 453; 458; 427; 432 Hz
Man erhitzt eine Mischung von 32 g 3-Brom-2-(2t-nitrophenylace-
"Z
tyl)-thiophen, 600 cnr Äthylenglykol und 1,7 g p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden in einem Vakuum von 34 nun Hg auf 125 - 1300C (Badtemperatur), wobei das gebildete Wasser abdestilliert wird. Anschließend hält man die Temperatur während einer Stunde unter einem Druck von 34 mm Hg bei 1500C und konzentriert im Verlauf
■3 von einer Stunde bei einem Druck von 25 - 30 mm Hg auf 150 cm , wobei man die Reaktionsmischung auf 1500C hält. Man kühlt ab, macht durch Zusatz von 5 cnr Triäthylamin alkalisch, fügt 600 cnr Eiswasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 20 cnr Methanol, fügt 20 cm5 Äther zu, leitet die Kristallisation ein, kühlt wäh-
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- ίο -
rend 30 Minuten, zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit einem Methanol-Äthergemisch (50 - 50) und trocknet im Vakuum. Man erhält 23,85 g des Äthylenketals von 3-Brom-2-(2t-nitrophenylacetyl)-thiophen in Form von "blass-gelben in den chlorierten organischen Lösungsmitteln und Alkohlen löslichen, in den Äthern wenig löslichen und in Wasser unlöslichen Kristallen vom Schmelzpunkt 1120C.
Zur Analyse reinigt man das Produkt durch Auflösen im Methylenchlorid und Auskristallisation-aus Isopropyläther. Der Schmelzpunkt "bleibt unverändert.
Analyse: C1 Ji12OJiTBrS = 370,23
berechnet: C^ 45,41 11% 3,27 W° 3,78 Br^ 21,59 S# 8,66 gefunden: 45,4 3,2 4,1 21,8 8.7
IR-Spektrum
Anwesenheit von C = C + Aromaten bei 1622 und 1578 cm , HOp bei 1527 und 1356 cm"*1 und des Ketals.
UY-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 229-230 nm · E 3J= 328 £=12150
■ win
Infl. bei 248 nm E ]J = 276
ι cm
Infl. bei 295 nm E l$ = 44
1 CJU
Man vermischt 69 g des Äthylenicetals von 3-Brom-2-(2'-nitrophenylacetyl)-thiophen mit 1400 cm Essigsäure, fügt 140 g pulverförmiges Zink zu, hält die Temperatur bei 20 - 25°C, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert. Man gießt das PiI-trat in eine 20 ?o-ige wäßrige Matriumcarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser
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bis zur Neutralität des Waschwassers, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 62,2 g' des rohen" Produkts (Ausbeute 98 $). Zur Analyse löst man 1 g des Rohprodukts in 5 cet Isopropylather unter Rückfluß, filtriert, friert 1 Stunde lang ein, zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit Isopropylather und trocknet im Vakuum. Man erhält 0,685 g des Äthylenketals von 3-Brom-2-(2'-aminophenylacetyl)-thiophen in IPorm von farblosen, in chlorierten organischen Lösungsmitteln, Alkoholen und Äther löslichen, in Isopropylather wenig löslichen und in Wasser unlöslichen Kristallen vom Schmelzpunkt
710G. [14°2 NBri y = 342 ,25
Analyse: G14I fo 49, 42 Ef0 4, 15
berechnet: GJ 49, 3 4, 1
gefunden:
IR-S-pektrum
4,12 Br$ 23,49 S# 9,42 4,2 23,2 9,1
Anwesenheit von durch Heteroatome substituierten Aromaten bei 1588 und 1492 cm"1, C6H5WH2 bei 3428 und 3344 cm"1, IH bei 1626 cm"" und des Ketals.
IJV-SiDektrum (Äthanol)'
Max. bei 232 nm E ]& ='424 £ = 14500
Max. bei 286 nm E 1cm = 71
Man erwärmt eine Mischung von 17 g des Äthylenketals von 3-Brom-2-(2'-aminophenylacetyl)-thiophen, 8,2 g Kaliumcarbonat, 1,6 g Kupferpulver, 1,14 g Jod und 115 cnr Dimethylformamid während 140 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt anschließend ab, filtriert, wäscht das Unlösliche mit Chloroform und destilliert zur Trockne. Man löst den Rückstand in 30 cm5 Äthanol unter Rückfluß, fil-
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triert, friert für 1 Stunde ein, zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit Äthanol und trocknet im Vakuum bei 600C. Man erhält 9,06 g 10,10-Äthylendioxy-9,10-dihydro—4H-thieno[3,2-b]-[f]benzazepin in Form von gelben Kristallen,löslich in den chlorierten organischen Lösungsmitteln und in Methanol, wenig löslich in Äthanol und den Äthern, unlöslich in Wasser, vom Schmelzpunkt 1650C
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Äthanol um; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse: C1- (H13O2NS =259 ,32 N# 5 ,40 Sf0 12, 36
berechnet: C tfo 64,84 H$ 5,05 5 ,5- 12, O
gefunden: 64,4 5,0
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von NH bei 3440 cm und von C=C + Aromaten bei 1609, 1592, 1573 und 1513 cm"1.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 232 mn . € = 12500
Max. bei 257-258 nm £ = 7400
Max. bei 301 nm £ = 10000
Beispiel 2
10,1Q-Äthylendi oxy-6-chlor-9.10-dihydro-[4Hi-thi eno[ 3«2-b ] -[f]benzazepin
Nach der gleichen Weise wie in Beispiel 1, erhält man ausgehend von 2-Nitro-4-chlorphenylessigsäure und Behandlung mit Thionylchlorid, das entsprechende Säurechlorid, das man mit 3-Brointhiophen unter Bildung von 3-Brom-2-(2'-nitro~4t-chlorphenylacetyl)-thiophen (Pp. = 146-1470C) umsetzt. Letzteres setzt man mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zum Äthylenketal von 3-Brom-2-(2l-nitro-4!-chlorphenylacetyl)-thiophen
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(Pp. = 790C) um, behandelt dieses mit Zink' in Anwesenheit von Essigsäure unter Bildung des Äthylenketals von 3-Brom-2-(21--amino-4l-chlorphenylacetyl)-thipphen (Pp. = 790C) und cyclisiert letzteres durch Erwärmen unter Rückfluß in Anwesenheit von Kaliumcarbonat, Kupferpulver und Jod in Dimethylformamid, wobei man 10,10-Äthylendioxy-6-chlor-9,10-dihydro-[4H]-thieno-[3,2-b][f]benzazepin (Pp. = 1530C) erhält.
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Claims (13)

  1. Patentansprüche
    Δα 9,10-Dihydro-thieno[3,2-b][f][4H]benzazepine der allgemeinen Formel
    worin A und A1 einen niedrig-Alkyloxyrest, niedrig-Alkylthiorest darstellen oder zusammen den Rest eines Alkyienketals oder eines Alkylenthioketals oder eines Alkylen-hemi-thicketals bilden,
    R Wasserstoff oder einen niedrig-Alkylrest bedeutet,
    R,. und R2 V/as s erst off, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, eine niedrig-Alkyloxygruppe, deren Alkylrest substituiert sein kann, einen niedrig-Alkylthiorest, einen gegebenenfalls substituierten Sulfonamidrest, einen Dialkylaminorest oder einen Acylaminorest bedeuten.
  2. 2. 10,10-Äthylendi oxy-9,10-dihydro-thieno[3,2-b][f][4H]benzazepine der allgemeinen Formel OIL—GEL
    worin die Substituenten R, R^ und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  3. 3. 10,1O-Äthylendioxy-9,10-dihydro-thieno[3,2-b][f][4H]benzazepin.
  4. 4. 10,1O-Äthylendioxy-6-chlor-9,10-dihydro-thieno[3,2-b][f][4H]-
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    benzazepin.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine o-Nitrophenylessigsäure oder ein© ihrer funktionellen Derivate, der allgemeinen !Formel
    OH2COOH
    worin Β... und IL· die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung besitzen, mit einem 3-Brom-thiophen der allgemeinen Formel
    .Br
    worin R Wasserstoff oder einen niedrig-Alkylrest in 4- oder 5-Stellung bedeutet, in Gegenwart einer Lewissäure.kondensiert, um ein 3~Brom-2-(o-nitrophenylacetyl)-thiophen der allgemeinen Formel
    zu bilden, worin R, R.. und R« die vorstehenden Bedeutungen besitzen, dieses der Einwirkung eines Blockierungsmittel für Carbonylgruppen zur Bildung eines 3-Brom-2-[ß-(o-nitrophenyl)-a-(A Ar)-äthyl]-thiophens der allgemeinen Formel
    A A"
    unterzieht, worin die Substituenten R, R«. f Rp, A und A1 die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
    209837/1241
    dieses
    Nitroderivat mit einem Reduktionsmittel unter Bildung von 3-Brom-2-[ß-(o~aminophenyl)-a—(A A1)—äthyl]—thiophen der allgemeinen Formel
    A A'
    behandelt, worin die Substituenten R, IL, Rp* ·*■ u21^ -^1 die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
    und diese durch Erhitzen in Anwesenheit eines Kupfer-I-Salzes zum gewünschten 9,10-Dihydro-10-A Af-thieno[3,2-b][f][4H]benzazepin cyclisiert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Mtrogruppe durch katalj^tische Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators auf der Basis von Palladium oder · Platin durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Hitrogruppe mit Zink in essigsaurem Milieu durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung sum I)ihydro-thieno[3,2-b][f][4H]benzazepin durch Erhitzen in einen Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt in Anwesenheit eines Kupfer-I-Derivates durchgeführt wird.
  9. 9. Verbindungen, der allgemeinen I'orrael
    ■H
    Br
    worin die ;Ju;;■;··.-λ I;uon:-«-u J-;, P1 um] ]<o die vorstehenden Bclr ut;ungen
    2 i: Ί '■■ ■■ ■■'■)■■. i
  10. 10. 3-Brom-2-(2' -nitrophenylacety^-thiophen.
  11. 11. Verbindungen der allgemeinen Formel
    AA1 - '
    --< .«J Br
    worin die Substituenten R, R^, Rp, A und A1 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R, eine Nitro- oder Aminogruppe darstellt.
  12. 12. Äthylenketal von 3-Brom-2-(2f-nitrophenylacetyl)-thiophen.
  13. 13. Jithylenketal von 3-Brom-2-(2t-aminophenylacetyl)-thiophen.
    . . 209837/1241
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