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Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazinverbindungen
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In diesem Schema bedeuten :
R Wasserstoff, Halogen, Trihalogenmethyl, nieder-Alkyl, nieder-Cycloalkyl, einkerniges Aryl, nieder-Alkylmercapto, Phenyl-nieder-alkylmercapto, nieder-Alkylsulfonyl, Phenyl-nieder- alkylsulfonyl, di-(nieder-Alkyl)-amino,
R1 Wasserstoff, Halogen, Trihalogenmethyl, nieder-Alkyl, nieder-Cycloalkyl, einkerniges Aryl,
Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Acylamino, R2 ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, insbesondere mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Me- thyl, jedoch auch Äthyl bis Amyl, der verzweigt oder geradkettig sein kann, einen Arylrest, insbesondere unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl mit einem oder mehreren
Substituenten, die Halogenatome,
niedrige Alkylreste oder niedrige Alkoxyreste sein können, oder einen Aralkylrest, insbesondere Phenyl-nieder-alkyl (C,-,), wobei der Phenylrest unsubstituiert oder durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert ist ; R ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest (C.), der entweder unsubstituiert oder mit einem der folgenden
Substituenten substituiert ist :
Hydroxy,
Amino oder insbesondere Mono- oder Di-nieder-alkylamino, worin die Alkylgruppen unter
Bildung einer Heterostruktur mit dem Aminostickstoff, an dem sie gebunden sind, verbunden sein können, wie beispielsweise unter Bildung einer Azacycloalkylgruppe,
Aryl, insbesondere Phenyl, das entweder unsubstituiert oder mit Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann, einen Arylrest, insbesondere einen unsubstituierten oder mit Halogen, nieder-Alkyl oder nie- der-Alkoxy substituierten Phenylrest, einen Acylrest, insbesondere einen Acylrest der Struktur R"-CO-, worin R" niedr-Alkyl (C1-5), Aryl, insbesondere Phenyl, Aralkyl, insbesondere Phenyl-nie- der-alkyl (C1 3), ist, wobei die Phenylreste unsubstituiert oder mit Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sind,
oder einen Alkylidenamino- oder Aralkylidenaminorest; und
R4 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest (Cl s) oder substituierten niederen Alkylrest bedeuten.
R hat die oben angegebene Bedeutung.
Die Bezeichnung "Halogen", wie sie hier verwendet wird, umfasst Brom-, Chlor-, Jod- und Fluorgruppen. Trihalogenmethylreste sind z. B. Trifluormethyl, Trichlormethyl u. dgl.
Die durch Verbindung I dargestellten Produkte sind als Zwischen- bzw. Ausgangsprodukte bei der Herstellung der Verbindungen IV, V, VI und VII wertvoll, die die diuretischen und natriuretischen Eigenschaften besitzen, die sie zur Behandlung von Ödemen, Hypertension und andern Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie auf diese Therapie ansprechen, wertvoll machen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind insbesondere zur Gewinnung von Verbindungen wertvoll, die einen 3-Acylamino-Substituenten (-NHCOR), gebunden an den Pyrazinkern, aufweisen, wie es in den Verbindungen IV und VI gezeigt ist, da diese Produkte auf andern Wegen schwierig zugänglich sind. Diese Arbeitsweise ist auch wertvoll, wenn man einen Acylsubstituenten in den Guanidinteil (d. h. als eine durch RS in den Verbindungen IV, V, VI und VII dargestellte Acylgruppe) einführen will.
Die Reaktion der 3-Aminopyrazincarbonsäure (Verbindung II) mit einem organischen Säureanhydrid (RCO),0 worin R die oben genannte Bedeutung hat, wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 70 bis 1300C und am zweckmässigsten bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
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Die Reaktion ist gewöhnlich in 1 bis 4 h beendet. Es wird ein Überschuss des organischen Säureanhydrids verwendet. Die Menge schwankt von 4 bis etwa 10 Mol (vorzugsweise etwa 7 Mol) Säureanhydrid je Mol der 3-Aminopyrazincarbonsäure. Das Produkt kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren gewonnen werden.
Typische Beispiele für Anhydride, die verwendet werden können, sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Aralkylsäureanhydride, wie beispielsweise Phenylessigsäureanhydrid. Die Verbindungen des Typs I, für welche R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch Verwendung eines Gemisches von Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Mengenverhältnissen von etwa l : l, bezogen auf das Volumen, erhalten.
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bzw. eines (3-Acylaminopyrazinamido)-guanidins (Verbindung VI).
Die Reaktion erfolgt in einem wasserfreien Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre und unter basischen Bedingungen. Einzelheiten der tatsächlichen Reaktionsbedingungen für die Herstellung dieser Verbindungen sind in den Beispielen angegeben.
Gewisse der als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Aminopyrazincarbonsäuren (II) können aus den entsprechenden 3-Aminopyrazincarbonsäurealkylestern durch Behandlung mit einer verdünnten basischen Lösung, wie beispielsweise eines Alkalihydroxyds, hergestellt werden. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 1000C während 1 bis 2 h durchgeführt. Die 3-Aminopyrazincarbonsäure wird durch Ansäuern des Gemisches isoliert.
Die 3-Aminopyrazincarbonsäuren, die eine Kohlenwasserstoffgruppe in der 6-Stellung aufweisen, können aus dem entsprechenden in 6-Stellung substituierten 3-Aminopyrazinamid durch Erhitzen auf einem Dampfbad mit 10% iger Natriumhydroxydlösung hergestellt werden, um das Natriumsalz der 6-substituierten 3-Aminopyrazincarbonsäure zu bilden. Das Salz wird in heissem Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, um die entsprechende 3-Aminopyrazincarbonsäure zu bilden.
Die Herstellung der verschiedenen 3-Aminopyrazincarbonsäureester und 3-Aminopyrazinamide ist
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In diesem Schema bedeuten R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R1'und R' niedere Alkylreste.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel1 :Herstellungvon2-Methyl-6-chlor-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4-on.
127 g (0,73 Mol) 3-Amino 6-chlorpyrazincarbonsäure und 550 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren 1 h auf einem Dampfbad erhitat. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und das auskristallisierte Produkt wird auf einem Filter gesammelt. Die Festsubstanz wird mit 200 ml Äthylacetat verrieben, auf einem Filter gesammelt und im Vakuumexsiccator bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält
97 g (670/0) 2-methyl-6-chlor-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4-on vom F. = 155 bis 158 C (Zers.).
Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat beträgt der Schmelzpunkt 158 bis 1600C (Zers.).
Analyse : C2H4ClN3O2
Berechnet : C = 42, 55%, H = 2, 04%, N = 21, 27%
Gefunden : C = 42, 59%, H = 2, 14%, N = 21, IfJ1/o.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-chlor-pyrazincarbonsäure kann wie folgt erhalten werden :
Stufe A : Herstellung von 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester.
Ein 5 l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird mit einem warmen (etwa 38 C) Gemisch von 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig beschickt ; 90 g (0, 588 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester werden zugegeben. Der Rührer wird eingeschaltet und das Gemisch wird auf 410C erwärmt, was bewirkt, dass sich fast der gesamte Ester löst.
Die Lösung wird dann auf eine Temperatur gerade unterhalb 400C unter Verwendung eines Eisbades abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden etwa 140 g Chlor durch die Lösung während 25 min geleitet.
Ein Niederschlag beginnt sich nach 5 min zu bilden und wird am Ende der Reaktion recht voluminös.
Der nahezu weisse Niederschlag, der 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester ist, wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen. Eine kleine Menge dieses Materials schmilzt nach Umkristallisieren aus warmer Essigsäure bei 1420C (Zers.).
Analyse : C6H5Cl2N3O2
Berechnet : C=32, 46%, H =2,27%, N = 18,93%
Cl (gesamt) 31, 94%
Cl (aktiv) 15, 97%.
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Cl (gesamt) 32, 091o
Cl (aktiv) 16, 06%.
Der feuchte 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und eine Lösung von 150 g Natriumbisulfit in 900 ml Wasser werden in einen 41-Becher eingebracht und 1/2 h mechanisch gerührt. Die Temperatur des Gemisches wird durch Zugabe von Eis bei 250C gehalten. Der hellgelbe 3-Amino- -6-chlorphyrazincarbonsäuremethylester wird abfiltriert, in 150 ml Eiswasser suspendiert und filtriert. Dieses Verfahren wird zweimal mit je 150 ml Eiswasser und einmal mit 50 ml kaltem Isopropylalkohol wiederholt. Nach Trocknen an der Luft erhält man 60 g (550/o) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäureme- thylester vom F. = 159 bis 161 C.
Analyse :C6H6ClN3O2
Berechnet : C = 38, 42%, H = 3,22%, N = 22, 40%, Cl = 18, 90%
Gefunden :C=38,81%,H=3,54%,N=22,83%,Cl=18,39%.
Stufe B : Herstellung von 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäure.
150 g (0, 8 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester werden zu 800 ml einer 2,5n-Natriumhydroxydlösung zugegeben und das Gemisch wird l, 5 h auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt.
Die erhaltene Suspension des Natriumsalzes der Pyrazincarbonsäure wird abgekühlt und auf einem Filter gesammelt. Das Salz wird dann in 2400 ml siedendem Wasser gelöst und die Lösung wird filtriert und mit konz. Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Trockenschrank bei 70 C getrocknet. Man erhält 127 g (92%)
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Analyse :C5H4ClN3O2 Berechnet : C = 34, 60%, H = 2, 32%, N = 23, 66% Gefunden : C = 34,93%, H = 2, 55%, N = 24, 21%.
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Beispiel2 :Herstellungvon2-Methyl-6-chlor-7-acetamido-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin- - 4-on.
Eine Lösung von 1, 89 g (0,01 Mol) 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure in 50 ml Essigsäurean- hydrid wird 45 min unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und das abgeschiedene kri- stalline Produkt wird aus Essigsäureanhydrid kristallisiert. Man erhält 0,8 g 2-Methyl-6-chlor-7-acet- amido-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4-on vom F. = 200 bis 204 C.
Analyse :C9H7ClN4O3
Berechnet : C = 42, 45%, H = 2, 77%, N = 22,00%
Gefunden : C = 42, 60%, H = 3, 14%, N = 21, 57%.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure kann wie folgt er- halten werden :
Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester.
765 g (5 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester werden in 5 1 trockenem Benzol suspendiert.
Unter Rühren unter wasserfreien Bedingungen werden 1, 99 1 (3318 g, 24, 58 Mol) Sulfurylchlorid innerhalb 30 min zugegeben und das Rühren wird 1 h fortgesetzt. Während dieser Zeitspanne steigt die Tem- peratur auf etwa 50 C und beginnt dann abzufallen. Das Gemisch wird vorsichtig zum Rückfluss (60 C) erhitzt, 5 h unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüs- sige Sulfurylchlorid wird bei Atmosphärendruck abdestilliert (die Destillation wird abgebrochen, wenn die Dampftemperatur 780C erreicht). Das dunkelrote Gemisch wird auf 60C abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, durch Verdrängen mit zweimal je 100 ml kaltem (8 C) Benzol gewaschen, dann mit
300 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet.
Man erhält 888 g (80je) 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in Form von roten Kristallen vom F. = 228 bis 2300C.
Das Rohprodukt wird in 56 l siedendem Acetonitril gelöst und durch eine erhitzte (70 bis 800C Säule von 444 g Entfärbungskohle geleitet. Die Säule wird mit 25 1 heissem Acetonitril gewaschen.
Das vereinigte Eluat wird im Vakuum auf etwa 6 1 eingeengt und auf 50C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit kaltem Acetonitril gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 724 g (82% ige Wiedergewinnung, 66% ige Gesamtausbeute) 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in Form von gelben Kristallen vom F. = 230 bis 234 C. Nach weiteren Umkristallisationen aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 233 bis 234 C.
Analyse : CClO
Berechnet : C = 32, 46%, H = 2, 27%, N = 18, 93%, Cl = 31, 940/0
Gefunden : C = 32, 83%, H = 2, 35%, N = 19, 12%, Cl = 31, 94%.
Stufe B : Herstellung von 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester.
In einen 2 1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird 11 trockenes Dimethylsulfoxyd eingebracht. 100 g (0,45 Mol) 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester werden zugegeben und das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter Rühren bei 650C erhitzt, bis Lösung eingetreten ist. Ein Strom trockenen gasförmigen Ammoniaks wird unter fortgesetztem Rühren innerhalb 45 min in die Lösung eingeführt, während die Temperatur bei 65 bis 700C gehalten wird. Die Lösung wird auf etwa 10 C unter fortgesetztem Rühren abgekühlt und gasförmiges Ammoniak wird für weitere 11/4 h zugeführt.
Das gelbe Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 2 1 kaltes Wasser gegossen und die abgeschiedene hellgelbe Festsubstanz wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Man erhält 82,5 g (91%) 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester vom F. = 210 bis 2120C. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergibt ein Material vom F. = 212 bis 2130 C.
Analyse : C6H7ClN4O2
Berechnet : C=35,57%, H=3,48%, N=27,65%
Gefunden : C = 35, 80%, H = 3, 38%, N = 28, 01%.
Stufe C : Herstellung von 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure.
101 g (0, 5 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester werden zu 600 ml 1010iger Natriumhydroxydlösung zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren auf einem Dampfbad 4 h erhitzt.
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Ein Gemisch von 45, 5 g (0,22 Mol) 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure aus Beispiel 2 und 100 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren 1 h bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf 500C ab-
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gekühlt und die Festsubstanz wird gesammelt. Man erhält 37 g 2-Methyl-6-chlor-7-amino-4H-pyrazi- no[2, 3-d] [I, 3]oxazin-4-on vom F. = 2800C (Zers.).
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54%, H=2, 37%, N=26, 36%Beispiel 4 : Herstellung von 2-Methyl-6-methjylmercapto-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4- - on.
Eine Lösung von 3,0 g (0,016 Mol) 3 Amino-6-methylmercaptopyrazincarbonsäure in 15 ml Essigsäureanhydrid wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt. Das abgeschiedene Produkt
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Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-methylmercaptopyrazincarbonsäure kann wie folgt erhalten werden :
Stufe A : Herstellung von 3 Amino-6-chlorpyrazinamid.
300 g (1, 6 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester werden zu 2 1 konz. Ammoniumhydroxydlösung zugegeben und das Gemisch wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das gebildete feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Man erhält 260 g 3-Amino-6-chlorpyrazinamid vom F. = 227 bis 230 C.
Stufe B : Herstellung von 4-Hydroxy-6-chlorpteridin.
Ein Gemisch von 33 g (0, 19 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazinamid, 200 ml Essigsäureanhydrid und 200 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird 1, 5 h bei etwa 130 C unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgefallene Produkt gesammelt und aus wässerigem 2-Propanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an 4-Hydroxy-6-chlorpteridin vom F. = 268 bis 270 0C (Zers.) beträgt 20 g.
Analyse :C6H3ClN4O
Berechnet : C = 39,47%, H = 1,65%, N = 30,69%
Gefunden : C = 39, 61%, H = 1,87%, N = 31,23%.
Stufe C : Herstellung von 4-Hydroxy-6-methylmercaptopteridin.
4,8 g (0, 1 Mol) Methylmercaptan werden in 60 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung gelöst und zu einer Lösung von 9, 1 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-6-chlorpteridin in 100 ml einer 4%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 20 min auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt, um das Natriumsalz des Produktes auszufällen. Das Salz wird gesammelt und in heissem Wasser gelöst und die Lösung wird angesäuert, um das Produkt auszufällen, das aus wässerigem 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält 3, 5 g 4-Hydroxy-6-methylmercaptopteridin vom F. = 289,5 bis 291, 5 C.
Stufe D: 3-Amino-6-methylmercaptopyrazincarbonsäure.
Eine Lösung von 25,5 g (0, 13 Mol) 4-Hydroxy-6-methylmercaptopteridin in 250 ml 5% figer Natriumhydroxydlösung wird 13 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann zur Ausfällung des Natriumsalzes des Produktes abgekühlt. Das Salz wird gesammelt und in heissem Wasser gelöst und die Lösung wird angesäuert, um das Produkt auszufällen, das aus Äthylacetat kristallisiert wird. Man erhält 7, 1 g 3-Amino-6-methylmercaptopyrazincarbonsäure vom F. = 182 bis 1840C (Zers.).
Analyse : CgH NgOS
Berechnet : C = 38, 91%, H = 3, 81%
Gefunden :C=39,58%,H=3,98%.
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säureanhydrid wird 5 h auf einem Dampfbad erhitzt und abgekühlt und das ausgefallene Produkt wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 0,8 g 2-ethyl-6-methylsulfonyl-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4-on vom F. = 214 bis 216 C.
Analyse : C NgOS
Berechnet : C = 39, 83%, H = 2, 93%, N = 17, 4'1/0
Gefunden : C = 40, 23%, H = 2, 921o, N = 17, 27%.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-methylsulfonylpyrazincarbonsäure kann wie folgt erhalten werden :
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Eine Lösung von 1, 05 g (0,0067 Mol) Kaliumpermanganat in 35 ml Wasser wird zu einer Lösung von 0,92 g (0,005 Mol) 3-Amino-6-methylmercaptopyrazincarbonsäure aus Beispiel 4, Stufe D, in
15 ml einer 2, 5%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Mangandioxyd wird abfiltriert und das Filtrat wird angesäuert, um das Produkt auszufällen, das aus 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält 0, 5 g
3-Amino-6-methylsulfonylpyrazincarbonsäure vom F. = 239 bis 2420C (Zers. ).
Analyse :C6H7N3O4S
Berechnet : C = 33, 18%, H = 3, 25%, N = 19, 35%
Gefunden : C = 33, 81%, H = 3,35%, N = 18, 88%.
Beispiel6 :Herstellungvon2-Methyl-6-benzylmercapto-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4- - on.
Eine Lösung von 8, 5 g (0, 0325 Mol) 3-Amino-6 benzylmercaptopyrazincarbonsäure in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Flüchtige Materialien werden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 6, 6 g 2-Methyl-6-benzylmercapto-4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4-on vom F. = 116, 5 bis 118, 50C.
Analyse : C14H11N5O2S
Berechnet : C = 58, 93%, H = 3, 89% N = 14, 730/0
Gefunden : C = 58, 990/0, H = 3, 93%, N = 14,68%.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-benzylmercaptopyrazincarbonsäure kann wie folgt erhalten werden :
Stufe A : Herstellung von 4-Hydroxy-6-benzylmercaptopteridin.
Eine Lösung von 5, 5 g (0, 03 Mol) 4-Hydroxy-6-chlorpteridin aus Stufe C nach Beispiel 4 und 4,4 g (0, 035 Mol) Benzylmercaptan in 100 ml einer 4%igen Natriumhydroxydlösung wird 30 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und 20 ml einer 40% igen Natriumhydroxydiösung werden zur Ausfällung des Natriumsalzes des Produktes zugegeben. Das Salz wird gesammelt und in 250 ml heissem Wasser gelöst und die Lösung wird angesäuert, um das Produkt auszufällen, das aus wässerigem 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält 5,5 g 4-Hydroxy-6-benzylmercaptopteridin vom F. = 233 bis 2350C.
Analyse : ClsH NOS
Berechnet : C = 57, 76%, H = 3, 73%, N = 20, 730/0
Gefunden : C = 57, 79%, H = 3, 95%, N = 20, 59%.
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:triumhydroxydlösung wird 8 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird zur Ausfällung des Natriumsalzes des Produktes abgekühlt. Das Salz wird in heissem Wasser gelöst und die Lösung wird angesäuert, um 23 g 3-Amino-6-benzylmercaptopyrazincarbonsäure vom F. = 136 bis 1390C auszufällen.
Nach einer weiteren Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 138 bis 1390C.
Analyse : C12H11N3O2S
Berechnet : C = 55, 16%, H = 4, 24%, N = 16, 08%
Gefunden : C = 54, 75%, H = 4,10je, N = 15, 96go.
Beispiel7 :Herstellungvon6-Dimethylamino-2-methyl-4-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4-on.
Ein Gemisch von 2, 0 g (0,011 Mol) 3-Amino-6-dimethylaminopyrazincarbonsäure und 25 ml Essigsäureanhydrid wird 2, 5 h unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, worauf sich eine Festsubstanz abscheidet. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1, 5 g (66%); F. = 2120C (Zers.). Der Schmelzpunkt bleibt nach Umkristallisieren des Produktes aus Benzol unverändert.
Analyse : C HN
Berechnet : C = 52,42%, H = 4, 89%, N = 27, 17%
Gefunden : C = 52, 89%, H = 5,12ale, N = 27, 04%.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-dimethylaminopyrazincarbonsäure kann wie folgt erhalten werden :
Stufe A : Herstellung von N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid.
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Reaktionsgemisch wird filtriert und die Festsubstanz mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 17,5 g (87go) ; F. = 151,5 bis 154, 5 C. Das Produkt wird aus Äthanol kristallisiert ; F. = 152,5 bis 154, 5 C.
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Stufe B : Herstellung von 3-Methyl-6-chlor-4(3H)-pteridinon.
Zu einem Gemisch von 20 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 20 ml Essigsäureanhydrid werden 3 g (0, 016 Mol) N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid zugegeben und die erhaltene Lösung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das abgeschiedene Produkt abfiltriert,
EMI10.2
Das Produkt wird aus Methanol kristallisiert ; F. = 217, 5 bis 219, 50 C.
Analyse :C7H5N4OCl
Berechnet : C = 42,76%, H = 2,56%, N = 28,50%
Gefunden :C=42,85%,H=2,79%,N=28,17%.
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eine Festsubstanz abscheidet. Dieses Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3, 0 g (72%) ; F. = 251 bis 256 C. Das Produkt wird aus Methanol kristallisiert ; F. = 256 bis 2580 C.
EMI10.4
: C9H11Np- pteridinon werden gemischt und dann unter Rühren 2, 5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann vorsichtig mit Ameisensäure neutralisiert. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0, 7 g (79go) ; F. = 160, 5 bis 165, 50 C (Zers.).
Die Analysenprobe wird aus Methanol kristallisiert ; F. = 164, 5 bis
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C (Zers.).Gefunden : C = 46,32%, H = 5,71%, N = 30,68%.
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