DE69424646T2 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-SUBSTITUIERTEN BENZO[b]THIOPHENEN - Google Patents
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-SUBSTITUIERTEN BENZO[b]THIOPHENENInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur industriellen Herstellung eines 2-substituierten Benzo[b]thiophens, das zum Beispiel als ein Zwischenprodukt für die Arzneistoff-Herstellung nützlich ist.
- Zur Herstellung eines 2-substituierten Benzo[b]thiophens wird ein Verfahren vorgeschlagen, das das Umsetzen von Benzo[b]thiophen mit einer starken Base, wie z. B. Butyllithium oder ähnliches, und Umsetzen des Reaktionsgemischs mit einem Säurechlorid, wie z. B. Acetylchlorid oder ähnliches, zum Erhalt eines 2-Acylbenzo[b]- thiophens umfaßt [J. Chem. Soc., Chem. Comun., 3447 (1971)].
- Das obige Verfahren ist jedoch darin problematisch, daß die Verwendung von Butyllithium (das schwer handzuhaben ist) bei der Reaktion den industriellen Prozeß erschwert und darüber hinaus die Verwendung von sowohl Benzo[b]thiophen als auch Butyllithium als Rohstoffe hohe Kosten verursacht.
- Auch ist ein Verfahren bekannt, daß das Umsetzen von 2-Mercaptobenzaldehyd mit einem α-Haloketon, wie z. B. Chloraceton oder ähnlichem, zum Erhalt eines 2-Acylbenzo[b]thiophen umfaßt.
- Dieses Verfahren ist allerdings darin problematisch, daß die industrielle Synthese des als ein Rohstoff verwendeten 2-Mercaptobenzaldehyds schwierig und darüber hinaus diese Verbindung instabil ist und eine vorsichtige Handhabung erfordert.
- In der Japanischen Patentschrift JP-A-5-155 881 ist ein Verfahren beschrieben, bei dem 2-Halogenbenzaldehyd mit Alkalimetallhydrosulfit (MSH) oder Alkalimetallsulfid (M&sub2;S) ohne Verwendung von Schwefel umgesetzt wird. Dies entspricht einer Reaktion von 2-Halogenbenzaldehyd mit der Verbindung HiSjMk für den Fall, daß i 0 oder 1 ist, j 1 ist, k 1 oder 2 ist und i + k = 2 ist.
- In US-Patentschrift Nr. 5.266.705 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acetylbenzo[b]thiophen beschrieben. Das Verfahren umfaßt zwei Schritte. Bei einem ersten Schritt wird 2-Halogenbenzaldehyd mit Schwefel und mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel HiSjMk, umgesetzt, worin M für ein Alkalimetall steht, i für 0 oder 1 steht, j für eine ganze Zahl von mindestens 1 steht und k für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht. Bei einem zweiten Schrift wird das Reaktionsprodukt des ersten Schritts mit einem Monohalogenaceton umgesetzt.
- US-Patentschrift 5.266.705 wurde am 29. Dezember 1992 eingereicht und nimmt die Priorität für den 20. November 1992 in Anspruch. Sie wurde veröffentlicht am 30. November 1993. Folglich wurde die US-Patentschrift 5.266.705 vor dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung eingereicht, aber erst danach veröffentlicht. Der Patent-Zessionar sowohl der vorliegenden Anmeldung als auch von US-Patentschrift 5.266.705 ist Ihara Chemical Industry Co., Ltd., Japan. Diese Fakten sind im Hinblick auf Art. 4C.-(4) der Pariser Übereinkunft wichtig.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur preiswerten industriellen Herstellung eines 2-substituierten Benzo[b]thiophens.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung stellten eine Untersuchung bezüglich des Verfahrens für die industrielle Herstellung von 2-substituiertem Benzo[b]thiophen an. Als Ergebnis dessen stellten die Erfinder der vorliegenden Erfindung überraschenderweise fest, daß die herkömmlichen Probleme lösbar und ein 2-substituiertes Benzo[b]thiophen ohne weiteres herstellbar wäre, wenn ein 2-Halogenbenzaldehyd von hoher kommerzieller Verfügbarkeit mit einer bestimmten anorganischen Schwefelverbindung umgesetzt und dieses Reaktionsgemisch wiederum mit einer Verbindung, wie dargestellt durch die allgemeine Formel (2) (unten gezeigt) umgesetzt wird, um eine intramolekulare zu Ringbildung ermöglichen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage der obigen Feststellung zur Vollendung gebracht.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines 2-substituierten Benzo[b]thiophens bereit, das durch Umsetzen eines substituierten oder unsubstituierten 2-Halogenbenzaldehyds mit Schwefel und einer Verbindung, wie dargestellt durch die allgemeine Formel (2), gekennzeichnet ist
- HiSjMk (1)
- (worin M für ein Alkalimetall steht; i für eine ganze Zahl von 0 oder 1 steht; j für eine ganze Zahl von 1 oder mehr steht; und k für eine ganze Zahl von 1-2 steht, vorausgesetzt, daß i + k = 2 ist), oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin j 2 oder mehr, ist in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels, und dann Umsetzen des Reaktionsgemischs mit einer Verbindung, wie dargestellt durch die allgemeine Formel (2)
- XCH&sub2;R (2)
- (worin X für ein Halogenatom steht; und R für eine Acylgruppe steht, eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe steht), um eine intramolekulare Ringbildung zu ermöglichen.
- Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlich beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt eine erste Reaktion, bei der ein substituiertes oder unsubstituiertes 2-Halogenbenzaldehyd (die im folgenden einfach als 2-Halogen benzaldehyde bezeichnet sein können) mit Schwefel und einer Verbindung, wie dargestellt durch die allgemeine Formel (1), oder mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (1), worin j 2 oder mehr ist, in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels zum Erhalt eines Reaktionsgemischs umgesetzt wird, und einer zweiten Reaktion, bei der das in der ersten Reaktion erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Verbindung, wie dargestellt durch die allgemeine Formel (2), umgesetzt wird, um eine intramolekulare Ringbildung zum Erhalt eines 2-substituierten Benzo[b]thiophens zu ermöglichen.
- Zunächst wird nun das bei den ersten und zweiten Reaktionen der vorliegenden Erfindung durchwegs verwendete aprotische polare Lösungsmittel beschrieben.
- Spezifische Beispiele des bei den ersten und zweiten Reaktionen der vorliegenden Erfindung durchwegs verwendeten aprotischen polaren Lösungsmittels sind N- Methylpyrrolidon, N-Octylpyrrolidon, 1,3-Dimethylimidazolidinon, Diethylacetamid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Tetramethyl- Harnstoff, Hexamethylphosphortriamid und N-Methyl-N-phenylformamid. Diese aprotischen polaren Lösungsmittel können in jeder beliebigen Kombination von zwei oder mehr verwendet werden.
- Beim vorliegenden Verfahren kann als das Lösungsmittel der Reaktion ein Lösungsmittel-Gemisch verwendet werden, bestehend aus dem aprotischen polaren Lösungsmittel und einem anderen Lösungsmittel, das bei den Reaktionen inaktiv ist. Zu spezifischen Beispielen des anderen Lösungsmittel zählen aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Dichlorbenzol.
- Beim vorliegenden Verfahren ist die Menge des verwendeten Lösungsmittels ausreichend, wenn die Rührbarkeit gewährleistet ist. Die Menge beträgt gewöhnlich 100-3.000 ml pro Mol der 2-Halogenbenzaldehyde.
- Als nächstes folgt eine Beschreibung der ersten Reaktion des vorliegenden Verfahrens.
- Die bei der ersten Reaktion verwendbaren 2-Halogenbenzaldehyde umfassen Benzaldehyde, deren 2-Position mit einem Halogenatom substituiert ist, wie z. B. ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, Iodatom (im folgenden ist die Definition für Halogenatom dieselbe) und mindestens eine Position der 3- bis 6-Positionen dieser Benzaldehyde mit einer/mehreren nicht-beschränkten Gruppe(n) substituiert ist, z. B. Halogenatom(en), Nitrogruppe(n), Cyanogruppe(n) und ähnlichem.
- Von den bei der ersten Reaktion verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann die Verbindung, worin die Verbindung j 1 ist, d. h. die Monoschwefel- Verbindung, spezifisch durch Kaliumsulfid, Natriumsulfid, Kaliumhydrosulfid und Natriumhydrosulfid veranschaulicht werden; und die Verbindung, worin j 2 oder mehr ist, d. h. die Polyschwefel-Verbindung, kann spezifisch durch Natriumpolysulfide und Kaliumpolysulfide veranschaulicht werden, spezifischer durch Natriumdisulfid, Natriumtrisulfid, Natriumtetrasulfid, Natriunpentasulfid, Kaliumdisulfid, Kaliumtrisulfid, Kaliumtetrasulfid und Kaliumpentasulfid. Ein Beispiel für die Kombination von Schwefel und der durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Verbindung ist die Kombination aus Schwefel mit einer Monoschwefel-Verbindung oder einer Polyschwefel-Verbindung.
- Die Verwendung von zwei oder mehr der Verbindungen, wie dargestellt durch die allgemeine Formel (1), ist möglich und hängt von den jeweiligen Erfordernissen ab.
- Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (1) in Kombination mit Schwefel verwendet, so ist die bei der ersten Reaktion verwendete Menge dieser Verbindung gewöhnlich 0,5-10 Mol, bevorzugt 1-3,5 Mol pro Mol der 2-Halogenbenzaldehyde, und die Menge an verwendetem Schwefel ist gewöhnlich 10 Mol oder weniger, bevorzugt 3,5 Mol oder weniger, pro Mol der 2-Halogenbenzaldehyde. Wird kein Schwefel verwendet, sondern lediglich die Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin j 2 oder mehr ist, so ist die Menge der verwendeten Verbindung gewöhnlich 0,5-10 Mol, bevorzugt 1-3,5 Mol, pro Mol der 2-Halogenbenzaldehyde.
- Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (1) in Kombination mit Schwefel verwendet, so werden diese Verbindung der allgemeinen Formel (1) und der Schwefel vorzugsweise in einem aprotischen polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50ºC über 0,5 bis 3 Stunden hinweg vorab gerührt.
- Bei der ersten Reaktion ist jede beliebige Reihenfolge der Zugabe der 2-Halogenbenzaldehyde, und der Verbindung der allgemeinen Formel (1) und Schwefel, oder lediglich der Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin j 2 oder mehr ist, möglich. Das Schema mit der Zugabe der 2-Halogenbenzaldehyde erbringt allerdings günstigere Ergebnisse.
- Bei der ersten Reaktion liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt der Lösungsmittels, bevorzugt im Bereich von 0-80ºC. Die Vollständigkeit der Reaktion läßt sich zwar bestätigen, indem das Verschwinden der 2-Halogenbenzaldehyde mittels Gaschromatographie untersucht wird, doch beträgt die Reaktionszeit im allgemeinen 3-24 Stunden.
- Anschließend erfolgt eine Beschreibung der zweiten Reaktion des vorliegenden Verfahrens.
- Beispiele der durch die allgemeine Formel (2) dargestellten Verbindung, wie bei der zweiten Reaktion verwendet, sind α-Halocarbonyl-Verbindungen und Halogenonitril- Verbindungen. Die α-Halocarbonyl-Verbindungen sind spezifisch Monohalogenaceton-Verbindungen, wie z. B. Chloraceton, Bromaceton und ähnliches; Halogenalkansäurester-Verbindungen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Amyl, Isoamyl, tert-Amyl, sec-Isoamyl, hexyl oder Isohexylester von Monochloressigsäure, Monobromessigsäure, Monoiodessigsäure und Phenacylhalid-Verbindungen (Arylcarbonylmethylhalid-Verbindungen), wie z. B. 2-Chloracetophenon, 2-Chloracetonaphthon, 2-Chlor- 2'-methylacetophenon, 2-Bromacetophenon, 2-Bromacetonaphthon, 2-Brom-2'- methylacetophenon, 2-Iodacetophenon, 2-Iodacetonaphthon, 2-Iod-2'-methylaceto phenon und ähnliches. Die Halogenonitril-Verbindungen sind spezifisch Chloracetonitril, Bromacetonitril, Iodacetonitril und ähnliches.
- Bei der zweiten Reaktion ist die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (2) allgemein 0,5-10 Mol, bevorzugt 1-2 Mol, pro Mol der 2-Halogenbenzaldehyde.
- Die zweite Reaktion erfolgt bei beliebiger Reihenfolge der Zugabe der Verbindung der allgemeinen Formel (2) und des bei der ersten Reaktion gebildeten Reaktionsgemischs. Im Hinblick auf eine erleichterte Vorgehensweise etc. wird jedoch allgemein die Verbindung der allgemeinen Formel (2) in das Gefäß der ersten Reaktion, das das bei der ersten Reaktion hergestellte Reaktionsgemisch enthält, eingebracht und folglich die erste Reaktion und die zweite Reaktion im gleichen Gefäß kontinuierlich vorgenommen.
- Bei der zweiten Reaktion ist die Temperatur, bei der die Verbindung der allgemeinen Formel (2) am in der ersten Reaktion gebildeten Reaktionsgemisch wirken kann, nicht spezifiziert. Da die Reaktion allerdings eine exotherme Reaktion ist, wird die Temperatur vorzugsweise im Bereich von 0-80ºC durch Kühlen, sofern erforderlich, gehalten. Die Zeitspanne, in der die Verbindung wirken kann, beträgt zur Erfüllung der Aufgabe allgemein 1-16 Stunden, wobei die Zeit in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren wie den verwendeten Rohstoffen, Lösungsmitteln, Reaktionstemperaturen etc. variiert.
- Die Rate der intramolekularen Ringbildungsreaktion, die in Anschluß an die Substitutionsreaktion erfolgt, ist in einigen Fällen gering, was von der Art der bei der zweiten Reaktion verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (2) abhängt. In solchen Fällen kann die Zugabe einer starken Base, wie z. B. Metallalkoholat (z. B. Natriummethylat, Natriumethylat oder Kaliummethylat) die Rate erhöhen und so das angestrebte Ringbildungsprodukt, d. h. ein 2-substituiertes Benzo[b]thiophen, schnell erhalten werden.
- In der Folge beträgt die beim vorliegenden Verfahren für die erste Reaktion und die zweite Reaktion erforderliche Zeitspanne allgemein 4-43 Stunden, obschon dies von den verwendeten Verbindungen, Reaktionsbedingungen etc. abhängt.
- Beim vorliegenden Verfahren kann das erzeugte angestrebte Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel rekristallisiert werden, z. B. einem Gyclohexan, Alkohol- Wasser-Gemisch oder ähnlichem oder einer Destillation unterzogen werden, um ein 2-substituiertes Benzo[b]thiophen von höherer Reinheit zu erhalten.
- Ist der Substituent an der 2-Position des erhaltenen 2-substituierten Benzo[b]thiophens eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe, so wird die Verbindung mittels eines herkömmlichen Verfahrens hydrolysiert, wodurch sich Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure ohne weiteres erhalten läßt. Diese Benzo[b]thiophen-2- carbonsäure kann leicht zu Benzo[b]thiophen umgewandelt werden, das keinen Substituenten an der 2-Position aufweist, indem sie einer decarboxylierenden Behandlung in einem Chinolin-Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupfer- Katalysators bei etwa 200-300ºC unterzogen wird. Ist der Substituent an der 2- Position eine Cyanogruppe, so wird das 2-substituierte Benzo[b]thiophen unter geeignet abgewandelten Bedingungen hydrolysiert, wodurch Benzo[b]thiophen-2- carboxamid erhalten werden kann.
- Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen ausführlicher beschrieben.
- In einen vierhälsigen 200-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rücklaufkondensator, wurden 11,7 g (150 mM) anhydrisches Natriumsulfid, 3,2 g (100 mM) Schwefel und 100 ml N-Methylpyrrolidon eingespeist. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dem Gemisch wurden 100 mM eines in Tabelle 1 gezeigten 2-Halogenbenzaldehyds zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Dem wassergekühlten Reaktionsgemisch wurden 120 mM einer Verbindung der allgemeinen Formel (2), wie in Tabelle 1 gezeigt, zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, um es zur Reaktion zu bringen. Nach Abschluß der Reaktion wurden 100 ml Diethylether und 100 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben. Außerdem wurde eine wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben, um der wässrigen Schicht einen pH-Wert von etwa 11 zu verleihen. Dann wurde eine Extraktion mit Diethylether vorgenommen. Die resultierende Diethylether-Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, um den Diethylether zu entfernen und ein 2-substituierkes Benzo[b]thiophen zu erhalten. Die 2-Halogenbenzaldehyde und die im jeweiligen Beispiel verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (2), das Produkt und die Ausbeute, sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- * mittels Gaschromatographie erhalten.
- In obiger Tabelle steht Ph für die Phenylguppe.
- In einem vierhälsigen 200-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rücklaufkondensator, wurden 14,1 g (0,18 Mol) anhydrisches Natriumsulfid, 5,8 g (0,18 Mol) Schwefel und 45 ml Dimethylformamid eingespeist. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Es trat eine Wärmeentwicklung ein, wobei die Temperatur des Gemischs auf 45ºC stieg. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wurden 21,1 g (0,15 Mol) 2-Chlorbenzaldehyd innerhalb von 10 Minuten bei 70-75ºC unter leichter Erhitzung zugetropft. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Gemisch wurden unter Rühren 16,3 g (0,15 Mol) Methylchloracetat innerhalb von 10 Minuten unter spontaner Wärmeentwicklung zugetropft. Das Gemisch wurde bei 55-60ºC über 1,5 Stunden hinweg gerührt. 8,1 g (0,15 Mol) Natriummethoxid wurden bei derselben Temperatur zugegeben, gefolgt von 30minütigem Rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Gaschromatographie analysiert, was auf die Bildung von Methylbenzo[b]thiophen-2-carboxylat in einer Menge von 86% nach Flächenverhältnis hinwies. Das Reaktionsgemisch wurde über eine weitere Stunde hinweg gerührt. 40 ml Wasser und 6 g an 48%igem Natriumhydroxid wurden zugegeben und das Gemisch bei 95ºC über 1,5 Stunden hinweg gerührt, um eine Hydrolyse zu bewirken. Nach Abschluß der Reaktion wurde eine Verdünnung mit 100 ml Wasser vorgenommen. 100 ml Toluol wurden zugegeben und die Extraktion bei 75ºC vorgenommen, um neutrale Komponenten zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde in einen 1-Liter-Becher eingebracht. Dem wurden 22,1 g (0,21 Mol) an 95%iger Schwefelsäure unter Rühren zugetropft. Die resultierenden Kristalle wurden mittels Filtration abgesammelt und getrocknet, wodurch 17,6 g Roh-Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure erhalten wurden. Dieses Produkt wurde mit Toluol gewaschen und getrocknet, wodurch 17,1 g Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 64,0%, und die Reinheit betrug 99,7%.
- Eine Reaktion bis zum Erhalt eines Ringbildungsprodukts wurde in derselben Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, außer daß 11,3 g (0,15 Mol) Chloracetonitril anstelle von Methylchloracetat verwendet wurden, die verwendete Menge an Natriummethoxid auf 4,1 g abgewandelt und nach Zugabe des Natriummethoxids 3 Stunden lang bei 70ºC gerührt wurde, um die Reaktion zum Abschluß zu bringen. Das Reaktions gemisch wurde in 400 ml Wasser eingebracht und eine Extraktion mit 300 ml Toluol vorgenommen. Die Toluol-Schicht wurde zweimal mit 400 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 13,2 g 2-Cyanobenzo[b]thiophen erhalten wurden. (Ausbeute: 55,3%)
- Mit der vorliegenden Erfindung wird ein neuartiges Verfahren zur Herstellung eines 2-substituierten Benzo[b]thiophens bereitgestellt, gekennzeichnet durch Umsetzen von 2-Halogenbenzaldehyden von hoher kommerzieller Verfügbarkeit mit einer Verbindung, wie dargestellt durch die allgemeine Formel (1), und Schwefel oder mit einer Verbindung, wie dargestellt durch die allgemeine Formel (1), worin j 2 oder mehr ist, und dann Umsetzen des Reaktionsgemischs mit einer Verbindung, wie dargestellt durch die allgemeine Formel (2), um eine intramolekulare Ringbildung zu ermöglichen.
- Daher erfordert das vorliegende Verfahren keine Handhabung irgendwelcher Rohstoffe und Zwischenprodukte, die instabil und industriell schwer handhabbar sind; kann mit dem vorliegenden Verfahren ein 2-substituiertes Benzo[b]thiophen aus Rohstoffen von hoher Verfügbarkeit und geringen Kosten in einem einfachen Vorgang bei hoher Ausbeute hergestellt werden; und ist das vorliegende Verfahren als ein Prozeß für die industrielle Erzeugung von 2-substituiertem Benzo[b]thiophen sehr effektiv.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung eines 2-substituierten Benzo[b]thiophen,
gekennzeichnet durch Umsetzen eines substituierten oder unsubstituierten
2-Halogenbenzaldehyd mit
(a) Schwefel und einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1)
HiSjMk (1)
(worin M für ein Alkalimetall steht; i für eine ganze Zahl von 0 oder 1 steht; j für
eine ganze Zahl von 1 oder mehr steht; und k für eine ganze Zahl von 1-2 steht,
vorausgesetzt, daß i + k = 2 ist), oder
(b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin j 2 oder mehr ist
in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels, und dann Umsetzen des
Reaktionsgemischs mit einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeinen
Formel (2)
XCH&sub2;R (2)
(worin X für ein Halogenatom steht; und R für eine andere Acylgruppe steht als
eine Acetylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonylgruppe,
eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe oder eine
Cyanogruppe), um einen intramolekulare Ringbildung zu ermöglichen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in Gegenwart einer starken Base
vorgenommen wird.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE4204969A1 (de) * | 1992-02-19 | 1993-08-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von benzo(b)thiophenen |
US5298630A (en) * | 1992-06-03 | 1994-03-29 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Processes for producing 2-substituted benzo[B]thiophene |
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