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Verfahren sur Herstellung von Benzothiazocin-Derivaten Aue der franzoaiachen
Patentschxlft No. 1 317 470 (vgl. auch U. S. Patent 3 079 400) ist bereits bekannt,
11, 12-Dihydro-6H-dibenzo-[b,f]-[1,4]-thiazocine, deren Stickstoffatom einen basischen
Alkylrest trägt, herzustellen, indem der basische Reet am Stickstoffatom in die
entsprechenden Benzothiazocine in an sich bekannter Weise eingeführt wird.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Heratellung von Benzo-1,4-thiazocinen
der allgemeinen Formel I gefunden.
worin R1 eine Dialkyl-aninoalkyl-Gruppe bedeutet, wobei der Alkylenreat swischen
des Stiokatoffatos des Benzo thiazocin-rings und dem Stickstoffatom der Dialkylaminoalkyl-Gruppe
2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls
über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl- oder Benzylrest
aubstituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann und R2 Wasserstoff-, eine
Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylthio-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-vaer
oder Alkylsulfonhgruppe sowie
Halogen bedeuten, A-B eine, gegebenenfalls
durch Alkyl- oder Phenylgruppen substituierte, Athylengruppe oder zwei Kohlenstoffatome,
die gemeinsam Glieder eines ankondensierten, gegebenenfalls durch Halogen, eine
Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-
oder Alkylsulfonylgruppe substituierten Benzolrings sind, bedeuten und R3, falls
A-B nicht die Athylengruppe bedeutet, einen Alkylrest darstellt oder R3 eine, gegebenenfalls
durch Halor-en, eine Alkoxy-, Dialkylamino-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-,
Trifluormethylthio-oder Alkylsulfongruppe substitirierte, Phenylgruppe bedeutet
das dadurch gekennzeichnet ist, da# man ein 1, 2-jUminothiophenol der allgemeinen
Formel II bei erhöhter Temperatur mit einem T-laiton der allgemeinen Formel III
worin R die Bedeutung von R1 hat oder ein Wassers@ atom bedeutet und R2, R3 und
A-B die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer starken Base kondensiert,
die so erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach Zusatz von ein oder zwei Äquivalenten
einer Mineralsäure, mit einem wasserabspaltenden Cyclisierungs- Mittel behandelt,
und das erhaltene Benzo-1,4-tiazocin-5-on*) reduziert, wobei man, falls R1' für
Wasserstoff ateht, in an sich bekannter Weise entweder das Benzo-1, 4-thiazocin-5-on
vor der Reduktion mit einem gemäß der Définition fUr den Rest R1 basisch substituierten,
mittels komplexer Metallhydride
Alkylhalogenid alkyliert oder das
Benzo-1, 4-thiazooin nach der Reduktion mit einem durch Halogen substituierten,
aliphatischen Carbonsäurechlorid acyliert, anschließend mit komplexen Iletallhydriden
reduziert und ein in der Acylgruppe vorhandenes Halogenatom vor oder nach deren
Reduktion gegen eine substituierte Aminogruppe austauscht.
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Als Ausgangsstoffe kommen einerseits 1, 2-Aminothiophenole in Betracht,
insbesondere 1,2-Aminothiophenol, N-ß-Dimethylaminoäthyl-, N-γ-Dimethylaminopropyl-,
N-ß-Dimethylaminopropyl-, N-ß-Pyrrolidinoäthyl-, N-γ-Pyrrolidinopropyl-, N-ß-Piperidinoäthyl-,
N-γ-Piperidinopropyl-, N-ß-Morpholinoäthyl-, N-γ-Morpholinopropyl-,
N-ß-Thiamorpholinoäthyl-, N-γ-Thiamorpholinopropyl-, N-ß-(N'=Methyl)-piperazinoäthyl-,
N-γ-(N'-Benzyl)-piperazinopropyl- 1,2-aminothiophenol sowie gegebenenfalls
am Stickstoff in der gleichen Weise substituiertes Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-,
Äthylthio-, Trifluormethoxy-, rifluormethylthio Äthylsulfonyl-, Butylsulfonyl-oder
Hexylsulfonyl-1,2-aminothiophenol.
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Andererseits können γ-Lactone wie die Lactone der -Phenyl--hydroxy-buttersäure,
Phenyl-γ-hydroxy-buttersäure, γ-Chlorphenyl-γ-hydroxy-buttersäure-,
γ-(Methoxyphenyl)-γ-hydroxybuttersäure, t-(Dimethylaminophenyl)-Fhydroxybuttersäure,
γ-(Trifluormethylphenyl)-γ-hydroxybuttersäure, γ-Trifluormethyoxyphenyl-γ-hydroxybuttersäure
sowie 3-Phenylphthalid, 3-(Chlorphenyl)-phthalid, 3- (Trifluormethylphenyl)-phthalid,
3-(Dimethylaminophenyl)-phthalid, 3- (Methoxyphenyl)-phthalid, 3-(Äthylsulfonylphenyl)-phthalid,
α,ß-Dimethyl-γ-butyrolacton
oder α-Phenyl-γ-butyrolacton verwendet werden.
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Zur Umsetzung der Aminothiophenole II mit den γ-Laotonen III
zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
werden beide Stoffe in Gegenwart einer Mange einer starken Base bei erhöhter Temperatur
sur Reaktion gebraoht, Ale LUsungsmittel kann ein Uberaehu3 einer der beiden Reaktionskomponenten
verwendat werden, soweit sie bei der Reaktionstemperatur flüssig und nicht flüchtig
eind. Ferner kdnnen ale Lösungsmittel fUr die Kondensation hochsiedende Flüssigkeiten
wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd,
Butanol, Octanol, Benzylalkohol, Glykol, Glykol-mono- und dimethyläther, Din-Octyläther
und andere verwendet werden Weiterhin ist es mdglioh, die Reaktionspartner suntohot
in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel wie Méthanol, Äthanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid oder Trichloräthylen zu vermischen, das Lösungsmittel
abzudestillieren und das Reaktionsgemisch anschlie#end zu erhitzen.
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Ale Kondensationamittel kommen starke Basen wie Alkali- und Erdalkalihydroxyde,
Alkali- und Erdalkaliamide, -alkoholate oder -hydride wie Natrium@@drid und Calciumhydrid
in Frage ; es ist auch mögich, ein Äquivalent eines Alkalimetalls mit der Thiophenolkomponente
umzusetzen
und das erhaltene Thiophenolat mit dem γ-Lacton zu kondensieren.
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Die Kondensation wird zwischen 100 und 250° C, vorzugsweise zwischen
150 und 200° C durchgeführt, die Reaktionazeit beträgt 10 Minuten bis 10 Stunden.
Das Molverhältnis der eingesetzten Komponenten kann in weiten Grenzen variiert werden,
vorzugsweise wird das 1,2-Aminothiophenol mit der äquivalenten Menge des γ-Lactons
mittels 1 bis 1,2-Äquivalenten Base umgesetzt.
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Danach wird das Reaktionsgemisch entweder in Wasser gelöst und das
Zwisohenprodukt (IV) durch Zugabe von ein 4der zwei Xquivalenten Mineralaäure ausgefällt
und abfiltriert bzw. mit einen mit Wasser nicht misohbaren Lösungemittel extrahiert,
oder, bei Verwendung einee es Lösungsmittels, direkt als Sala oder nach Noutralisation
mit Mineralsäure isoliert, Man kann auch da lösungsmittelfreie Kondensationsprodukt
in einem inerten Lösungsmittel aufnehmen und unmittelbar der Ringschlußreaktion
unterwerfen. Es ist meist nicht nötig, das Zwischenprodukt durch Umkristallisieren
oder Umfällen zu reinigen.
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Bel der anschließenden Ringschlu#reaktion werden su der Lösung oder
Suspension des Zwischenprodukts (IV) bzw. seines Salzes bei Temperaturen zwischen
0 und 100° C, vorzugsweise zwischen 20 und 50 ° C ein bis zwei Xquivalente eines
Oyoliaierungsmittels zugegobe. Die Ringschlu#reaktion wird anschließend, wenn nötig,
durch Erwärmen auf 80 bis 120° C zu Ende geführt. Die Reaktionsprodukte lassen sioh
duroh Filtrieren oder Binengen der Reaktionslösung in kristallisierter oder öliger
Form erhalten. Die
Reinigung erfolgt durch Behandeln mit wä#riger
Sodaodor Bicarbonatlösung bzw. durch Ümkristallisieren der festen Reaktionsprodukte.
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Als Cycliaierungamittel kommen vorsugsweise anorganische Säurechloride
wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phoaphorozyohlorid oder Phoephorpentachlorid,
ferner PolyphosphoreWure oder Phosphorpentoxyd in Frage.
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Als s Lösungsmittel für die Ringschlu#reaktion kommen z. B. Chlorkohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthylen oder Chlorbenzol,
ferner Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol sowie e Äther wie Diäthyläther,
Diisopropylder,, Dioxan, Tetrahydrofuran, und Glykol-dimethyléther, ferner Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd oder deren Gemische in Frage.
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Verbindungen der allgemeinen Formel V
in denen R1 ' für Wasserstoff steht und R2, R3 sowie A-B die obige Bedeutung besitzen,
kdnnen in an sich bekannter Weise mit einem basisch substituierten Alkylhalogenid
in Gegenwart veines basischen Kondensationamittels alkyliert werden.
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Die so erhaltenen Benzo-1,4-thiazocin-5-one werden anschließend mit
Hilfe komplexer Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid au Benzo-1,4-thiazocinen
(I) reduziert,
Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I erhält
man auch durch Acylierung nach der Reduktion zum Benzo-1,4-thiazocin mit einem durch
Halogen substituierten, aliphatiachen Carbonsäurechlorid und anschlie#ende Reduktion
mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid ; das Halogenatom
wird vor oder nach der Reduktion gegen eine substituierte Aminogruppe ausgetauscht.
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Aus der Literatur ist bekannt, daß 1, 2-Aminothiophenol mit Carbonsäurederivaten
wie freien Säuren, Säurechloriden. Estern. Amiden, Anhydriden und Nitrite, zu den
thermodynamisch begünstigten Benzothiazolen reagieren [vgl. Ber. 13, 1223 (1880)].
Eine analoge Reäktionsweiae wäre auch im vorliegenden Fall su erwarten gewesen.
Demgegenüber ist. die bildung einer zum Benzothiazocinsystem cyclisierbaren Aminocarbonsäure
aus 1,2-Aminothiophenolen und Phthaliden (die ja innere Ester von Carbonsäuren darstellen)
überraschend und chemisch eigenartig.
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Nach dem aus der USA-Patentschrift 3 079 400 bekannten Verfahren zur
Herstellung von Benzothiazocinen wird Bis-o-brommethyl-benzol mito-Aminothiophenol
kondensiert. Gegenüber diesem bekannten Verfahren bietet das erfindungsgemäße Verfahren
den Vorteil, daß auf die Verwendung der wegen ihrer tränenreizenden Wirkung schwer
zu handhabenden Bis-o-halogenmethyl-benzole verzichtet werden kann. Diese Halogenxylole
werden, beispielsweise nach Org, Synth. Bd. 34, Seite 100, nur mit mä#igen Ausbeuten
erhalten. Demgegenüber ist die Herstellung der Benzothiazocine, ausgehend von Phthaliden,
wesentlich wirtschaftlicher und einfacher, Bei des erfindungsgem3en Verfahren werden
außerdem aehr viel bessere Ausbeuten erhalten als bei dem bekannten Verfahren, dessen
Ausbeuten bei 30 bis 35 % (bezogen auf Bis-o-brommethyl-benzel) liegen.
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Die Verfahrensprodukte können, insbesondere in Form ihrer Salze mit
physiologisch verträglichen Säuren als Arzneimittel verwendet werden. Sie besitzen
spasmolytische, analgetische, sedative und antiallergische Wirkungen.
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Beispiel 1 : 12-ß-Dimethylaminoäthyl-6-phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo
o //T,-thiazocln a) Eine Mischung aus 12,5 g o-Aminothiophenol, 21 g 3-Phenylphthalid
und 7 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Glykol erhitzt man im Olbad 3 Stunden lang auf 160
bis 180° C.
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Das Reaktionsgemisch wird in rtasser gelöst und Me 2-(2-Aminophenyl-thiobenzyl)-benzoesäure
mit einem Äquivalent verdünnter Salzsäure als gelber Sirup freigesetzt. Sie wird
mit Chloroform extrahiert und die Lösung getrocknet. b) Die Chloroformlösung von
2-[2-Aminophenylthiobenzyl]-benzoesäure versetzt maa mit 10 ml Dimethylformamid
und tropft bei Zimmertemperatur 8, 2 ml Thionylchlorid hinzu.
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Nach einstündigem Kochen. ird die Lösung mit 10 ml einer gesättigten
wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat verrührt. Das 6-Phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo
[b,f] [1,4]-thiazocin-11-on fällt als farbloser Niederschlag aus und wird abfiltriert.
Schmelzpunkt 209 bis 210° C. Ausbeute 24, 7 g (78 % der Theorie). c) 16 g der vorstehend
genannten Verbindung werden in 100 ml absolutem Xylol mit 3 g Natriumamid unter
Rühren 3 Stunden lang erhitzt. Nach Zugabe von 0, 08 Mol Dimethylaminoäthylchlorid
wird das Reaktionsge sch weitere drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach
erhält man 17 g 12-ß-Dimethylaminoäthyl-6-phenyl-11, 12-dihydro-6H-dibenzo [b,f]
[1,4]-thiazocin-11-on (87 % der Theorie) als hellgelbes Öl.
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Oxalat : farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 117 bis 119° C d) 10 g des
voratehend angegebenen Thiazocinons werden in 100 ml absolutem Äther mit 0, 03 Mol
Lithiumaluminiumhydrid *)Ausschütteln mit Salzsäure, Freiseten der Base aus der
wä#rigen Lösung mittels Natronlauge, aufnehmen der Base in Äther und Einengen der
Ätherlösung su
reduziert und vie vorstehend beschrieben. au@gearbeitet.
Man erhält 3 g öliges 12-ß-Dimethylaninoäthyl-6-phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo
[b,f] [1,4]-thiazocin,-Beispiel 2 : 12-ß-Piperidinoäthyl-6-phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo
Z'7T,/-thiazocin a) 24 g des unter 1b) beschriebenen Amids werden in 300 ml absolutem
ÄtherbeiRaumtemperaturmit0,. 08 MOl Lithiumaluminiumhydrid in der üblichen Weise
reduziert und das Reaktionsgemisch anschlie-ßend 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.
Die Aufarbbitung mit Natronlauge ergibt nach Abdestillieren des Äthers 21 g (92
% der Theorie) 6-Phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo [b,f] [1,4]-thiazocin vom Schmelzpunkt
125 bis 127° C. b) Eine Lösung von 5, 5 g des so hergestellten 6-Phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo
[b,f][1,4]-thiazocins und 6 g Chloracetylchlorid in 100 ml trockenem Toluol werden
3 Stunden lang am RückfluB erhitzt und anschliesend engt. Man erhält 6 g 12-Chloracetyl-6-phenyl-11,
2-di@@@@@ 6H-dibehzo/Bf7/T,/-thiazocinvomSchmelzpunkt166, 168° (aus Benzol/Benzin).
c) Durch achstündiges Kochen mit 4 g Piperidin in 70 ml Toluol erhält man daraus
6, 5 g 12-Piperidinoacetyl-6-phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo [b,f] [1,4]-thiazocin
vom Schmelzpunkt 139 bis 141° C. d) Durch anschließende Reduktion mit Lithiumaluminium--hydrid
erhält man 12-ß-Piperidinoäthyl-6-phenyl-11,J2-di hydro-6H-dibenzo [b,f] [1,4]-thiazocin
in einer Ausbeute von 90 ffa als gelbbraunes Öl. Das Oxalat schmilzt bei 205 bis
207° c,
Beispiel 3 : 12-γ-Piperidinopropyl-6-phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo
[b,f] [1,4]-thiazocin Nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren erhält man n
aus 5, 5 g des nach Beispiel 2a) erhaltenen 6-Pheryl-11, 12-dihydro-6H-dibenzo [b,f]
[1,4]-thiazocins und 6, 5 g-Chlorpropionsaurechlorid 6, 6 g 12-ß-Chlorpropionyl-6-phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo
[b,f] [1,4]-thiazocin, Dieses wird als Rohprodukt mit 3, 5 g Piperidin in 100 ml
Toluol zu 6, 0 g 12-ß-Piperidino-propionyl-6-phenyl-11, 12-dihydro-6H-dibenzo [b,f]
[1,4]-thiazocin umgesetzt, das aus verdünntem Uethanol umkristallisiert bei 118
bis 119° C schmilzt. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 216 bis 218° C.
Durch anschließende Reduttion der letztgenannten Base mit Lithiumaluminiumhydrid
erhält man 5 g 12-γ-Piperidinopropyl-6-phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo vs,
f] [1,4]-thiazocin als gelbbraunes Öl. Das Oxalat dieser Verbindung schmilzt bei
189 bis 191° C (aus Äthanol).
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Beispiel 4 : 12-ß-N-Methylpiperazinoäthyl-6-phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo-[b,f][1,4]-thiazocin
; Eine Lösung von 43 g des in Beispiel 2b beschriebenen 12-Chloracetyl-6-phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo
[b,f] [1,4]-thiazocins und 25 g N-Methylpiperazin in 400 mi Toluol wird 8 Stunden
lang unter Rdekfluß erhitzt.
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Durch Binengen der Lösung und Filtrieren des Niederschlags
erhält
man 45 g (90 g der Theorie) 12-N-Methylpiperazinoacetyl-6-phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo
5 thiazocin vom Schmelzpunkt 193 bis 195° C (aus verdünntem Methanol). Dae Dihydrochlorid
dieser Verbindung schmilzt bei 128 bis 130° C (aus verdünntem Aceton). Die Reduktion
des vorstehenden Amids mit Lithiumaluminiumhydrid liefert 42 g 4-ß-N-Methylpiperazinoäthyl-2,
3, 6, 7-dibenzo-4, 5-dihydro-8-phenyl-8H-1,4-thiazocin als clbrotes Öl, dessen Dihydrochlorid
bei 236 bis 238° C schmilzt (aus alkohol).
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Beispiel 5 4-B-Piperidinoäthyl-2,3-benzo-8-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-8H-1,
4-thiazocin a) Zu einer Lssung von 17 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Methanol fügt man
25. g 1, 2-Aminothiophenol und 35 g Phenylbutyrolaoeton, entfernt das Lösungsmittel
durch Destillation und erhitzt den Rückstand 3 Stunden lang auf 150° c. Der feste
Rückstand wird in Wasser gelost und die γ-Phenyl-γ-(2-aminophenylthio)-buttersäure
durch Neutralisieren mit verdünnter Schwefelsäure als rasch kristallisierendes bl
ausgefällte Die Ausbeute beträgt 43,3 g (76 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 105
bis 106° C (aus Methanol). b) 14,5 g der unter a) beschriebenen Verbindung werden
in 25 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang unter ßUckfluß erhitzt. Nach Hydrolyse
überschüssigen Anhydride mit Wasser kristallisieren 10 g 2,3-Benzo-8-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-8H-1,4-thiazocin-5-on
vom Schmelzpunkt 223 bis 225° C aus.
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. b2) 1 178 g der unter a) beschriebenen Carbonsäure in 650 ml Aoeton
werden mit 70, 2 g Triäthylamin versetzt. Daim
tropft man bei 10-20°
74, 1 g Chlorameisensaureäthylester zu und kochtanschließend2Stundenunter RiickSluß.
Der Niederschlag'vrird abgesaugt und grundlich mit Wasser gewaschen. Man erhalt
153 g 2, 3-Benzo-8-phenyl-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocin-5-on vom Schmp. 225-226
c) 5,4 g des 30 erhaltenen Anids werden nach der in Beispiel 2a) beschriebenen Weise
mit Lithiumaluminiuinhydrid reduziert. Man erhält 5 g. 2, 3-Benzo-8-Phenyl-4, 5,
6, 7-tetrahydro-8H-1,4-thiazocin. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren
aus Alkohol bei 224 bis 226° C. d) Nach dem in Beispiel 2b) angegebenen Verfahren
erhält nan aus 22, 5 g des unter o) beschriebenen Amins und 25 g Chloracetylchlorid
29 g 4-Chloracetyl-2, 3-benzo-8-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-8H-1,4-thiazocin, das
nach Umkristallisieren aus Benzol/Benzin bei 143 bis 145° C schmilzt. e) Die so
erhaltene Substanz wird mit 19 ml Piperidin in 300 ml Toluol wie in Beispiel 2c)
umgesetzt. Nach Ausschütteln mit verdünnter Salzaäure und Natralisieren mit verdünnter
Natronlauge fallen 22 g 4-Piperidinoacetyl-2, 3-benzo-8-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-8H-1,4-thiazocin
vom Schmelzpunkt 114 bis 116° C (nach Umkristallisieren aus Petroläther) aus. f)
Die anschließende Reduktion mit LithiumalumintMmhydrid in Äther ergibt 4-ß-Piperidinoäthyl-2,
3-benzo-8-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-8H-1,4-thiazocin als hellgelbes Öl. (92 % der
Theorie) Das Hydrochlorid schmilzt bei 156 bis 158° C (aus Alkohol/Äther).
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Beispiel 6 : 4-T-Piperidinopropyl-2, 3-benzo-8-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-8H-1,4-thiazocin
22,
5 g des in Beispiel 5c) beschriebenen Anins werden nach dem Verfahren von Beispiel
2b) mit 28,3 g ß-Chlorpropionsäurechlorid umgesetzt. Man erhält 29,9 g 4-ß-Chloropropionyl-2,
3-benzo-8-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-8H-1, 4-thiazocin vom Schmelzpunkt 111 bis
113° C, das mit Piperidin nach den Verfahren von Beispiel 2c) in 87 %iger Ausbeute
4-ß-Piperidinopropionyl-2, 3-benzo-8-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-8H-1, 4-thiazocin
als gelbes Öl ergibt. Das Oxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus verdünntem
Alkohol bei 180 bis 182° C. Die Reduktion des Amids mit Lithiumaluminiumhydrid liefert
4-l-Piperidinopropyl-2,, 3-benzo-8-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-8H-1, 4-thiazoein
in einer Ausbeute von 92,'als gelbes 01, dessen Oxalat bei 160 bis 162° C (aus Alkohol)
schmilzt.
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Beispiel 7 : 4-ß-N-Methylpiperazinoäthyl-2,3-benzo-8-phenyl-4,5,6,
7-tetrahydro-8II-1, 4-thiazocin 45 g der in Beispiel 5d) beschriebenen Chloracetylverbindung
werden ; rie in Beispiel 2c) angegeben mit 28, 5 g N-Methylpiperazin umgesetzt.
Man erhält 52 g 4-B-N-IJethylpiperazinoacetyl-2,3-benzo-8-phenyl-4,5t6,7-tetrahyro-3B-1,
4-thiazoein als braunes 01. Das Dioxalat schmilzt nac Umltristallisieren aus verdünntem
Alkohol bei 204 bis 20@° C unter Zersetzung. Die anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
ergibt 84 % 4-ß-N-Methylpiperazinoäthyl-2,3-benzo-8-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-8H-1,4-thiazocin
(gelbes Öl), dessen Dioxalat bei 210 bis 211° C schmilzt.
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Beispiel 8 : 12-(γ-Dimethylaminopropyl)-11,12-dihydro-6-phenyl-6H-dibenzo
[b,f] [1,4]-thiazocin
26,9 9 des in Beispiel 3 beschriebenen 12-
(B-Chlorpropionyl)-11,12-dihydro-6-phenyl-6H-dibenzo [b,f] [1,4]-thiazocins werden
in 250 ml Toluol unter 50 atü Stickstoff mit 7 g Dimethylamin 15 Stunden lang auf
130° erhitzt. Das entotandene 12- (B-Dimethylaminopropionyl)-11,12-dihydro-6-phenyl-6H-dibenzo
[b,f] [1,4]-thiazocin schmilzt bei 145 - 147°, die Ausbeute beträgt 22 g. 21, 7
g dießes basischen Amids werden in üblicher Weise mit Lithium-aluminiumhydrid reduziert.
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Man erhält 19 ß eines gelben Ols. Das Oxalat selimilzt bei - 172°.
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Beispiel 9s 4-(γ-Dimethylamino-propyl)-2,3-benzo-8-phenyl-4,
5, 6, 7-tetrahydro-8H-1,4-thiazocin 29 g des in Beispiel 6 beschriebenen 4-B-Chlorpropionyl-2,3-benzo-8-phenyl-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocins
werden in 200 ml Toluol unter 50 atd Stickstoff mit3g Dimethylanin 12 Stunden lang
auf 130° erhitzt. Man erhESt nach der Aufarbeitung 24 g eines gelben Öls, das ohne
weitere Reinigung mit Lithiumaluminium-hydrid reduziert wird. Nach der Aufarbeitung
kdrmen 21 g Base als gelbliches Öl isoliert werden. Das Oxalat schmilzt bei 121-123