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Verfahren zur Herstellung von Benzothiazocin-Derivaten Aus der französischen
Patentschrift'wo. 1 317 470 (vgl. auch U. S. Patent 3 079 400) ist bereits bekannt,
11, 12-Dihydro-6H-dibenzo-[b,f]-[1,4]-thiazocine, deren Stickstoffatom einen basischen
Alkylrest trägt, herzustellen, indem der basische Rest am Stickstoffatom in die
entsprechenden Benzo-thiazocine in an sich bekannter Weise eingeführt wird.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Benzo-1, 4-thiazocinen'der
llgemeinen Formel I gefunden,
worin R1 eine Dialkyl-aminoalkyl-Gruppe, wobei der Alkylenrest zwischen dem Stickstoffatom
des Benzothiazocinrings und dem Stickstoffatom der Dialkyl-aminoalkylgruppe 2 bis
4 Kohlenstoffatome aufweist, und die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über
ein Sauerstoffs oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl- oder Benzylrest
substituierte Imiaogruppe, zum Ring geschlossen sein kann und R2 Hasserstoff eine
Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylthio-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-,
oder Alkylsul. fongruppe sowie Halogen und R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1, 2-Aminothicphenol der allgemeinen
Formel II **
worin R1' die Bedeutung von R1 hat oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 die
oben genannte Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur mit γ-Butyrolacton (III)
oder γ-alkyl-γ-butyro-lacton (III) in Gegenwart einer sta ken Base kondensiert,
die so erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach Zus tz von 1 oder 2 Aquivalenten
einer neralsaure, mit einem irasserabspaltenden Cyclisierungsmittel behandelt, und
das erhWltene Benzo-1, 4-thiazocin-5-on mittels komplexer Metallhydride reduziert,
vrobei man, falls R1' in den Ausgangsstoff der Formel II Wasserstoff bedeutet, in
an sich bekannter Weise entweder das Benzo-1, 4-thiazocin-5-on oder das nach der
Reduktion erhaltene Benzo-1, 4-thiazocin mit einem gemäB der Definition fUr den
Rest Xt basisch substituierten Allrylhalogenid behandelt oder das Benzo-1,4-thiazocin
mit einem durch Halogen substituierten, aliphatischen Carbonsaurechlorid acyliert,
mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und das t in der Acylgruppe vorhandenes
Halogenatom vor cdc~ nach deren Reduktion gegen eine substituierte Aminogruppe austauscht.
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Als Ausgangsstoffe kommen einerseits 1,2-Aminothiophenole in Betracht,
insbesondere 1, 2-Aminothiophenol, N-ß-Dimethylaminoäthyl-, N-γ-Dimethylaminopropyl-,
N-ß-Dimethylaminopropyl-, N-ß-Pyrrolidinoäthyl-, N-γ-Pyrrolidinopropyl-, N-ß-Piperidinoäthyl-,
N-γ-Piperidinopropyl-, N-ß-Morpholinoäthyl-, N-γ-Morpholinopropyl-,
N-ß-Thiamorpholinoäthyl-, N-γ-Thiamorpholinopropyl-, N-ß-(N'-Methylpiperazino)-äthyl-,
N-γ-(N'-Benzylpiperazino)-propyl-1,2-aminothiophenol sowie am Stickstoff gegebenebfalls
in der gleichen Weise substituiertes Methyl-, Chlor-, LIethoxy-, Trifluormethyl-,
Athylthio-, Trifluormethoxy-,
Trifluormethylthio-, Äthylsulfonyl,
Butylsulfonyl oder Hexylsulfonyl-1,2-aminothiophenol. sourie die Lactone der Andererseits
können γ-Lactone wie γ-Butyrolacton, / γ-Hydroxyvaleriansäure,
γ-Hydroxy-ca pronsäure-oder γ-Hydroxy-isovaleriansäure verwendet werden.
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Zur Umsetzung der Aminothiophenole II mit den F-Lactonen III zu Verbindungen
der allgemeinen Formel IV
werden beide Stoffe in Gegenwart @@ einer starken Base bei erhöhter T@mperatur zur
Reaktion gebracht. Als Lösungsmittel kann ein Überschuß einer der beiden Reaktionskomponenten
verwendet werden, soweit sie bei der Reaktionstemperatur flüssig und nicht fliichtig
sind. Ferner können als Lösungsmittel für die Kondens tion hochsiedende Flüssigkeiten
wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, ilitrobenzol, Dinetliylformamid, Dimethylsulfoxyd,
Butanol, Octanol, Benzylalkohol, Glykol, Glykol-mono- und dimethyläther, Di-N-Octyläther
und andere venJendet werden.
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Weiterhin ist es möglich, die Reaktionspartner zunächst in einem leicht
flüchtigen Lösungsmittel wie Methanol, Äthenol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Chloroform, Methylenchlorid oder Trichloräthylen zu vermischen, das Lösungsmittel
abzudestillieren und das Reaktionsgemisch anschließend zu erhitzen.
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Als Kondensationsmittel kommen starke Basen crie Alkali-und Erdalkalihydroxyde,
Alkali- und Erdalkali-amide, -alkoholate oder-hydride wie Natriumhydrid und Calciumhydrid
in Frage ; es ist auch möglich, ein Äquivalent eines Alkalimetalls mit der Thiophenolkomponente
umzusetzen und das erhaltene Thiophenolat mit dem γ-Lacton zu kondensieren.
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Die Kondensation wird zwischen 100 und 250° C, vorzugsweise zwischen
150 und 200° C durchgeführt, die Reaktionezeit beträgt 10 I. iinuten bis 10 Stunden.
Das Molverhältnis der eingesetzten Komponenten kann in weiten Grenzen variiert werden,
vorzugsweise wird das 1,2-Aminothiophenol mit der äquivalenten Menge des γ-Lactons
mittels 1 bis 1,2 Aquivalenten Base umgesetzt.
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Danach wird das Reaktionsgemisch entweder in Wassergelöst und das
Zwischenprodukt (IV)-durch Zugabe von ein oder zwei Äquivalenten Mineralsäure ausgefällt
und abfiltriert bzw. mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert.
oder, bei Verwendung eines Lösungsmittels, direkt al@ Salz oder nach Neutralisation
mit Mineralaäure isoliert. Man kann auch das lösungsmittelfreie Kondens tionsprodukt
in einem inerten Lösungsmittel aufnehmen und unmittelbar der Ringschlußreaktion
unterwerfen. Es ist meist nicht nötig, das Zwischenprodukt durch Umkristallisieren
oder Umfällen ou reinigen.
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Bei der anschlieBenden RingschluBreaktion werden zu der Lösung oder
Suspension des Zwischenprodukts (IV) bzw. seines Salzes bei Temperaturen zwischen
0 und 100° c, vorzugsweise zwischen 20 und 50° C ein bis zwei Äquivalente eines
Cyclisierungsmittels zugegeben. Die Ringschlu#-reaktion wird anschlie#end, wenn
nötig, durch Erwärmen auf
80 bis 120° C zu Ende geführt. Die Reaktionspiodukte
lassen sich durch Filtrieren oder Einengen dar Reaktionslösung in kristallisierter
oder öliger Form erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Behandeln mit waßriger Soda-oder
Bicarbonatlösung bzw. durch Umkristallisieren der festen Reaktionsprodukte.
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Als Cyclisierungsmittel kommen vorzugsweise anorganische Säurechloride
wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phoaphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid,
ferner Polyphosphorsäure oder Phosphorpentoxyd in Frage.
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Als Losungsmittel für die RingschluBreaktion kommen z. B.
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Chlorkohlenwasserstoffe wie Hethylenohlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
TrichlorAthylen oder Chlorbenzol, ferner Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol
oder Toluol sowie Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran,
und Glykol-dimethylather, ferner Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder deren Gemische
in Frage.
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Verbindungen der allgemeinen Formel V
in denen R1' für Wasserstoff steht und 22 R3 sowie A-B die obige Bedeutung besitzen,
können in an sich bekannter Weise mit einem basisoh substituierten Alkylhälogenid
in-Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels alkyliert werden.
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Die so erhaltenen Benzo-1,4-thiazocin-5-one werden anschließend mit
Hilfe komplexer Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid zu Benzo-1, 4-thiazocinen
(I) reduziert,, Die Verfahrensprodukte I können auch durch Alkylierung der Reduktionsprodukte
I, in denen R1 Vasserstoff bedeutet, mit den oben genannten, gegebenenfalls substituierten
Alkylhalogeniden in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. ; ie iTatriunar.
iid,, Kaliumanid, Ilatriunäthylat, Kalium-tert. butylat, Natriumhydrid oder Caiciumhydrid
erhalten werden. Die gleichen Verfahrensprodukte I erhält man ferner durch Acylierung
des gleichen Ausgangsmaterials mit einem durch Halogen substituierten aliphatischen
Carbonsäurechlorid und Reduktion mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Lithiuualuminiumhydrid
; das Halogenatom wird vor oder nach der Reduktion, gegen eine substituierte Aminogruppe
ausgetau : cht.
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AU9 der Literatur ist bekan@t, da# 1,2-Aminothiophenol mit Carbonsäurederiv.
ten wie freien Säuren, Säurechloriden, Estern, Aniden, Anhydride und Nitrile, zu
den tuermodynamisch begünstigten Benzothiazolen reagieren [vgl.
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Ber. 13, 1223 (1880)]. Eine analoge Reaktionsweise wäre auch im vorliegenden
Fall zu erwarten gewesen. Demgegenüber ist bereits die Bildung einer zum Benzothiazocin.
stem cyclisierbc-ren Aninoc-rbonsäure aus 1, 2-Aminothiophenolen und Phthaliden
(die ja innere Ester von Carbonsäuren darstellen) überraschend und chemisch eigenartig.
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Nach dem aus der USA-Patentschrift 3 079 400 bekannten Verfahren zur
Herstellung von Benzothiazocinen wird Bis-obrommethyl-benzol mit o-Aminothiophenol
kondensiert. Gegenüber diesem bekannten Verfahren bietet daa erfindungsgemäße Verfahren
den Vorteil, da# auch die Verwendung der wegen ihrer tränenreizenden Wirkung schwer
zu handhabenden Biso
-halogen-methyl-benzole verzichtet werden kann@
Diese Halogenxylole werden, beispielsweise nach Org. Synth.
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Bd. 34, Seite 100, nur mit mäßigen Ausbeuten erhalten.
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Demgegenüber ist die Herstellung der Benzothiazooine, ausgehend von
Phthaliden, wesentlich wirtsch etlicher und entacher. Bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren werden außerdem sehr viel bessere Ausbeuten erhalten als bei dem bekannten
Verfahren, dessen Ausbeuten bei 30 bis 35% (bezogen auf Bis-o-bronmethyl-benzol)
liegen.
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Die Verfahrensprodukte können, insbesondere in Form ihrer Salze mit
physiologisch verträglichen Säuren, als Arzneimittel verwendet werden. Sie besitzen
spasnolytisohe, analgetische, sed@tive und antiallergische Wirkungen.
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Beispiel 1 t ¢s 4-ß-Dimethylaminoäthyl-2,3-benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,
4-thiazocin a) Ein Gemisch von 12,5 g 1,2-Aminothiophenol und 9 g T-Butyrolacton
wird mit einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Methanol versetzt und im Ölbad
langsam auf 150 bis 160° C erhitzt, wobei das Lösungsmittel abdestilliert, Nach
3-stündigem Erhitzen wird das Gemisch in Wasser gelöst und mit 2n Salzsäure aut
pH 5 eingestellt. Das abgeschiedene gelbe Öl wird in Äther aufgenommen und durch
Einengen isoliert ; man erhält 18 g (86 % der Theorie) γ-(2-Aminophenylthio)-buttersäure,
deren Hydrochlorid bei 146 bis 148° C schmilzt. b) 18 g der nach a) erhaltenen Aminosäure
werden in 50 al Benzol gelöst und tropfenweise mit 11 ml Phosphoroxychlorid versetzt.
Nach zweistündigem Rühren bei 70° C engt man die Lösung ein, wäscht den Rückstand
mit Sodaldsung und isoliert 15, 6 g (95 der Theorie) 2, 3-Benzo-8H-4,5,6,7-te@rahydro-1,4-thiazocin-5-on
vom Schmelzpunkt 172 bis 174°. b2) Zu einer Lösung von 21 g der nach Beispiel 1a)
erhaltenen γ-(@-Aminophenylthio)-buttersäure in einem Gemisch von 100 ml Aceton
und 11, 3 g Triäthylamin werden bei einer Temperatur von 10 bis 20° C 12 g Chlorameisensäureäthylester
zugetropft. Nach einstindigem Rühren bei Zimmertemperatur und tweistündigem Koohen
wird der Niederschlag aus Triäthylaminhydrochlorid und Reaktionsprodukt abfiltriert
und grundlich mit Wasser gewaschen, wobei das Hydrochlorid in Lösung geht. Man erhält
18,5 g 2, 3-Benzo-8H-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1,4-thiazocin-5-on vom Schmelzpunkt 172
bis 174° C.
c) 19,3 g des vorstehenden Amids werden zusammen mit
0,15 MOl Natriumamid in 150 ml absolutem Xylol 2 Stunden unter Rückflu# gekocht.
Das entstandene Alkaliaalz wird mit 0,15 Mol Dimethylaminoathylchlorid in Toluol
tropfenveise versetzt und anschließend 3 Stunden unter RUokRluß erhitzt.
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Dann wird das Reaktionsgemisch mit 2n Salzsdure ausgeschüttelt, die
Base aus der wässrlgen Losung durch Zugabe eines Uberschusses 2n Natronlauge freigesetzt
und in Äther aufgenommen. Naoh Einengen werden 19 g 4-ß-Dimethylaminoäthyl-2,3-benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocin-5-on
als hellbraunes 61 erhalten. d) 15 g des so erhaltenen amide werden mit Lithiumaluminiumhydrid
in absolutem Äther bei Zimmertemperatur reduziert. Ifach zweistündigem Koohen unter
RUckfluß wird das Reaktionagemisch mit 5 ml 15 figer Natronlauge versetzt, filtriert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man e5rhält 10, 5 g 4-ß-Dimethylaminoäthyl-2,
3-benzo-8H-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1, 4-thiazocin ale hellgelbes Öl.
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Beispiel 2: 4-ß-N-Methylpiperazinoäthyl-2,3-benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocin
a) 77,2 g des nach Beispiel 1b) oder lob2) hergestellten 2,3-Benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocin-5-ons
werden nach Beispiel 1d) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert Haoh Hydrolyse mit
konzentrierter Natronlauge und der beschriebenen Isolierung erhilt man
67
g 2, 3-Benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocin als farbloses Öl, dessen Oxalat
bei 140 bis 141° C schmilzt. in b) 40 g des so erhaltenen Anins werden 350 opm Toluol
mit 53, 2 g Chloracetylchlorid 3 Stunden lang gekocht. liaoh Einengen der Lösung
kristallisieren 37 g N-Chloracetyl-2,3-benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1, 4-thiazocin
vom Schmelzpunkt 90 bis 92° C. c) 36 g des so erhaltenen Amids werden in 400 ccm
Toluol mit 29, 5 g N-Ilethylpiperazin 10 Stunden lang gekocht. Die Losung wird mit
verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die wä#rige Phase alkalisch gemacht.
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Dabei fallen 33 g 4-N-Methylpiperazinoacetyl-2, 3-benzo-811-4, 5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocin
vom Schmelzpunkt 80 bis 83° C aus. Das Oxalat schmilzt bei 191 bis 193° C (aus 90
%igem Alkohol). d) Durch Reduktion von 21 g des nach Beispiel a) srhaltenen Amids
mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man 18, 5 g 4-ß-N-Methylpiperazinoäthyl-2,3-benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocin
als hellgelbes Öl. Das Oxalat schmilzt bei 221 bis 223° 0.
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Beispiel S : 4-γ-Piperidinopropyl-2,3-benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,
4-thiazocin ; a)-25 g des in Bsispiel a) beschriebenen Thiazocins werden zusammen
mit 37,3 g ß-Chlorpropionylchlorid in 250 cam Toluol 2 Stunden lang gekocht. Durch
Einengen erhalt man 38 g hellgelbes Öl.
b) 38 g dieses Öls werden
in 300 cem Toluol mit 27 g Piperidin 12 Stunden lang gekocht. Durch Ausschütteln
mit verdünnter Salsqäure und Freisetzen der Base durch Zugabe von verdünnter Natronlauge
erhält man 32, 1 g N-ß-Piperidinopropionyl-2,3-benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocin
als hellgelbes Öl. c) 32 g dieses basischen Algide werden wie in Beispiel 1d) beschrieben
mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
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Das nach der Aufarbeitung erhaltene Öl siedet bei 160 bis 163°C/0,
05. Das Oxalat schmilzt bei 145 bis 146 C.
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Beispiel 4- (γ-Dimethylaminopropyl)-2,3-benso-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,
4-thiazocin a) 47, 6 g des in Beispiel 3a erhaltenen 4-(ß-Chlorpropionyl)-2,3-benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocins
werden in 300 ml Toluol unter 50 atU Stickstoff mit 16, 7 g Dimethylamin 12 Stunden
lang auf 130Perhitst. Die Autarbeitung ergibt 35 g 4- (B-Dimethylamino-propionyl)-2,
3-benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiaocin als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung
mit Lithiumaluminium-hydrid reduziert wird. Man erhält 30 g der gewünschten Base,
deren Oxalat bei 112-114° schmilst b) 19 g 2, 3-Benzo-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocin
aus Beispiel Sa werden in 150 ml Toluol mit 15 g Dimethylaminopropylchlorid bei
Gegenwart von 4, 7 g Hatriumamid d in der üblichen Weise alkyliert. Nach der Aufarbeitung
(vgl. 3eispiel 1c) erhält man 20 g Base. Das Oxalat schmilzt bei 112-114°.