AT269118B

AT269118B - Verfahren zur Herstellung von N-Furfuryl- und N-Benzyl-5-sulfamylanthranilsäuren

Info

Publication number: AT269118B
Application number: AT1100967A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1966-05-04
Filing date: 1966-06-03
Publication date: 1969-03-10

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Furfuryl- und N-Benzyl-5-sulfamylanthrani1s uren
Halogensubstituierte 5-Sulfamylanthranilsäuren mit saluretischen und diuretischen Eigenschaften sind bereits bekannt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der X Chlor oder Brom, und R den Benzyl- oder Furfurylrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der X die obige Bedeutung besitzt und Rl einen Carbalkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, eine, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte, Carboxamidgruppe oder eine Carboxylgruppe in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze bedeutet, mit Benzylhalogenid oder Furfurylchlorid umsetzt, wobei, falls Rl einen Carbalkoxy-oder Carboxamidrest bedeutet, das Furfurylchlorid auch in Form von quarternären Additionsverbindungen mit Pyridin oder dessen C-alkylierten Derivaten eingesetzt werden kann,

und gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Verbindungen alkalisch verseift.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man an der Sulfamylgruppe unsubstituierte 3-Sulfamyl- 4-halogen-6-aminobenzoesäuren bzw. ihre Derivate (vgl. Formel II) mit Benzyl-halogeniden oder Furfurylchlorid direkt um.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden niedere Alkylester der 3-Sulfamyl-4-halogen-6aminobenzoesäuren, in denen der Alkylrest 1-4 Kohlenstoffatome enthält, verwendet, vorzugsweise 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäuremethyl-oder-äthylester. Als 3-Sulfamyl-4-halogen-6-aminobenzoesäureamide kommen ausser dem unsubstituierten Carbonsäureamid auch die mono- oder dialkylsubstituierten Amide, vorzugsweise das Mono- oder Dimethylamid, Mono- oder Diäthylamid der 3-Sul-
EMI1.3

Als Benzylhalogenide werden Benzylchlorid oder Benzylbromid verwendet.

Bei Verwendung der billigen Benzylhalogenide werden diese selbst als Lösungsmittel eingesetzt.

Die Umsetzungen können aber auch, je nach der benötigten Reaktionstemperatur, in inerten Lösungsmitteln wie vorzugsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylformamid, vorgenommen werden.

Bei Umsetzung mit Furfurylchlorid, welches vorteilhaft in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol gelöst eingesetzt wird, werden im allgemeinen die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen in den genannten inerten Lösungsmitteln bzw. Gemischen dieser Lösungsmittel eingesetzt. Für die Umsetzung mit Furfurylchlorid verwendet man vorzugsweise die Alkali-und Erdalkalisalze der Carbonsäuren oder die Amide. Falls die entsprechenden Carbonsäureester als Ausgangsstoffe gewählt werden, empfiehlt es sich, zur Bindung freiwerdender Säure Natriumbicarbonat fein verteilt dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.

Die Reaktionstemperaturen werden je nach den Reaktionspartnern gewählt und liegen im allgemeinen zwischen 70 und 180 C.

Beim Arbeiten mit dem labilen Furfurylchlorid ist es von besonderem Vorteil, dieses in Form seiner quaternären Additionsverbindungen mit Pyridin oder dessen C-alkylierten Derivaten einzusetzen. Die Herstellung solcher Additionsverbindungen erfolgt durch Zusammengeben der Komponenten, d. h. von Furfurylchlorid mit Pyridin oder dessen C-Alkylderivaten wie < -, ss-oder y-Picolinen. Die kristallinen Additionsverbindungen können, z. B. aus niederen Alkoholen, umkristallisiert werden. Die Umsetzungsbedingungen mit den 3-Sulfamyl-4-halogen-6-aminobenzoesäureestern bzw. den entsprechenden Amiden entsprechen den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen.

Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische werden im Falle des Einsatzes von Alkali- oder Erdalkalisalzen sofort die freien Benzoesäurederivate erhalten. Bei Umsetzung von Estern und Carboxamiden werden die entsprechenden N-Benzyl- oder N-Furfuryl-6-aminosulfamyl-benzoesäureester oder -amide erhalten, die durch anschliessende alkalische Verseifung, vorzugsweise mit Alkalilauge, in die Verfahrensprodukte überführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist ausserordentlich überraschend. Während es nicht gelingt, die freien Carbonsäuren mit Benzylhalogeniden oder Furfurylchlorid umzusetzen, lässt sich die Umsetzung mit Carbonsäureestern, Amiden und sogar mit Alkali- oder Erdalkalisalzen dieser Carbonsäuren ganz glatt und in vielen Fällen mit vorzüglichen Ausbeuten durchführen.

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Diuretica und Saluretica.

Beispiel 1 : 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure :
EMI2.1
destilliertem Benzylchlorid 8 h unter Rückfluss erhitzt, bis der Ester in Lösung gegangen ist. Bei einer Innentemperatur von etwa 160-165 leitet, man während dieser Zeit einen trockenen Luft- oder Stickstoffstrom durch die Reaktionslösung und treibt die entstandene Chlorwasserstoffsäure in eine Vorlage über. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum auf ein Drittel seines Volumens kühlt man im Eisbad. Das dabei anfallende Kristallisat wird abgesaugt, mehrmals mit Äther nachgewaschen und getrocknet. Fp. 1880 C. Ausbeute an Rohprodukt 31, 0 g.

30 g des Rohproduktes werden in 300 cm3 In Natronlauge 15 min auf dem Dampfbad erhitzt. Die entstandene klare Lösung wird mit Aktivkohle in der Hitze entfärbt und nach Kühlen im Eisbad mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das anfallende Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 25, 2g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoe- säure vom Fp. 244-245 C (unter Zersetzung) die aus Äthanol umkristallisiert werden können. (Farblose Prismen vom Fp. 244-245 C.)
Beispiel2 :3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure:
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Weise werden 26, 5 g 3-SuIfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure- methylester mit 180 cm3 Benzylbromid bei 130 C umgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit 600 cm3 eines Gemisches Äthyläther/Petroläther l : l versetzt. Nach kurzer Zeit erfolgt Kristallisation. Das Kristallisat wird abgesaugt, mehrmals mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 25, 0 g Rohprodukt. Fp. 189-190 C. Die Verseifung erfolgt wie bei Beispiel 1. Die 3-Sulfamyl-4chlor-6-benzylamino-benzoesäure kristallisiert aus Äthanol in farblosen Prismen mit dem Fp. 244-245 C (unter Zersetzung).

Beispiel3 :3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure: 12, 5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäureamid werden in 100 cm3 3 Benzylchlorid aufgeschlämmt und unter Rühren 10 h auf 175-180 C erhitzt. Nach dieser Zeit ist fast völlige Lösung eingetreten.

Es wird dann noch heiss von Ungelöstem abfiltriert. Das nach dem Erkalten gebildete Kristallisat wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 16, 0 g Rohprodukt. Umkristallisiert aus Di- methylformamid/Wasser schmilzt die Substanz bei 225 C.

6 g des 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäureamids werden in 75 cm3 25%iger Kalilauge gelöst und unter Rückfluss so lange (etwa 3 h) zum Sieden erhitzt, bis kein Ammoniak mehr abgespalten wird. Nach Verdünnen mit 200 cm3 Wasser wird mit Kohle geklärt und das Verfahrensprodukt mit 20%iger Salzsäure ausgefällt. Aus Äthanol/Wasser umkristallisiert erhält man farblose Prismen vom Fp. 244 C (unter Zersetzung).

Beispiel 4 : 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure :
26 g Natriumsalz der 3-Sulfämyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure werden in 200 cm3 Benzylchlorid 20 min am Rückfluss auf 150-160 C erhitzt. Das nach dem Erkalten sich bildende Kristallisat wird zur Entfernung des darin enthaltenen Natriumchlorids mit Wasser behandelt. Der Rückstand liefert, aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, die 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzoesäure als farblose Prismen vom Fp. 244 C (unter Zersetzung).

Beispiel 5 : 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure :
35 g Kaliumsalz der 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure werden, feinst pulverisiert, in einem Gemisch Benzol/Toluol 1 : 1 mit einer Lösung von 16, 0 g Furfurylchlorid in 30-50 cm3 Toluol 6 h unter Rühren auf 85-90 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird von festen Anteilen abgesaugt, diese in Wasser aufgenommen. Dabei gehen nicht umgesetztes Kaliumsalz und entstandenes Kaliumchlorid in Lösung.

Der unlösliche Rückstand wird nach Abtrennung und Trocknung in Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung

mit Kohle geklärt und mit Petroläther gefällt. Das ausgefallene Harz kristallisiert nach kurzer Zeit. Das Kristallisat wird abgetrennt, im Vakuum getrocknet und in Natronlauge gelöst. Beim Ansäuern mit Salzsäure fällt die 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure aus. Aus Äthanol/Wasser umkristallisiert
EMI3.1
vom Fp. 209 C.

Beispiel 7 : 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fürfurylaminobenzoesäure :
Zu einer Lösung von 10 g Bariumsalz der 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäure in einem Gemisch von 50 cm3 Dimethylformamid und 50 cm3 1, 3-Xylol werden nach Erwärmen auf 80-100 C innerhalb von 3 h 3, 5 g Furfurylchlorid, gelöst in 20 cm3 Xylol, zugetropft. Nach weiteren 2 h Rühren wird abgekühlt und vom ausgefallenen Bariumchlorid abfiltriert. Die hellbraune Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 50 cm3 figer Natronlauge gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert. Das Kristallisat von 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino- benzoesäure wird abgesaugt und über POg getrocknet.

Man erhält 5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfuryl-
EMI3.2
chlorid in 20 cm3 Xylol innerhalb von 4 h zugetropft. Nach weiterem halbstündigen Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der harzartige Rückstand wird dann mit 100 cm3 5%iger Natronlauge in der Wärme (20-30 min) gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und im Eisbad mit 10% iger Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und über POg getrocknet. Man erhält 7, 8 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfuryl-aminobenzoesäure vom Fp. 207-209 C.
EMI3.3
: 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure :fluss) etwa 4 h erhitzt. Dabei wird ein schwacher, trockener Luftstrom durch die Apparatur geleitet.

Das am Boden der Apparatur sich abscheidende, dünnflüssige Harz ist nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzoesäuremethylester), das nach Abtrennen durch Lösen in Alkohol und Fällen mit Wasser wiedergewonnen werden kann. Es entspricht 65% des Einsatzes. Aus der Xylolschicht kristallisiert beim Erkalten ein gelblich gefärbtes Produkt aus, das in 50 cm3 10%iger Natronlauge 20 min auf dem Dampfbad zur Verseifung erhitzt wird. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure unter Kühlung fällt das Verfahrensprodukt vom Fp. 208 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von N-Furfuryl- und N-Benzyl-5-sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel EMI3.4 in der X Chlor oder Brom, und R den Benzyl- oder Furfurylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.5 in der X die obige Bedeutung besitzt, und Rl einen Carbalkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, eine, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte, Carboxamidgruppe oder eine Carboxylgruppe in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze bedeutet, mit Benzylhalogeniden oder Furfurylchlorid umsetzt, wobei, falls Ri einen Carbalkoxy- oder Carboxamidrest bedeutet, das Furfurylchlorid auch in Form von quaternären Additionsverbindungen mit Pyridin oder dessen C-alkylierten Derivaten eingesetzt werden kann,

und gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Verbindungen alkalisch verseift und anschliessend durch Ansäuern die Säure der Formel I freisetzt.