DE2337285A1

DE2337285A1 - Chinazolinonverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2337285A1
Application number: DE19732337285
Authority: DE
Inventors: Shigeho Inaba; Masao Koshiba; Shigeaki Moorooka; Hisao Yamamoto; Michihiro Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1972-07-24
Filing date: 1973-07-23
Publication date: 1974-02-14
Also published as: BE802662A; JPS5537554B2; HU167053B; NO138088B; NL7310217A; ATA264975A; FR2193599B1; CH590245A5; AT329067B; JPS4935390A; US3895395A; NO138088C; FR2193599A1; CA1005059A; GB1401723A; AT329070B; CH588471A5; ATA648573A; AU5783073A

Description

¹¹ Chinazolinonverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 24. Juli 1972, Japan, Nr. Ik

Die Erfindung betrifft neue Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I

^(I)

A-Q-CO-R

in der R₁ und R₂ ein Wasserstoff" ^oder Halogenatom, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Alkylmercapto- oder niederen Alkylsulfonylrest oder R₁ und Rg zusammen eine 6,7-Methylendioxygruppe bedeuten, R^ eine Phenyl-, Nitrophenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, einen Halogenphenyl-, niederen Alkylphenyl-, niederen Alkoxyphenyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, R einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, Aralkyl-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkoxyalkyl-, niederen Hydroxyalkyl-,

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niederen Mercaptoalkyl-, Cycloalkyl- oder niederen Cycloalkylalkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet, in dem R^ und Rc ' ein Wasserstoff atom

bedeutet
oder einen niederen Alkylrest^oder R^ und Rc zusammen mit dem

gebunden sind.

Stickstoffatom, an das sie / einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffatom oder Sauerstoffatom im Ring bilden,

Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und A einen niederen Alkylenrest bedeutet.

In den Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I haben die Reste die folgenden, speziellen Bedeutungen:

Der Ausdruck "Halogenatora" bedeutet Fluor-, chlor-, Brom- und Jodatome. Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet

verzweigte o3er unverzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobu-

tyl- oder tert.-Butylgruppe. Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest¹¹ bedeutet Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ä'thoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxygruppe. Der Ausdruck"Cycloalkylrest"bedeutet Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" bedeutet Reste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ^wie die Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Methallyl-, 1-Methyl-

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propenyl- oder 2-Methylpropenylgruppe. Der Ausdruck "Aralkylrest" bedeutet z.B. die Benzyl-, Phenäthyl- oder cc-Methylbenzylgruppe. Der Ausdruck "niederer Halogenalkylrest" bedeutet mit 1 bis 5 Halogenatomen substituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. die Chlormethyl-, Brommethyl-, Fluormethyl-, Dichlormethyl-, Difluormethyl-, Trichlormethyl-, Trifluormethyl-, 1-Chloräthyl-, 2-Chloräthyl- oder Pentafluoräthylgruppe. Der Ausdrück "niederer Alkoxyalkylrest" bedeutet einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkoxy- und pro Alkylteil, z.B. die Methoxymethyl-, Äthoxymethyloder 2-Äthoxyäthylgruppe. Der Ausdruck "niederer '. Hydroxyalkylrest bedeutet Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. die Hydroxyraethyl-, 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Hydroxy-2-propylgruppe. Der Ausdruck "niederer Mercaptoalkylrest" bedeutet Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

z.B. die Mercaptomethyl-, 1-Mercaptoäthyl- oder 2-Mercaptoäthylgruppe. Der Ausdruck "niederer Alkoxycarbonylrest" bedeutet einen Rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, in dem der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält. · Der Ausdruck "niederer Alkylmercaptorest" bedeutet einen

Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto- oder Butylmercaptogruppe. Der Ausdruck "niederer Alkylsulfonylrest" bedeutet einen

Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methylsulf onyl-, Ä'thylsulfonyl- oder Propylsulfonylgruppe. Der Ausdruck"niederer Alkylphenylrest¹¹ bedeutet eine Phenylgruppe, die in o-, m- oder p-Stellung einen Alkylrest mit der vorstehenden Bedeutung als Substituenten trägt. Der Ausdruck "niederer Alkoxyphenylrest" bedeutet eine Phenylgruppe, die in o-, m-

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oder p-Stellung einen Alkoxyrest mit der vorstehenden Bedeutung als Substituenten trägt. Der Ausdruck "niederer Cycloalkylalkylrest" bedeutet einen .Rest aus einem Cycloalkylteil mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden Teile die vorstehende Bedeutung haben. Der Ausdruck "niederer Alkylenrest" bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten Rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, 2-Methyltrimethylen- oder 2-Äthyltrimethylengruppe.

Bevorzugt sind Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I, in der R., R-» R,, R und A die vorstehende Bedeutung haben und Q «in Sauerstoffatom ist sowie Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R., R_,- R_, Q und A die vorstehende Bedeutung haben und R einen niederen Alkyl- oder Älkenylrest darstellt« Weiterhin bevorzugt sind Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I-a

I
A-Q-CO-R

in der R₁, R-,, R, Q und A die vorstehende Bedeutung haben und R.,¹ eine Phenyl- oder Nitrophenylgruppe, einen Halogenphenylrest oder einen niederen Alkylphenyl- oder Alkoxyphenylrest darstellt sov/ie Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, in der R,, R₂, R₃', R und A die vorstehende Bedeutung haben und Q ein Sauerstoffatom ist.

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Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:

C₂H₄OCCH=CH₂ 0

C₂H₄OCCH₅

C₂H₄OCCH₅ 0

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- ff -

Spezielle Chinazolirionverblndungen der Erfindung sind:

1-Acetoxyraethyl-4»ph0m -6»chlor~2(1K}-chinazolinon, 1-Acetoxymethyl-4-phenyl-6-brom~2(iH)-chinazolinon, 1-Acetoxymethyl-4»phenyl-6-nitro»2(1H)-chinazolinon, 1-Acetoxymethyl-4-(2-pyridyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-Isobutyryloxymethyl-4-phenyl-6-nitro-2(iH)-chinazolinQn, 1-Pivaloyloxymethyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-Methoxyacetoxymethyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-2(iH)-chinazblinon_t 1-(2-Acetoxyäthyl)-4^phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-7-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-brom-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-8-brom-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-methyl-2(iH)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-niethoxy-2(iH)-chinazolinon_f 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(m)-chinazolinon, 1-(2~Acetoxyäthyl)-4-phenyl-8-nitro-2(iH)-chinazolinon,

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1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(1H)-chinazolinon, 1-.(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6~cyan-2(1H)-shinaEolirion_!i 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-carbomethoxy-2(iH)»chInaEolinon_f 1 - (2- Acetoxyäthyl) -4-phenyl-6-roethylüiercapto-2 (1 H) -chinazoline«!, 1-(2-Acetoxyäthyl)-^-phenyl-6-methylsulfonyl-2{1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6_f7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-(o-fluorphenyl)-6-chlor-2{1H)->chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-(o-chlorphenyl)-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-(p-tolyl)-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-(p-methoxyphenyl)-6-chlor-2{1H)-chinazolinon,

1_(2-Acetoxyäthyl)-4-cyclohexyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-(2-pyridyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-(2-pyridyl)-6-brom-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-(2-pyridyl)-6-nitro-2(111)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthy3)-4-(2-thienyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetoxyäthy·}-4-(2-furyl)-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acetylthioä· *\ .)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Propionyloxy :lhyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Isobutyryloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Acrylcyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Phenylacetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Fluoracetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Dichloracetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(iH)-chinazolinon, 1-(2-Trifluoracetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(iH)-chinazolinon, 1-(2-Methoxyacetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Hydroxyacetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Mercaptoacetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Cyclopropancarbonyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(iH)-

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chinazolinon, 1-(2-Cyclopentancärbonyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Cyclohexancarbonyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Dimethylcarbamoyloxy&thyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-' chinazolinon, 1-(2-Diäthylcart>amoyloxyäthyl)-A-phenyl-6-nitro-2(iH)-chinazolinon, 1-(2-Piperidinocarbonyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Pyrrolidinocarbonyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Morpholinocarbonyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2-Carbamoyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(iH)-chinazolinon, 1-(3-Acetoxypropy1)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel II

in der R₁, R₂ und R, die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III

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R-CO-Q-A-OH (ΠΙ)

umsetzt, in der R, Q und A die vorstehende Bedeutung haben, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R₃
_R2 C = O · (IV)

^Rl

HH-A-Q-CO-R

in der R₁, R₂, Ry R₁ Q und A die vorstehende Bedeutung haben, mit Cyansäure oder deren Salz oder einem reaktiven Carbamidsäureester-umsetzt, oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

= O

- co -

A-Q-CO-R

in der R₁, R₂, Rat R_t Q und A die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, mit Ammoniak umsetzt, oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI) - A - Q - CO - R

in der R₁, R₂, R^, R, Q und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel VII

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Y-CO-Z (VII)

umsetzt, in der Y und Z ein Chloratom, eine Benzyloxy-, Trichlormethyl- oder 1-Imidazolylgruppe, oder einen niederen Alkoxy-, oder Alkylmercaptorest bedeutet, oder (e) eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel VIII

ι³ . '

^bN (VIII)

in der R₁, R₂, R*, Q und A die vorstehende Bedeutung haben, nit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IX

R - COOH (IX)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt, oder

(f ) den reaktionsfähigen Ester einer Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel X

(χ)

in der R₁, R₂, R, und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel XI

R-CO-QH (XI)

in der R und Q die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz umsetzt, oder
(g) eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel XII

(XII)

A-Q-CO-R

409807/1125 original inspected

oxidiert btw.

dehydriert, in der R₁, R₂, R*, R» Q uad A die vorstehende

Bedeutung haben.

Bei der Verfahrensvariante (a) wird eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel II mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohole der allgemeinen Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondeneationsmittels umgesetzt. Desgleichen kann auch ein Salz einer Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel II, das. durch Umsetzung mit einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt wird, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Man erhält eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel I.

Als reaktionsfähige Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise ein Halogenid, wie das Chlorid, Bromid oder Jodid, oder ein Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester, Trichlormethansulfonsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester eingesetzt. Bevorzugte basische Kondensationsmittel sind z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Butyllithium, Phenyllithium, Natriummethylat, Natriumäthylat und Kaliumäthylat.

Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Monochlorbenzol, Dimethylacetamid, Diäthy!acetamid, Dimethylformamid, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und/oder Dime.-thylsulfoxid.

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Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Temperatur von der Art des reaktionsfähigen Esters und des verwendeten Lösungsmittels abhängt.

Da die Chinazolinonverbindungen der· allgemeinen Formel II in den tautomeren Keto- und Enolformen vorliegen können, kann bei der Umsetzung auch eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel XIII

A η (^XIII>

-A-Q-CO-R

entstehen, in der R^, Rp, R^, R, Q und A die vorstehende Bedeutung haben, Die gewünschte Verbindung kann in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie abgetrennt werden.

Bei der Verfahrensvariante (b) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Cyansäure oder derem Salz in einem sauren Lösungsmittel, wie Essigsäure, umgesetzt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV kann aber auch mit einem reaktiven Carbamidsäureester in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, unter Erhitzen, vorzugsweise auf Temperaturen von 160 bis 180⁰C, umgesetzt werden. Man erhält jeweils eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel I.

Beispiele für einsetzbare Salze der Cyansäure sind Natriumcyanat und Kaliumcyanat.

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Beispiele für einsetzbare reaktionsfähige Carbamidsäureester sind Carbamidsäurechlorid, Carbamidsäuremethylester, Carbamidsäureäthylester und Carbamidsäurebenzylester.

Bei der Verfahrensvariante (c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V vorzugsweise in einem Lösungsmittel mit Ammoniak umgesetzt.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, 2-Äthoxyäthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Aceton, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid und/oder Dimethylformamid.

Der Ammoniak wird dem Reaktionsgemisch als gasförmiger oder flüssiger Ammoniak, oder in alkoholischer Lösung, z.B. in Methanol oder Äthanol, oder in Form von Ammoniumsalzen, wie Ammoniumacetat, Ammoniumforraiat, Ammoniumsuccinat, Ammoniumcarbamat, Ammonium arbonat oder Ammoniumphosphat, zugesetzt.

Die Umsetzung läuft gewöhnlich bei Raumtemperatur ab, doch können - falls notwendig - auch höhere Temperaturen angewandt werden.

Bei der Verfahrensvariante (d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel VII vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt. Man erhält eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel I.

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Als Kohlensäurederivate werden vorzugsweise Phosgen, Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäureisopropylester, Chlorameisensäurebenzylester, Chlorameisensäurethioäthylester, TrichloracetylChlorid, Hexachloraceton oder 1,1'-Carbonyldiimidazol.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Pyridin, Diäthyläther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichloräthan un4 Dimethylformamid.

Geeignete basische Kondensationsmittel sind anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, und tertiäre Amine, wie Triäthylamir», Diraethylanilin oder Pyridin.

Je nach dem eingesetzten Kohlensäurederivat wird die Umsetzung unter Kühlen oder unter Erhitzen durchgeführt.

Bei der ReaktionjsVariante gemäß (e) wird eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IX oder deren reaktionsfähigem Derivat um- . gesetzt. Als Produkt erhält man eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel I.

Als reaktionsfähiges Derivat der Kohlensäure wird vorzugsweise ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Ester eingesetzt. Beispiele für Säurehalogenide sind die Chloride, Bromide,und Jodide der Carbonsäure der allgemeinen Formel IX. Beispiele für Säureanhydride sind die gemischten Säureanhydride, die sich

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beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem Chlorameisensäurealkylester, wie Chlorameisensäuremethylester oder Chlorameisensäureäthylester, herstellen lassen, und Trifluoressigsäureanhydrid. Als Ester der Carbonsäure der allgemeinen Formel IX wird vorzugsweise der Isopropenylester der Carbonsäure eingesetzt.

Die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante (e) wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels oder eines Katalysators durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin oder V/asser. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der Art der Carbonsäure der allgemeinen Formel IX oder deren reaktionsfähigem Derivat ab. Beispiele für basische Kondensations-

mittel sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Triäthylamin, Dimethylanilin und Pyridin. Beispiele für die Umsetzung beschleunigende Katalysatoren sind Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluoridätherat, Magnesium, Zinkchlorid, Natriumacetat und Kaliumacetat.

Bei der Verfahrensvariante (f) wird der reaktionsfähige Ester einer Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel X mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel XI oder dessen Salz in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Als Produkt erhält man eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel I.

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Als reaktionsfähige Ester des Alkohols der allgemeinen Formel X wird vorzugsweise ein Halogenid, wie das Chlorid, Bromid oder Jodid, oder ein Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester, Trichlorme.thansulfonsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester, eingesetzt.

Als Salze der Carbonsäure der allgemeinen Formel XI können z;E. Metallsalze, wie die Natrium-, Kalium- oder Silbersalze, und quarternäre Ammoniumsalze von Trialkylaminen, wie Tr-imethylamin oder Triäthylamin, eingesetzt werden.

Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Die im einzelnen gewählte Reaktionstemperatur hängt von der Art der eingesetzten Reaktanten ab.

Bei der Verfahrensvariante (g) v/ird eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel XII in einem inerten Lösungsmittel

mit einem Oxidationsmittel dehydriert. Als Produkt erhält man eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel I.

Geeignete Oxidationsmittel sind z.B. Kaliumpermänganat, Natriumpermanganat, Mangandioxid, Magnesiumoxid oder Natriummeta-_Lperjodat.

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Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Wasser yerwendet. Die Umsetzung wird ferner entweder unter Kühlen oder Erwärmen durchgeführt; die im einzelnen gewählte Reaktionstemperatur hängt von der Art des eingesetzten Oxidationsmittels ab.

Die neuen Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit uricosurischer„ antiphlogistischer und/ oder analgetischer Wirkung. Sie haben dabei nur eine geringe Toxizität. Beispielsweise unterdrückt das 1-(2-AeetoxyäthyiJ-«-phenyl« 6-nitro-2(lH)-chinazolinon wirksam das experimentelle Carrageeninödem im Rattenpfotentest. Gleichzeitig v/erden keinerlei toxische Symptome beobachtet. Nach oraler Verabfolgung von 150O mg/kg Ratte sind keine okkulten Blutungen zu beobachten, Darüberhinaus hat die Verbindung eine stärker ausgeprägte ur icosuri sehe Wiiä;un.g als bekannte Arzneistoffe gleicher Wirkungsrichtung, wie p-(Dipropylsulfamoyl) -benzoesäure.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel, die eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel I und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

Eine Suspension von 5,34 g 4-Phenyl-6-nitro-2(1H)-ehinezolinon in 50 ml Dimethylfcrmanid wird mit 1,02 g eines 52prozentigen Natriumhydrids versetzt und 30 Minuten bei 55°C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 5,0 g Essigsäure-2-chloräthylester ver-

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sezzt und. anschließen^ G Stunden bei 10D⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das erhsl: ^t. üomisch in 250 ml V/asser eingegossen und dann mit ChlornfcT-;-' ⁴^ '<^r"liiert, Der Extrakt wird erst mit verdünnter Salzsäure und dann aiit ¥asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren de-s Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird ein brauner öliger Rückstand erhalten. Der ölige Rückstand wird an einer Kieselgelsäule adsorbiert, und anschließend werden mit Chloroform 2,6 g 1-(2~Acetoxyäthyl)-4-phenyl«6-nitro-2(1H)-chinazolinon und 2,1 g 2-(2-Acetoxyäthoxy)-4-phenyl-6-nitrochinazolin eluiert. Jede der beiden Substanzen wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert, wobei man beim ersteren blaßbraune Prismen vom Fp. 158,5 bis 159,5°C und beim letzteren gelbe Nadeln vom Fp. 140,5 bis 141,5°C erhält.

Beispiel 2

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wird A-Phenyl-ö-chlor-p -H)-chinazolinon anstelle von 4-Phenyl-6-nitro-2(1H)-china"olincn eingesetzt. Man erhält 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-chlor«2(1H)~chinazolinon vom Fp. 139,5 bis 14O°C und 2-(2-Acetoxyäthoxy)-4-phenyl-6-chlor«chinazolin vom Fp. 115,5 bis 116,5°C.

Beispiel 3

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wird 4-Phenyl-6-methyl«2(iH)-chinazolinon anstelle von 4~Phenyl~6-nltro«2(iH)-chin3.zoliJiQii eingesetzt. Man erhält 1»(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-BiethyI»2(1H)-chinazollnon vom Fp. 122 bis 123°C und 2-{2-Äcetoxyätl)oxy)-4-ph3nyI-6-methyl«chinazolin vom

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Fp. 96,5 bis 97,5°C.

Beispiel 4

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, Jedoch wird 4-Phenyl-6-methoxy-2(1H)-chinazoliriOn anstelle von 4~Phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon eingesetzt. Man erhält 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon vom Fp, 193 bis 194⁰C und 2-(2-Acetoxyäthoxy)-4-phenyl»6-methoxy-chinazolin vom Fp. 98 bis 99°C.

Beispiel 5

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wird 4-Phenyl-6-brom-2(1H)-chinazolinon anstelle von 4-Phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon eingesetzt. Man erhält 1~(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-brom-2(1H)-chinazolinon vom Fp. 155 bis 156⁰C und 2-(2-Acetoxyäthoxy)-4-phenyl-6-brom-chinazolinon vom Fp. 119 bis 119,5°C.

Beispiel 6

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wird 4-(2-Pyridyl)-6-brom-2(iH)-chinazolinon anstelle von 4-Phenyl-6-nitro-2(iH)-chinazalinon eingesetzt. Man erhält 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-(2-pyridyl)-6-brom-2(1H)-chinazolinon vom Fp. 140 bis 141⁰C und 2-(2-Acetoxyäthoxy)-4-(2-pyridyl)-6-brom-chinazolin vom Fp. 120 bis 121⁰C.

Beispiel7

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wird Pivalinsäurechlormethylester anstelle von Essigsäure-2-chlor-

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äthylester eingesetzt. Man erhält 1-Pivaloyloxymethyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon vom Fp. 181 bis 182⁰C und 2-Pivaloyloxymethoxy-^-phenyl-G-nitro-chiriazolin vom Fp. 137 bis 138°C.

Beispiel 8

Eine Lösung von 3,2 g 2-(2-Acetoxyä.thylamino)-5-chlor-benzophenon in 20. ml Eisessig wird mit 0,9 g Kaliumcyanat versetzt und 20 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 100 ml Eiswasser eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule adsorbiert, die dann zur Abtrennung des Produkts mit Chloroform eluiert wird. Als Produkt erhält man 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon vom Fp. 139 bis 14O°C.

Beispiel 9

Eine Lösung von 2,3 g 2-/N-(2-Acetoxyäthyl)-trichloracetamidq7-5-chlor-benzophenon in 30 ml tert.-Butanol wird im Verlauf der Umsetzung in drei Portionen mit 4,5 g Ammoniumacetat versetzt.

15 Stunden

Sodann wird das Gemisch/unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule adsorbiert, und anschließend wird zur Abtrennung des Produkts mit Chloroform eluiert. Als Produkt erhält man 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phe-

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" "' 2337295

nyl-o-chlor^OlO-chinazolinon vom Fp. 139 bis 14O°C.

Bei s ρ i e 1 10

Eine Lösung von 1,6 g 2-(2-Acetoxyäthylamino)-5-nitro~benzophenonimin und 6 ml Triäthylamin in 40 ml Benzol wird bei 5 bis 10⁰C mit 35 ml einer lOprozentigen Lösung von Phosgen in Benzol tropfenweise und unter Rühren versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Chloroform und 50 ml einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung unter Kühlen versetzt, und anschließend wird das erhaltene Gemisch gut gerührt. Sodann wird.die Chloroförmphase abgetrennt, mit Vlasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule adsorbiert, und dann das Produkt mit Chloroform eluiert. Als Pro-teltt erhält man 1-(2-Acetoxyätss l)-4-phenyl-6-nitro-2(iH)«chiEiaEolinon vom Fp. 158 bis 159°C

Beispiel 11

Eine Lösung von 3,11 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(iH)-chinazolinon in 100 ml Chloroform wird tropfenweise mit 1,6 g Acetylchlorid und 2 gTriäthylamin versetzt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform kristalli-sisrtj und

409807/112S

man erhält 1 -(2-Acetoxyäthyl}-4»phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazoli- non vom Fp. 158,5 bis 15: *_t2°C*

Beispiel- 12

Eine Lösung von 3,7 g 1-(2-Bromäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinäzolinon in 50 ml Dimethylformamid wird mit 2 g Kaliumacetat versetzt und 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser eingegossen, und anschließend wird mit Chloroform extrahiert,' Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform kristallisiert, und man erhält 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(iH)-chinazolinon vom Fp. 158 bis 159⁰C.

Beispiel 13

Eine Lösung von 1,7 g 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(iH)-chinazolinon in 40 ml Dioxan wird mit einer Suspension von 0,8 g Kaliumperraanganat in 8 ml Wasser versetzt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen Ameisensäure versetzt, und das Rühren wird noch eine Weile fortgesetzt. Nach dem Abfiltrieren eines braunen Niederschlags wird das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschlieöena wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Ruckstand wird aus Äthanol umkristallisiert, und laan erhält 1-(2-Acetoxyäthyl)~ⁱ4-phenyl-6-raethoxy-

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2(1H)-chinazolinon vom Fp. 193 bis 194°C.

Beispiel 14

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 11 durchgeführt, jedoch wird Cyclopropancarbonsäurechlorid anstelle von Acetylchlorid eingesetzt. Man erhält 1-(2-Cyclopropancarbonyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon vom Pp. 163 bis 164,5⁰C

Beispiel 15

Das Verfahren wird analog Beispiel 11 durchgeführt, und man erhält die folgenden Chinazolinonverbindungen: 1-(2-Propionyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Fp. 149 bis 15O°C;

1-(2-Isobutyryloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Pp. 150 bis 151°C;

1-(2-Acryloyloxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Fp. 141 bis 142°C;

1-(2-Dichioracetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Fp. 176,5 bis 178°C und

1-(2-Methoxyacetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Fp. 153,5 bis 154,5°C.

Beispiel 16

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wird 4-Phenyl-6-methylsulfonyl-2(1H)-chinazolinon anstelle von 4-Phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon eingesetzt. Man erhält 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-6-methylsulfonyl-2(1H)-chinazolinon vom Fp. 172 bis 173°C und 2-Acetoxyäthoxy-4-phenyl-6-methylsulfonyl-chinazolin vom Fp. 158 bis 159°C.

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Beispiel 17

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 12 durchgeführt, jedoch wird 1-(2-Chloräthyl)-4-phenyl-6-nitro~2(1H)-chinazolinon und Natriumglykolat anstelle von 1-(2-Bromäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon und Kaliuraacetat eingesetzt. Man erhält 1-(2-Hydroxyacetoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon vom Fp. 209 bis 210⁰C.

Beispiel 18

Eine Lösung von 2,0 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)· chinazolinon in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,31 g eines 52prozentigen Natriumhydrids versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das erhaltene Gemisch mit 2,62 g Diäthylcarbamidsäurechlorid versetzt und 3 Stunden unter Erhitzen auf 100 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml kaltes Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1-(2-Diäthylcarbamoyloxy-äthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon in der Form von farblosen Prismen vom Fp. 125 bis 126⁰C (Äthanol).

A09807/1125

Claims

Patentansprüche

^R2>^N ' (D

R^Vo ·

in der R₁ und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Alkylmercapto- oder niederen Alkylsulfonylrest oder R₁ und R₂ zusammen eine 6,7-Methylendioxygruppe bedeuten, R, eine Phenyl-, Nitrophenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, einen Halogenphenyl-, niederen Alkylphenyl-, niederen Alkoxyphenyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, R einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, Aralkyl-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkoxyalkyl-, niederen Hydroxyalkyl-, niederen Mercapto^ ;yl-, Cycloalkyl- oder niederen Cycloalkylalkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

,R4

bedeutet, in dem R^ und Rc ■ ein Wasserstoffatom

bedeuten
oder einen niederen Alkylrest'oder R^ und Rc zusairissen mit dem

gebunden sind,

Stickstoffatom, an das sie einen 5- oder 6-gliedrigen_t gesättigten, heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ©in@ti weiteren Stickstoffatom oder Sauerstoffatom im Ring darstellen,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und A einen niederen Alkylenrest bedeutet * " -

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2. Chinazolinonverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-a

A-Q-CO-R

dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₂, R, Q und A die gleiche

Wie in Anspruch 1

Bedeutung haben'und R,' eine Phenyl- oder Nitrophenylgruppe,
einen Halogenphenylrest oder einen niederen Alkylphenyl- oder Alkoxyphenylrest darstellt.

3· Chinazolinonverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R*, R₂, R*, R und A die

wdein_Anspruch I ·*

gleiche Bedeutung haben'und Q ein Sauerstoffatom ist,

4. Chinazolinonverbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I-a, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, Rp, R*', R und A

wie_ in Anspruch 1 ^ ^D
die gleiche Bedeutung haben und Q ein Sauerstoffatom ist.

5e Chinazolinonverbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, Rg, R^, Q und A die

jwisiiLAjispni£hi

gleiche Bedeutung haben'und R einen niederen Alkyl- oder
Alkenylrest darstellt.

C₂HaOCCK₃
il
0 .

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C₂H₄OCCH=CH₂ 0

C₂H₄OCCH₅ 0

XO,

C₂H₄OCCH₃

10. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonverbindungen

bis

nach Anspruch 1 Aier allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel II

^R3

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in der R₁, Rp und R, die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines.Alkohols der allgemeinen Formel III

R-CO-Q-A-OH (III)

umsetzt, in der R, Q und A die vorstehende Bedeutung haben, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

_R- NH-A-Q-CO-R

in der R₁, R₂, R·*, R, Q und A die vorstehende Bedeutung haben, mit Cyansäure oder deren Salz oder einem reaktiven Carbamidsäureester umsetzt, oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

Γ Il

N-CO-^Λ1 I ^

A-Q-CO-R

in der R-\, R₂, R^, R, Q und A die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, mit Ammoniak umsetzt, oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

?5
Rp i

^{c =} ^m

_ a - Q - CO - R

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in der R₁, Rg, R^, R, |_%^iäs%d±% vorstehende Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel VII

Y-CO-Z (VII)

umsetzt, in der Y und Z ein Chloratom, eine Benzyloxy-, Trichlormethyl- oder 1-Imidazolylgruppe, oder einen niederen Alkoxy- oder Alkylmercaptorest bedeutet, oder (e) eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel VIII

R₁S

A-QH
in der R₁, Rg, R^, Q und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IX

R - COOH (IX)

in der R die" vorstehende Bedeutung hat_s oder- deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt, oder

(f) den reaktionsfähigen Ester einer Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel X

R₂-

(X)

in der R^, Rp, R-* und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel XI

R-CO-QH (XI)

in der R und Q die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz umsetzt, oder
(g) eine Chinazolinonverbindung der allgemeinen Formel XII

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- 40 K) -

R₃

4sprüche -

s (Xu)

i, ""erfahren zur .Behandlung "BiOies Qibnwif slwasserstof f enthaltenden -Jas es, dadiiroh gekennzeichnet

dehydriert, in der R₁, R₂, R₃, R, Q und A die vorstehende daß das 3as zur Absorption von Schwefelwasserstoff mit einer

Bedeutung haben.
wässerigen Lösung in Berührung gebracht wird, die einen Redox

Katalysator -jnd sine alkalische Substanz enthält, die Absorp-

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß tionslösung mit einem Sauerstoff enthaltenden Gas behandelt

man die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante (a) in einem inerwird, -am Schwefelwasserstoff in Schwefel, Thiosulfate Sulfit, ten Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base und bei einer Sulfat. Thiocyanat und andere Verbindungen überzuführen und Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsein Teil der Absorptionslösung entnommen und durch Umsetzen mittels durchführt.
mit einem Sauerstoff enthaltenden Gas in Gegenwart von Wasser

in einer Naßoxydationsreaktion bei einer Temperatur oberhalb

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß 150 C in eine Sulfat enthaltende Lösung übergeführt wird.

man gemäß Verfahrensvariante (a) eine Chinazolinonverbindung

eine©
:££^ in ©iiSeroi r c h

ifci£o:zu3K:^efieIwkierie;fec£5si

Beriäkiuifc§Igt3iDffatkt.wird, die einen Redox-Katalysator enthält, die Äbsorptionslösung mit einem Sauer- Igtof&&K£ülhech1aeji<äeh tospT^ehfenlQ^tdardiiöQhti^Iirriäselateseifeg ctecfr-

i6b

ein Teil der Absorptions lösung entnommen und in Gegenwart

e Sulfat enthaltende Lösung mit dem von Schwe-

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409807/080 1 BAD ORiQiNAL

15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante (c) in einem Lösungsmittel durchführt.

16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung gemäß VerfahrensVariante (d) in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchführt.

17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante (e) in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Base oder eines Katalysators durchführt.

19. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante (f) in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.

20. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante (g) mit einem Oxidationsmittel und in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

21. Arzneimittel, enthaltend eine Chinazolinonverbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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