DE1670677A1

DE1670677A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten

Info

Publication number: DE1670677A1
Application number: DE19661670677
Authority: DE
Inventors: Seidl Dr Guenther; Kuch Dr Heinz; Hoffmann Dr Irmgard
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1965-06-03
Filing date: 1966-03-18
Publication date: 1970-05-06
Also published as: BE682070A; FR5709M; DE1670679C3; CH496724A; DE1670680A1; GB1152486A; US3417085A; DE1670679A1; BR6680180D0; FR5710M; ES327432A1; NL6607386A; DE1670679B2; DE1670681A1; NO119681B; DE1545820A1; IL25858A

Description

Verfahren zur Herstellung von 3, 1-Benzothiazin-Derivaten Zusatz zu Patentanmeldung F 46 229 IVd/12 p (Fw 4789) Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 4H-3, 1-Benzothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl-oder Benzylrest substituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-oder Halogenatome sowie Methoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppen bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin X ein Chlor-oder Bromatom, eine Iiydroxyl-, Sulfhydryl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, und R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel IIIa in der R die obige Bedeutung besitzt und die beiden Reste R gleich oder verachieden sein können, oder Isothiocyanaten der allgemeinen Formel IIIb S=C=N-R IIIb worin R die obige Bedeutung besitzt, bzw. entsprechenden-/ Isothiocyanantbildnern, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren und/oder wasserabspaltenden Mitteln, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin X, R, R., und R-die obige Bedeutung besitzen, bzw. entsprechende funktionelle Derivate dieser liarnstoffe mit, Schwefelwasserstoff bzw. anorganischen Sulfiden oder wasserabspaltenden Ptitteln, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren, umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R3 ein Chlor- oder Bromatom, eine Amino-, Sulfhydryl- oder S-Alkylgruppe bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel YI oder deren Salzen R'-NH2 VI worin R' die Bedeutung von R mit Ausnahme von lasserstoff besitzt, umsetzt oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V,worin R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R3 die Aminogruppe bedeutet, mit einem reaktionsfahigen Derivat eines Alkohols der allgeiqeinen Formel VII Vil worin R'die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und-gegebenenfallsdie erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Saureadditionssalze überführt.
Bei der weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßcn Verfahrens wurde nun gefunden, daß man die Verfahrensprodukte auch herstellen kann, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IIa in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R4 eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Halogenalkyl- oder niedermolekulare Dialkylaminogruppe, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum Ring geschlossen sein kann, bedeutet, mit komplexen Metallhydriden reduziert und, falls R4 einen lialogenallcylrest bedeutet, die Verbindung IIa vor oder nach. Reduktion der Acylgruppe mit Dialkylaminen, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum-Ring geschlossen sein können, umsetzt.
Als Ausgangsstoffe werden gegebenenfalls durch die Reste R1 und R2 substituierte 2-Acylaminobenzothiazinderivate, beispielsweise die antsprechenden aliphatischen Acylaminoderivate wie 2-AcetylaminoT 2-Propionylamino, 2-Butyrylamino, 2-Crotonoylamino- oder aromatische Acylamino- derivate wie 2-Benzoylamino-4-phenyl-4H-3, 1-benzothiazin-derivate verwendet.
Es können auch halogenierte aliphatische Acylverbindungen, beispielsweise 2-Chloracetyl, 2-Chlorpropionyl, 2-Chlorbutyryl-4-phenyl-4H-3, i-benzothiazin-derivate als Ausgangsstoffe eingesetzt werden.
Diese Acylverbindungen werden in üblicher Weise durch Acylierung der 2-Aminobenz vthiazinderivate hergestellt, beispielsweise durch Einwirkung von Säurechloriden wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Crotonylchlorid oder der entsprechenden Anhydride wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid auf gegebenenfalls durch RI und R2 substituierte 2-Amino-4-phenyl-4H-3,1-benzothiazine.. Die Acylverbindungen, insbesondere die halogenierten Acylverbindungenekönnen auch durch Umsetzung dieser 2-Aminobenzothiazinderivate mit den entsprechenden Carbonsäuren in Gegenwart eines wasserabspaltendon Mittels, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.
Weiterhin können als Ausgangastoffe basisch substituierte Acylverbindungen eingesetzt werden wie 2-Dialkylaminoacetyl-amino, 2-Dialkylaminopropionylamino-4-phenyl-4H-3,1-benzothiazin-derivate*) und die entsprechenden Piperidino-, Pyrrolidino-, N-Methylpiperazino-, Morpholino-, N-Benzylpiperazino- acylamino-4-phenyl-4H-3, 1-benzothiazin-derivate.
Die Reduktion der Acylderivate erfolgt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in üblicher Weise mit komplexen Metallhydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in indifferenten Lösungsmitteln vorzugsweise Äthern wie Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran gegebenenfalls im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von O° bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. wobei als Dialkylaminorest niedermolekulare Dialkylaminogruppen vorzugsweise Dimethyl-oder Diäthylaminogruppen zu verstehen sind, Werden Chloracylverbindungen eingesetzt, ao können-diese entweder zunächst mit den entsprechenden Aminen wie Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin oder den entsprechenden heterocyclischen Aminen wie Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, N-Methylpiperazin oder N-Benzylpiperazin umgesetzt werden rat oder es wird z in der beschriebenen Weise reduziert und anschließend werden die erhaltenen Halogenalkylverbindungen mit den genannten Aminen in üblicher Weise umgesetzt. Iiierbei ist ein Überschuß an Amin zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs von Vorteil.
Beispiel 1 -Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzothiazin a) Herstellung des Ausgangsmaterials : 27, 5 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-411-3, 1-benzothiazin werden in 150 ml Acetanhydrid gelost. Der sich unter spontaner Erwämung bald abscheidende kristalline Niederschlag wird nach einigen Stunden abgesaugt und mit Äther gewaschen. Durci Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther erhält man 25, 6 g (81 % d. Th.) 2-Acetylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzothiazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 229-230°. b) 27, 5 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benzothiazin in 100 ml Pyridin werden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 8, 5 ml Acetylchlorid versetzt. Man riihrt noch 30 Minuten bei 0° und 30 Hinuten bei Zimmertemperatur nach und fällt die Acetylverbindung durch Verdünnen mit Wasser als farblosen Niederschlag aus) der abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester/Petroliither mnkristallisiert wird.
Die Ausbeute betragt 29, 2 g (92 % d. Th.) 2-Acetyl@amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzothiazin vom Schmelzpunkt 228-229°. c) Einer Lösung von 2, 4 g Eisessig in 20 ml Aceton werden unter Mühren und Eiskühlung 4, 2 g Triäthylamin gefolgt von 4, 4 g Chlorameisensäureathylester langsam zugetropft. Nach 30 Minuten tropft man,, ebenfalls unter Eiskiihlung, eine Lösung von 11, 0 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-benzothiazin in 80 ml Aceton zu und rUhrt noch 1 Stunde bei 0° und 2 Stunden bei Rauntemperatur weiter Der nach Abdampfen des Lösungsmittels i. Vak. hinterbleibende kristalline Rückstand wird mehrmals mit Wasser ausgezogen und nach dem Trocknen aus igester/Petroläther umkristallisiert. Man erhalt 9, 5 g (75 % d. Th.) 2-Acetylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzothiazin vom Schmelzpunkt 228-229°. d) Reduktion : 31, 7 g der nach a)-c) erhaltenen Verbindung werden mit 4, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml absolutem Äther reduziert. Nach 2stiindigem Kochen unter Rühren und Riickfluß wird vorsichtig mit Nasser zersetzt, und das ausgefallene Aluminiumhydroxyd abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Nach Utnkristallisieren des Riickstandes aus Benzol/Petrolather erhält man 25, 0 g (83 % d.Th.) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, i-benzothiazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt l18-1200.
Beispiel 2 2-Athylamino-4-phenyl-5-chlor-4H-3,1-benzothiazin a) Herstellung des Ausgangsmaterials : 27, 5 g 2-Amino-4-phenyl-5-chlor-411-3, 1-benzothiazin werden mit 150 ml Acetanhydrid iibergossen und durch vorsichtiges Erwärmen auf dem Dampfbad in Lösung gebracht. Man laßt dam Reaktionagemisch übher Nacht bei Zimmertemperatur stehen und saugt den kristallinen Niederschlag ab. Durch Umkristallisieren aus Benzol werden 29, 0 g (92 % d. Th.) 2-Acethylamino-4-phenyl-5-chlor-4X1-3, 1-benzothiazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 197-198° erhalten. b) Reduktion : 25, 4 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden mit 6, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 300 ml absolutem Äther und 150 ml absolutem Benzol reduziert. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird wie in Beispiel 1 d) aufgearbeiter.
Nach Umkristallisieren aus Benzol/Yetrolather erhalt man 18, 5 g 2-Äthylamino-4-phenyl-5-chlor-4H-3,1-benzothiazin vom Schmelzpunkt 108-110°.
Beispiel 3 2-Benzylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benzothiazin a) Herstellung des Ausgangsmaterials : 27, 5 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benzothiazin werden, in der in Beispiel 1 b) beschriebenen Weise mit 13, 5 ml Benzoylchlorid umgesetzt und dabei 30, 0 g (79 % d. Th.) 2-Benzoylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzothiazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 184-186 (aus Essigester/Petroläther) erhalten. b) Reduktion: 19, 0 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden mit 3, 0 g.
Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml absolutem Äther durch 3-stündiges Erhitzen unter Rückfluß retluziert. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 d) und Umkristallisieren des Rohproduktes aus Petroläther erhält man 13, 0 g (70 % d. Th.) 2-Benzylamino-4-phenyl-6-chlor 3, l-benzothiazin in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 107-109°.
Beispiel4 2- (3'-Piperidinopropyl-)-amino-4-phenyl-6-chlor-4HT3.1-benzothizin a) Herstellung des Ausgangsmaterials : Einer Lösung von 27, 5 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benzothiazin und 14 g ß-Chlorpropionsäure in 200 ml Tetrahydrofuran werden 27 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur weitergerührt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff durch Absaugen entfernt. Nach Eindampfen des Filtrates im Vakuum kristallisiert man den hinterbleibenden Rückstand aus Benzol/Petroläther um und erhält so 26, 5 g 2- (ß-Chlorpropionyl)-amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzothiazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 147-149°. b) Umsetzung mit Piperidin : 22 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden mit 12 g Piperidin in 350 ml absolutem Toluol 8 Stunden unter Ruhren am Rückfluß gekocht. Die nach dem Erkalten filtrierte Toluollösung wird mit lasser gewaschen und über Natrumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei 60° im Vakuum hinterbleiben 24 g 2- (3'-Piperidinopropionyl)-amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzothiazin als hellgelbes 61, dessen Oxalat bei 188-189° schmilzt. c) Reduktion : Einer Suspension von 3, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 175 ml absolutem Äther werden 21 g der nach b) erhaltenen Verbindung in 175 ml absolutem Benzol gelöst unter Rühren und Eiskuhlung zugetropft. Nach 2stündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß wird, wie in Beispiel 1 d) beachrieben, aufgearbeitet, wobei man 17, 5 g (87 % d. Th.) 2-(3'-Piperidinopropyl-)amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzothiazin als nahezu farbloses Öl erhält, dessen Oxalat bei 210-211° schmilzt.

Claims

P a t e n t a n s p r u c h Verfahren zur Herstellung von 4H-3,1-Benzothiazinderivaten der allgemeinen Formel I worin R eine Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl-oder Benzylrest substituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-oder Halogenatome sowie Methoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppen bedeuten, nach Patent F 46 229 IVb/12 p (Fw 4789), dadurch gekennzeichnet, dan man Verbindungen der allgemeinen Formel IIa in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R4 eine Alkyl, Alkenyl, Aryl-, Aralkyl ; lialogenalkyl-oder niedermolekulare Dialkylaminogruppe, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum Ring geschlossen sein kann, bedeutet, mit komplexen Metallhydriden reduziert und, falls R3 einen Halogenalkylrest bedeutet, die Verbindung II vor oder nach Reduktion der Acylgruppe mit Dialkylaminen, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum Ring geschlossen sein können, umsetzt.