AT380239B

AT380239B - Verfahren zur herstellung von neuen chinolonverbindungen

Info

Publication number: AT380239B
Application number: AT185184A
Authority: AT
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1980-03-26
Filing date: 1984-06-05
Publication date: 1986-04-25
Also published as: ATA185184A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolonverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 worin
R,'Wasserstoff oder Niederalkyl ist, n 0 oder 2 ist,   R", R"R,   und Rs die oben angegebene Bedeutung haben und
R. für Niederalkyl oder Phenyl-niederalkyl steht, 

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 unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin für R, Wasserstoff oder Niederalkyl steht, cyclisiert, worauf man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin für   R1   Wasserstoff steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin   R1   Niederalkyl ist, alkyliert, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (I),   worin n = 0 ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n = 1 oder 2 ist,

   oxydiert. 



   R, ist vorzugsweise Methyl oder Äthyl. Die Cyclisierung kann in einer für ähnliche Reaktionen üblichen Weise bewirkt werden,   z. B.   durch Cyclisierung in einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid und konzentrierter Schwefelsäure. 
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 dem entsprechenden substituierten   N-R1 -Anilin   um, wobei das Acrylat (II) erhalten wird. Das Acrylat (II), worin n = 1 oder 2 ist, kann auch durch Oxydation des Acrylats, worin n = 0 bedeutet,   z. B.   unter Verwendung einer organischen Persäure als Oxydationsmittel, hergestellt werden. Diese Reaktionen können in einer für analoge Reaktionen üblichen Weise ausgeführt werden. 



   In der oben erwähnten Alkylierungsstufe kann die Alkylierung in einer für ähnliche Reaktionen üblichen Weise unter Verwendung von Alkylierungsmitteln der Formel   R1 -X   durchgeführt werden, worin X Chlor oder Brom bedeutet, oder mittels Alkylierungsmittel der Formel   (rut)   2SO4,   z. B. Dimethylsulfat.    



   In der oben erwähnten fakultativen Oxydationsstufe kann die Oxydation in einer für analoge 
 EMI2.2 
 in Abhängigkeit von der Menge des verwendeten Oxydationsmittels gebildet. In üblicher Weise liefert die Oxydation des Sulfoxyds (n =   1)   das Sulfon (n = 2). 



   Zur therapeutischen Verwendung kann die Aktivverbindung oral, rektal oder parenteral, vorzugsweise jedoch oral, verabreicht werden. Somit kann die therapeutische Zusammensetzung mit erfindungsgemäss hergestelltem Wirkstoff die Form irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für orale, rektale oder parenterale Verabreichung haben. Pharmazeutisch verwendbare Träger, die für die Verwendung in solchen Zusammensetzungen geeignet sind, sind auf dem Gebiete der Pharmazie wohlbekannt. 
 EMI2.3 
 



   (A) die orale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm von spontan-hypertensiven
Ratten und (B) die intraduodenale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm von normo-tensiven
Ratten. 



   Beim Test (A) wurden Gruppen von vier Ratten über Nacht hungern gelassen und ihr Blutdruck wurde in der folgenden Weise bestimmt. Die Ratten wurden in einen Käfig gebracht, der auf   38 C   gehalten wird, wobei die Schwänze der Ratten durch Löcher im Käfig herausragten. 



   Nach 30 min Aufenthalt im Käfig wurde der Blutdruck gemessen, wobei eine aufblasbare Manschette um die Basis jedes Schwanzes gelegt wurde. Auf die Manschette wurde ein Druck ausge- übt, der grösser war als der erwartete Blutdruck und der Druck in der Manschette, bei dem die arterielle Pulsation wieder auftrat, wenn der Druck innerhalb der Manschette langsam verringert wurde, wurde als Blutdruck angegeben. Die Ratten wurden aus dem Käfig herausgenommen und oral mit der Testverbindung versorgt, die als eine Lösung oder Suspension in 0, 25% wässeriger Carboxymethylcellulose verabfolgt wurde. Zusätzlich zu der Messung vor der Dosierung wurde der Blutdruck nach 1, 5 und 5, 0 h nach der Dosierung gemessen. Eine Verbindung wurde dann als aktiv bezeichnet, wenn sie eine Blutdruckverringerung von 20% oder mehr nach irgendeinem dieser Zeitintervalle ergab. 



   Beim Test (B) wurden Gruppen von drei Ratten anästhesiert und in eine Halsschlagader wurden Kanülen eingebracht und der Duodenalblutdruck wurde elektronisch mittels eines Aufzeichnungsgerätes, das mit der arteriellen Kanüle verbunden war, aufgezeichnet. Die Testverbindung 

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 wurde im Duodenum als Lösung oder Suspension in 0, 25% iger wässeriger Carboxymethylcellulose verabreicht. Der Blutdruck wurde vor der Dosierung und 30 min nachher aufgezeichnet. Verbindungen, die einen Blutdruckabfall von 10% oder mehr während der 30 min Periode nach der Dosierung erbrachten, wurden als aktiv bezeichnet. 



   Die Produkte der Beispiele 1 bis 8, die unter die allgemeine Formel   (I)   fallen, haben sich in einem oder beiden Tests (A) und (B) bei einer Dosierung von 90 mg/kg oder weniger als wirksam erwiesen. 



   Die bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist 7-Fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-   - chinolon.    



   Eine geeignete Dosierung der Verbindung der Formel   (I)   liegt im allgemeinen im Bereich von 0, 1 bis 100 mg/kg/Tag, üblicherweise im Bereich von 1 bis 60 mg/kg/Tag. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutert, worin Teile und Prozentsätze auf das Gewicht bezogen sind und Zusammensetzungen von gemischten Lösungsmitteln als Volumina angegeben werden. Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden spektroskopischen Methoden charakterisiert :
Kernmagnetische Resonanz   (H 1   oder   C 13),  
Infrarot- und Massenspektroskopie. 



   Ausserdem zeigten die Produkte der Beispiele zufriedenstellende Elementaranalysen. Schmelzpunkte sind   in  C   angegeben. 



   Beispiel 1 : 2, 2 ml Dimethylsulfat gibt man tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung aus 5, 42 g   7-Chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-chinolon,   das etwas 5-Chlorisomeres enthält,   3, 2   g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 400 ml Butanon. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gekocht und noch heiss filtriert. Das heisse Filtrat wird gekühlt um Kristallisation des Produktes 
 EMI3.1 
 Trockne eingedampft. Das entstehende Natriummethoxyd wird in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert. Die Suspension rührt man bei   0  und   gibt tropfenweise 40 g Methyl-methylthioacetat zu. Man rührt die Mischung 1 h bei   0    und behandelt dann tropfenweise mit 21 g Ameisensäuremethylester.

   Die Mischung wird 1 h bei   0    gerührt und dann rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur. Die entstehende Suspension des Feststoffes wird mit 300 ml Äther extrahiert und der wässerige Extrakt wird mit Wasser auf ein Volumen von 333 ml eingestellt. Diesen wässerigen Extrakt, der 0, 33 Mol Methyl-3-hydroxy-2-methylthioacrylat-Natriumsalz enthält, gibt man unter Rühren zu einer Lösung von 52 g 3-Chlor-4-methoxyanilin in einem Gemisch aus 800 ml Wasser und 33 ml 11, 6 N HCI bei   0 .   Man rührt die Mischung 30 min lang und trennt das Produkt durch Filtration ab, wobei man das neue Zwischenprodukt   Methyl-3- (3-chlor-4-methoxyanilino) -2-methylthio-   acrylat, Fp. 110 bis 112 , erhält. Dieses Acrylat (77, 6 g) gibt man zu 200 ml Diphenyläther, der 
 EMI3.2 
 schung gekühlt.

   Die entstehende Fällung wird durch Filtration abgetrennt, wobei das neue Zwischenprodukt   7-Chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-chinolon,   Fp. 288 bis   290 ,   erhalten wird. Bei der Prüfung mittels Dünnschichtchromatographie zeigte sich, dass eine kleine Menge des entsprechenden 5-Chlorisomeren vorliegt. 



   Beispiel 2 : 1, 5 g   7-Chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon   werden in 75 ml Dichlormethan gelöst und die entstehende Lösung wird tropfenweise   bei-200   mit einer Lösung von 1, 203 g 85% iger 3-Chlorperbenzoesäure in 75 ml Dichlormethan behandelt. Die Reaktionsmischung wird in 300 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und die Mischung wird mit 4 x 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der peroxydfreie organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der entstehende Feststoff wird aus Äthylacetat : Methanol umkristallisiert, wobei man   7-Chlor-6-methoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,   Fp. 263 bis   265 ,   erhält. 



   Beispiel 3 : In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, werden die entsprechenden 1-unsubstituierten Chinolone unter Bildung der folgenden Verbindungen (a) bis (e) methyliert. 



  Die Verbindungen (f) bis (n) werden in gleicher Weise mit der Abänderung hergestellt, dass bei den Verbindungen (f) bis (j) die Methylierung in wässeriger KOH bei 0 bis   5    bzw. bei den 

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 Verbindungen (k) bis (n) in wässeriger NaOH bei Zimmertemperatur vorgenommen wird :   (a) l-Methyl-3-methylthio-7-trifluormethyl-4-chinolon,   
Fp. 160 bis 1620, 
 EMI4.1 
 (j) ein Isomerengemisch aus 7-Acetyl-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon und 5-Acetyl-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon,
Fp. 148 bis 150 , 
 EMI4.2 
 
Fp. 219 bis   2120   (aus Äthanol), (m) 1-Methyl-3-methylthio-7-isopropyl-4-chinolon,
Fp. 114 bis   115    (aus Äthanol : Diäthyläther), (n) ein Isomerengemisch aus 7-Fluor- und 5-Fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon.

   Die Iso- meren wurden durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie über Silicagel getrennt. 



   Die Eluierung erfolgte mit Äthylacetat bei einer Fliessgeschwindigkeit von 200 ml/min und lieferte 7-Fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon,
Fp. 261 bis   263 .   



   Die erforderlichen 1H-4-Chinolone für die obigen Reaktionen wurden in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Das entsprechende Anilin wurde in den Acrylatester der Formel (VII) umgewandelt, der dann unter Bildung des Chinolons der Formel (VIII) cyclisiert wurde. 
 EMI4.3 
 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> :Z <SEP> W <SEP> Fp.
<tb> 



  3-CF, <SEP> CH, <SEP> 73 <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 
<tb> 3-tert. <SEP> Butyl <SEP> CH3 <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 54 <SEP> 
<tb> 3-C1-4-CH, <SEP> CH3 <SEP> 88 <SEP> - <SEP> 90 <SEP> 
<tb> 3,5- <SEP> (CH3)2 <SEP> CH3 <SEP> 94 <SEP> - <SEP> 96
<tb> 3,5-Cl2 <SEP> CH3 <SEP> 124 <SEP> - <SEP> 128
<tb> 3-OCH, <SEP> CH3 <SEP> 76 <SEP> - <SEP> 78
<tb> 2-F <SEP> CH, <SEP> Öl <SEP> 
<tb> 3-Cl <SEP> C2Hs <SEP> 56 <SEP> - <SEP> 58
<tb> 4-COCH3 <SEP> CH3 <SEP> 85 <SEP> - <SEP> 87
<tb> 3-COCH3 <SEP> CH3 <SEP> 73 <SEP> - <SEP> 75
<tb> 3-OCH3-4-Cl <SEP> CH3 <SEP> 115 <SEP> - <SEP> 116
<tb> 3-F-4-OCH, <SEP> CH, <SEP> 85-86 <SEP> 
<tb> 3-Isopropyl <SEP> CH3 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 52
<tb> 3-F <SEP> CH, <SEP> 83 <SEP> - <SEP> 86
<tb> 
 Chinolone der Formel (VIII) 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Z <SEP> W <SEP> Fp. <SEP> 
<tb> 



  7 <SEP> -CF'+ <SEP> CH. <SEP> 300 <SEP> - <SEP> 305 <SEP> 
<tb> 7-tert. <SEP> Butyl <SEP> CH, <SEP> 239-241
<tb> 7-Cl-6-CH, <SEP> CH3 <SEP> 310
<tb> 5, <SEP> 7- <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> CH, <SEP> 238-240 <SEP> 
<tb> 5,7-Cl2 <SEP> CH3 <SEP> 314 <SEP> - <SEP> 316
<tb> 7-oCH3+ <SEP> CH3 <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 220
<tb> 8-F <SEP> CH3 <SEP> 213-215
<tb> 7-CI <SEP> C2H5 <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 250
<tb> 6-OCOCH3 <SEP> CH, <SEP> 265-269
<tb> 7-OCOCH <SEP> CH3 <SEP> 189 <SEP> - <SEP> 191
<tb> 6-Cl-7-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 315 <SEP> - <SEP> 320
<tb> (Zers.)
<tb> 6-OCH3-7-F+ <SEP> CH3 <SEP> 292 <SEP> - <SEP> 94
<tb> 7-Isopropyl <SEP> CH3 <SEP> 149-151
<tb> 7-F+ <SEP> CH3 <SEP> 234-236
<tb> 
 
 EMI5.4 
 wurde für die nächste Stufe ohne Trennung der Isomeren verwendet 

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Beispiel 4 :

   In gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurden die Sulfide (a) bis (k) des Beispiels 3 zu den folgenden Sulfoxyden oxydiert :   (a) 1-Methy 1-3-methylsulfiny 1-7 -trifl uormethy 1-4-chinolon,   
Fp. 218 bis 2200 (aus Cyclohexanon : Äthylacetat), 
 EMI6.1 
 (g) 8-Fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
Fp. 161 bis   162    (aus   Äthylacetat : Leichtpetroleum),   (h) 7-Chlor-3-äthylsulfinyl-l-methyl-4-chinolon,
Fp. 180 bis   182    (aus Äthylacetat : Äthanol),   (i) 6-Acety 1-1-methy 1-3--methy Isulfiny 1-4-chinolon,   
Fp. 254 bis   255    (aus Äthylacetat : Methanol),   (j) 7-Acetyl-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,   
Fp. 245 bis 246 . 



   Diese Verbindung wurde durch Eindampfen des organischen Extraktes, wobei ein Fest- stoff erhalten wurde, isoliert. Dieser wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatogra- phie (einschliesslich Entfernung des 5-Acetylisomeren) gereinigt. Es wurde eine Säule mit den Abmessungen 5, 7 x 30 cm verwendet, die 420 g Silicagel enthielt, welches mit
11% Octadecylsilan überzogen war. Das Produkt wurde nach dem Umkehrphasenmodus mit Methanol : Wasser 35 : 65 bei einer Geschwindigkeit von 100 ml/min eluiert. 



    (k) 6-Chlor-7-methoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,   
Fp. 278 bis 2790 (aus Äthanol). 



   Beispiel 5 : In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde eine Lösung von 3-Hydroxy-2-methyl-thioacrylat unter Verwendung von 17, 5 g Natrium,   91, 2   g Methyl-methylthioacetat und 54, 9 g Methylformat hergestellt. Dieses Produkt wurde dann mit 101 g N-Methyl-3-äthylanilin in ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt und das Produkt durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert, wobei Methyl-2-(3-äthyl-N-methylanilino)-1-methylthioacrylat als Öl erhalten wurde. Unter Rühren wurden zu einer Lösung von 10 g dieses Acrylats in 20 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur 10 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft, wodurch das Gemisch zum Sieden kommt. Die Mischung kühlt man auf Zimmertemperatur ab, giesst auf 300 ml Eis/Wasser und extrahiert mit 3 x 200 ml Äthylacetat und dann mit 2 x 150 ml Dichlormethan.

   Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei man ein Gemisch der Isomeren   5-Äthyl-l-   - methyl-3-methylthio-4-chinolon und   7-Äthyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon   erhält, welches als öliger Feststoff isoliert wurde. Die Isomeren wurden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Patrone von 5, 3 x 30 cm, die 325 g Silicagel enthält, getrennt. 



   Durch Eluieren mit Dichlormethan : Isopropanol 96 : 4 bei einer Fliessgeschwindigkeit von 200 ml/min erhielt man die Isomeren : 

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 EMI7.1 
 

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Das Produkt aus der Oxydation von Beispiel 5 (g) wurde durch Extraktion mit Dichlormethan isoliert. Die Reinigung des Produktes erfolgte durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie über Silicagel. Die Eluierung mit   Äthylacetat : Methylenchlorid : Äthanol (45 : 45 : 10)   bei einer Geschwindigkeit von 200 ml/min lieferte :   (g) 1, 5, 6-Trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,   
Fp. 250 bis   252    (aus Äthanol) und   (h) 1, 6, 7-Trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,   
Fp. 253 bis   254    (aus Äthanol). 



   Beispiel 7 : Man wendet die Verfahrensweise an, die im Beispiel 2 beschrieben ist und führt die folgenden Oxydationen mit 3-Chlorperbenzoesäure als Oxydationsmittel aus. 
 EMI8.1 
 acetat : Methanol) erhalten wird. 



   (b)   7-Fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon   wird in Dichlormethan bei   20    oxydiert, wobei   7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon,   Fp. 231 bis 236  (aus Äthanol) erhalten wird. 



   (c) 1-Methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-4-chinolon wird in Dichlormethan bei 0  oxy- diert, wobei   1-Methyl-3-methylsulfonyl-7-trifluormethyl-4-chinolon,   Fp. 300 bis 301  (aus Methanol : Äthylacetat) erhalten wird. 



   (d)   3-n-Butylthio-1-methyl-4-chinolon   wird in Chloroform bei 0'oxydiert, wobei 3-n-Butyl-   sulfonyl-1-methyl-4-chinolon   Fp. 107 bis   107, 5    (aus Äthylacetat : Äthanol) erhalten wird. 



     (e) 3-Äthylthio-l-methyl-4-chinolon   wird in Dichlormethan bei   200 oxydiert,   wobei 3-Äthyl-   sulfonyl-1-methyl-4-chinolon,   Fp. 164 bis   1660 erhalten   wird. 



   (f)   7-tert. Butyl-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon   wird in Chloroform bei   200 oxydiert,   wobei man   7-tert. Butyl-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon,   Fp. 247 bis 2480 (aus Äthanol) erhält. 



   Beispiel 6 : Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde unter Verwendung von N-Methyl-3-fluoranilin an Stelle von N-Methyl-3-äthylanilin ein Gemisch aus 7-Fluor-l-methyl- - 3-methylthio-4-chinolon und   5-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon   hergestellt. In gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde dieses gemischte Isomerenprodukt zum entsprechenden Sulfoxyd oxydiert. Das Produkt wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Silicagel gereinigt, wobei   7-Fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,   Fp. 226 bis 2280, erhalten wurde.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolonverbindungen der allgemeinen Formel EMI8.2 <Desc/Clms Page number 9> worin n für 0, 1 oder 2 steht, R1 Niederalkyl bedeutet, R2 für Cl -C. -Alkyl steht und R3, R4 und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Niederalkyl, Nieder- alkoxy, Niederalkanoyl, Halogen, Trifluormethyl oder Niederalkylthio mit den Massga- ben symbolisieren, dass (a) falls R5, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten und R2 für Methyl steht, R, mehr als 1 C-Atom enthält und (b) falls R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, Rs Wasserstoff oder 7-Methyl darstellt und Rl für Äthyl steht, R2 mehr als 1 C-Atom enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acrylat der allgemeinen Formel EMI9.1 worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist,

n 0 oder 2 ist, EMI9.2 deralkyl steht, cyclisiert, worauf man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin für R1 Wasserstoff steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 Niederalkyl ist, alkyliert, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n = 0 ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n = 1 oder 2 ist, oxydiert.