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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Methylhydrazide von 3-Carboxyalkyl-azolidino- nen der allgemeinen Formel
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sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
In dieser Formel bedeuten
X ein Schwefel-oder Sauerstoffatom ;
Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ; R Wasserstoff, den Acetyl-oder Trichloracetylrest ; H Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, Methyl-, Methoxy-oder Dimethylaminogruppe ;
R Wasserstoff oder gemeinsam mit R den Methylendioxyrest und n eine der Zahlen 1 bis 10.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worinX, Y, R , R und n die oben angeführte Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder die Hydroxygruppe bedeutet, mit Methylhydrazin umsetzt, gegebenenfalls ein so erhaltenes Endprodukt der Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und/oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (I), in der Rl Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit Acetyl- bzw. Trichloracetylhalogenid acyliert,
Die Reaktion verläuft im allgemeinen exotherm, das Reaktionsgemisch wird daher vorteilhafterweise zu Beginn der Reaktion gekühlt, z. B. mittels einer Eis/Kochsalzmischung ; später kann es gegebenenfalls bis auf Raumtemperatur gebracht werden.
Zum Abfangen der bei der Reaktion entstehenden Säure ist es notwendig, entweder das Methylhydrazin im Überschuss anzuwenden oder aber eine Base, beispielsweise ein Trialkylamin, zuzusetzen.
Es ist vorteilhaft, bei der Umsetzung ein Lösungsmittel zu verwenden. Hiefür sind alle inerten Lösungsmittel, beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan geeignet,
Geht man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) aus, worin Z die Hydroxygruppe bedeutet, so gelingt die Umsetzung mit Methylhydrazin bevorzugt unter Verwendung eines Halogenameisensäureesters oder eines geeigneten Wasser abspaltenden Mittels, z. B. eines Carbodiimides.
Die nachdem oben geschilderten Verfahren erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel (I) können ge- wünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
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mit einem Acetyl- bzw. TdchloracetylhalogenidspielsweiseAntipyreticaoder Analgetica, zugefügt werden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 10 bis 150, vorzugsweise 50 bis 120 mg Wirksubstanz/Dosis enthalten.
Folgende Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie in ihrem Umfang zu beschränken : Beispiel 1 : N-Methyl-N- [3- (5-p-fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl)-propionsäure]-hydrazid
A) Zu einer in einem Eis/Kochsalzbad gekühlten und gerührten Lösung aus 0,9 g Methylhydrazin und 1 g Triäthylamin in 20 ml Chloroform wird eine Lösung aus 3, 3 g 3- (5-p-Fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4- - dion-3-yl)-propionylchlorid zugetropft und die Temperatur während der Zugabe auf -50C gehalten. Man lässt die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, rührt noch 1 h und wäscht zweimal mit je 10 ml Wasser.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand, nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, aus Äthanol zweimal umkristallisiert.
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B) Zu einer gekühlten Suspension aus 3, 1 g 3- (5-p-Fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl)- - propionsäure in 40 ml 1, 2 g Triäthylamin enthaltendem trockenem Tetrahydrofuran wird bei einer konstanten Temperaturvon-100C eine Lösung aus 10 ml Chlorameisensäure-isobutylester in trockenes Tetrahydrofuran getropft Anschliessend wird die Mischung noch 30 min lang bei OOC gerührt und danach bei der gleichen Tempe-
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langsam zugegeben, NacheinstündigemRührentrennt,
über Natriumsulfat getrocknet und der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand zweimalausÄthanol umkristallisiert, Manerhält0, 72g = 41% d. Th. des Titelproduktes vom Fp. 164 bis 166 C.
Das IR-Spektrum ist mit dem IR-Spektrum eines authentischen Musters identisch.
Die bei den unter A bis C beschriebenen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen 3- (5-p- -Rluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-propionsäure bzw. dessen Chlorid können wie folgt erhalten werden :
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gelbe Kristalle ab, die gesammelt, aus Isopropylalkohol kristallisiert und aus Äthanol und anschliessend aus Isopropylalkohol umkristallisiert werden.
Ausbeute : 11, 0 g = 87% d. Th. vom Fp. 179 bis 1820C.
B) Eine Mischung aus 5 g 3- (2-Carboxyäthyl)-rhodanin, 4 g p'Eluorbenzaldehyd und 5, 0 g Natriumacetat in 50 ml Essigsäure wird 2 h lang unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Danach wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gegossen, die sich abscheidenden Kristalle abgetrennt, gewaschen, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert.
Ausbeute : 6 g = 80% d. Th. vom Fp. 179 bis 1800C. b) 3-(5-p-Fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-propionyl-chlorid
Eine Suspension aus 6, 2 g 3-(5-p-Fluorbenzyliden-2-thio-thiazolindin-2,4-dion-3-yl)-propionsäure und 10 ml Thionylchlorid in 200 ml Chlorofmm wird so lange unter Rückfluss gekocht, bis alles gelöst ist (ca. 2-h).
Danach wird die Lösung im Vakuum eingeengt und aus Chloroform/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute : 6, 9 g = 100% d. Th. vom Fp. 125 bis 1270C
Beispiel 2 : N-Methyl-N- [3- (5-fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2. 4-dion-3-yl)-propionsäure]-N'-trichloracety]-hy- drazid
Eine Mischung aus 339 mg N-Methyl-N-(3-(5-p-fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-pro- pionsäure]-hydrazid, 200 mg Trichloracetylchlorid und 100 mg Triäthylamin in Chloroform wird eine halbe h unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird zweimal aus Methanol umkristallisiert.
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:Zu einer gerührten und mittels einer Eis/Kochsalzmischung auf -50C abgekühlten Lösung aus 1, 0 g Methyl- hydrazin und 1 gTri thylamin in20 ml Chloroform wird portionsweise eine Lösung aus 3, 2 3-(5-Benzyliden-2- -thio-thiazolindin-2,4-dion-3-yl)-propionylchlorid in 30 ml Chloroform zugegeben. Nach einer halben h bei 00C wird die Mischung mit dreimal 10 ml Wasser digeriert, die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute : 1, 2 g = 37% d. Tb. vom Fp. 155 bis 1560C Das als Ausgangsstoffverwendete3- (5-Benzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl)-propionylchlorid kann wie folgt erhalten werden :
Eine Mischung aus 10 g 3- (5-Benzyliden-2-thio-4-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl)- propionsäure und 20 g Thionylchlorid in 100 ml Chloroform wird 1 h unter Rückfluss erhitzt, die erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute : 6, 0 g = 56, 6% d. Th. vom Fp. 90 bis 920C. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet
Beispiel 4 :
N-Methyl-N- [3-(5-p-chlorbenzyliden-2-thio-thiazolindin-2,4-dion-3-yl)-propionsäure]-hydrazid
Eine Lösung aus 3, 3 g 3-(5-p-Chlorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-propionylchlorid in 30 ml Chloroform wird tropfenweise bei -5oC einer Lösung aus 0, 9 g Methylhydrazin in 20 ml Chloroform, das 1, 0 g Triäthylamin enthält, zugegeben. Bei OOC wird die Reaktionsmischung eine halbe h gerührt und dannmit Wasser ausgezogen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 1, 5 g = 42, 20/0 d. Tb. vom Fp. 152 bis 1540C
Das als Ausgangssubstanz benötigte 3-(5-p-Chlorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-propionyl chlorid kann folgendermassen erhalten werden :
Eine Mischung aus 10 g 3-(5-p-Chlorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-propionsäure und 20 g Thionylchlorid in Chloroform wird 4 h unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus Chloroform kristallisiert.
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Chloroform wird bei -50C einer Lösung aus 1, 0 g Methylhydrazin in 20 ml Chloroform, die 1, 0 g Triäthylamin enthält, zugetropft. Die Mischung wird 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen.
Die gewaschene organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand dreimal aus Dimethylformamid/Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 2, 5 g = 63% d. Tb. vom Fp. 158 bis 1600C
Das zur Reaktion benötigte 3- (5-p-Brombenzyliden-2-thio-thiazolindin-2,4-dion-3-yl)-propionylchlorid kann auf folgendem Weg erhalten werden :
Eine Suspension aus 10 g 3-(5-p-Brombenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-propionsäure vom Fp. 246 bis 2480C (hergestellt durch Erhitzen von 20,6 g 3-Carboxyääthylrhodanin, 20 g Natriumacetat, 20 g Brombenzaldehyd und 100 ml Essigsäure unter Rückfluss) und 20 g Thionylchlorid in 100 ml Chloroform wird 6 hunter Rückfluss erhitzt, vom Unlöslichen befreit und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man er-
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5bei OOC eine halbe h lang gerührt und dann mit zweimal 20 rnl Wasser behandelt.
Die gewaschene Chloroform- ; chicht wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chro- : nato graphie an einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Chloroform/Methanol (97, 5 : 2, 5) als Eluierungsmttel, gereinigt. Das reine Produkt kristallisiert aus Äthanol.
Ausbeute : 1, 67 g = 45% d. Th. vom Fp. 138 bis 139 C.
Das als Reaktionskomponente verwendete 3-(5-m-Trifluormethyl-benzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-
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3-yl)-propionylchloridBeispiel 7 : N- Methyl- N-[3- (5-m, p-methylendioxybenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl) -propionsäure] -hy - drazid
30 ml einer Lösung von 3, 6 g 3- (5-m, p-Methylendioxybenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl) pro- pionylchlorid in Chloroform wird einer gerührten Mischung aus 1 g Methylhydrazin und 1 g Triäthylamin in 20 ml i Chloroform zugetropft ; die Temperatur wird während der Zugabe auf -50C gehalten. Danach wird die Mischung
15 min lang bei 100C gerührt, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, die organische Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet.
Der Rückstand wird nach dem Einengen im Vakuum viermal aus Äthanol um- kristallisiert.
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: 1, 5- propionylchlorid vom Fp. 158 bis 1600C kann erhalten werden durch Erhitzen einer Mischung aus 3- (5-m, p- - Methylendioxybenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl) -propionsäure und Thionylchlorid in Chloroform unter Rückfluss,
Beispiel 8 : N-Methyl-N- [3- (5-p-nitrobenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl)-propionsäure] -hydrazid
A) Eine gerührte Lösung aus 1, 0 g Methylhydrazin und 1 g Triäthylamin in 20 ml Chloroform in einem Eis/Kochsalzbad wird portionsweise bei -50C mit einer Lösung aus 3, 6 g 3- (5-p-Nitrobenzyliden-2-thio-thiazo- lidin-2 ; 4-dion-3-yl) -propionylchlorid in 40 ml Chloroform versetzt.
Die Mischung wird 15 min bei 00C gerührt, dann mit Wasser gewaschen und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand dreimal aus Dimethylformamid/Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 1, 8 g = 49% d. Th, vom Fp. 189 bis 1900C.
B) Zu einer gerührten Suspension aus 3, 2 g 3- (5-p-Nitrobenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl) - - propionsäurein40 ml trockenem Tetrahydrofuran, das 1, 2 g Triäthylamin enthält, wird eine Lösung aus 1, 4 g Chlorameisensäure-isobutylester in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft, während die Temperatur stets auf -100C gehalten wird. Danach wird die Mischung 30 min bei 0 C gerührt und mit 1 g Methylhydrazin unter Kühlung versetzt. Nach einer weiteren h Rühren bei Eiswassertemperatur wird die Mischung in 150 ml Wasser gegossen, die Kristalle abgetrennt, gewaschen und zweimal aus Äthanol/Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute : 2, 0 g = 58% d. Th. vom Fp. 189 bis 190 C.
Das als Reaktionskomponente benötigte 3- (5-p- Nitrobenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl) -pro - pionylchlorid vom Fp. 148 bis 1500C wird hergestellt durch Erhitzen einer Mischung aus 10 g 3- (5-Nitro-
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4-dion-3-yl)-ro ! Dpionsäure undZOgTMonylchloridinlOORückfluss.
Beispiel 9 : N-Methyl-N-r4- (5-p-fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl)-buttersäure]-hydrazid
Zu einer gerührten Mischung aus 0, 9 g Methylhydrazin und 1 g Triäthylamin in 2 ml Chloroform wird eine
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aus3, 4 g 4- (5-p-Fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl) -butyrylchlorid1hbei 0 C gerührt und zweimalmit je20ml Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformschicht wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 2, 5 g = 71% d. Th. vom Fp. 126 bis 1270C.
Das Ausgangsprodukt wird folgendermassen erhalten : a) Eine Mischung aus 2, 0 g 3- (3-Carboxypropyl)-rhodanin, 2 g p-Fluorbenzaldehyd in 20 ml Äthanol, das 10 Tropfen Piperidin als Katalysator enthält, wird 1 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wurde abgekühlt, die, Kristalle abfiltriert und dreimal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 2, 0 g = 67% d. Th. vom Fp. 175 bis 1780C. b) Eine Mischung aus 8 g 4-(5-p-Fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-buttersäure und 15 g Thionylchlorid in 100 ml Chloroform wird 1 h unter Rückfluss erhitzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform kristallisiert. Man erhält 7,5 g=89% d.Th. 4-(5-p-fluorbenzyliden-2-thio- -thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-butyrylchlorid vom Fp. 112 bis 1130C.
Beispiel 10 : N-Methyl-N- [5- (5-p-fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl)-valeriansäure]-hydrazid
Zu einer gerührten Mischung aus 1, 5 g Methylhydrazin und 1, 5 g Triäthylamin in 30 ml Chloroform wird
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und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält ein Öl, das über eine Silicagelsäule (200 g) chromatographiert wurde ; zur Eluierung wurden Chloroform/Methanol im Verhältnis 97, 5 : 2, 5 verwendet Das reine Produkt kristallisiert aus Methanol.
Ausbeute : 2, 0 g = 35, 7% d. Th. vom Fp. 110 bis 1120C.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden :
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a) Eine Mischung aus 1, 5 g 3- (4- Carboxybutyl)-rhodanin, 1, 5 g p- Fluorbenzaldehyd und 3 Tropfen Piperidin in 20 ml Äthanol wird 2 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert
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(5-p-Fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl) -valeriansäureFp. 78 bis 800C.
Beispiel 11 : N-Methyl-N- [3- (5-p-fluorbenzyliden-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl)-propionsäure]-hydrazid
Zu einer gerührten Mischung aus 1, 0 g Methylhydrazin und 1, 0 g Triäthylamin in 20 ml Chloroform wird eine Lösung aus 3, 2 g 3- (5-p-Fluorbenzyliden-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl) -propionylchlorid in 30 ml Chloro-
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Die Ausgangsverbindung kann auf folgendem Weg erhalten werden : a) Eine Mischung aus 5, Og3- (ThiazoIidin-2, 4-dion-3-yl)-propionsäure, 5mlp-Fluorbenzaldehydund 5, 0 g Natriumacetat in 100 ml Essigsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch über Eiswasser gegossen, das Reaktionsprodukt abfiltriert, gewaschen, getrocknet und dreimal aus Äthanol kristallisiert.
Ausbeute : 5, 0 g = 53% d. Tb. vom Fp. 194 bis 195 b) 6, 0 g der auf diese Weise erhaltenen 3-(5-p-Fluorbenzyliden-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-propionsäure und 12 g Thionylchlorid in Chloroform werden 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält 6g 3- (5-p-Fluorbenzyliden-thiazolidin-2, 4-dion-3-yl)- - propionylchlorid vom Fp. 132 bis 1350C.
Beispiel 12 :
N-Methyl-N- [2-(5-p-fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion3-yl)-acetyl]-hydrazid
Zu einer gerührten Mischung aus 1 g Methylhydrazin und 1 g Triäthylamin in 20 ml Chloroform, die in
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g 2- (5-p-Fluorbenzyliden-2-thio-- thiazolidin-2, 4-dion-3-yl)-acetylchlorid in30 ml Chloroform, wobei die Temperatur auf-50C gehalten wird.
DasReaktionsgemischwird 15 min bei OOC gerührt, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand, den man nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält, wird dreimal aus Di- methylformamidl Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 2 g = 62% d. Th. vom Fp. 218 bis 220 C.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
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2 ml Piperidin enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch über Nacht bei 00C aufbewahrt, sodann die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 6, 0 g = 67% d. Th. vom Fp. 186 bis 1880C. b) 7 g der so erhaltenen 2-(5-p-Fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-essigsäure und 14 g Thionylchlorid in 100 ml Chloroform werden 1 h unter Rückfluss erhitzt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 7,2 g = 975 d.Th. 2-(5-p-Fluorbenzyliden-2-thio-thiazolidin-2,4-dion-3-yl)-acetylchlorid vom Fp. 112 bis 1130C.