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Verfahren zur Herstellung von substituierten Guanidinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazinoylguanidinen und Pyrazinamidoguanidinen, die an dem Pyrazinkem eine 3-Amino- oder 3-Acylaminogruppe gebunden enthalten.
Es wurde gefunden, dass eine 3-Aminopyrazincarbonsäure (Verbindung I) mit einem organischen Säureanhydrid der allgemeinen Formel : (RSCO) 20, worin R5 ein Wasserstoff atom, einen niedrigen Alkylrest, einen trihalogenierten Methylrest oder einen Phenyl-niedrig-alkylrest bedeutet, unter Bildung des entsprechenden 2-R5-4 H-Pyrazino- [2, 3-d] [1, 3]- oxazin-4-ons (Verbindung II) reagiert.
Die Verbindung II kann mit einem Guanidin zu dem entsprechenden (3-Acylamidopyrazinoyl)-guanidin (Verbindung III) umgesetzt werden, welch letztere zu dem (3-Aminopyrazinoyl)-guanidin (Verbindung IV) hydrolysiert werden kann. Die Guanidin-Reaktionskomponente kann Guanidin selbst oder ein substituiertes Derivat von diesem sein.
Die Verbindung II kann mit einem Aminoguanidin zu dem entsprechenden (3-Acylaminopyrazinamido)-guanidin (Verbindung V) umgesetzt werden, das dann zu dem (3-Aminopyrazinamino)-guanidin (Verbindung VI) hydrolysiert werden kann.
Diese Reaktionen können chemisch wie folgt dargestellt werden :
Formeln auf Seite 2.
In diesem Schema bedeuten : R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Trihalogenmethylrest,
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alkyisulfbnyï-oder Dialkylaminorest, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Trihalogenmethylrest, einen niedrigen Alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Ringgliedern, einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest (wobei der Substituent vorzugsweise niedrig-Alkyl, Halogen und niedrig-Alkoxy ist) ; R2 ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, insbesondere mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Methyl, jedoch auch Äthyl bis Amyl, der verzweigt oder geradkettig sein kann, oder einen Arylrest, insbesondere unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, die Halogenatome, niedrige Alkylrest oder niedrige Alkoxyreste sein können ;
R3 ein Wasserstoff atom, einen niedrigen Alkylrest (Ci-s), der entweder unsubstituiert oder mit einem der folgenden Substituenten substituiert ist : Hydroxy, Amino oder insbesondere Mono- oder Di-niedrig-alkylamino, worin die Alkylgruppen unter Bildung einer Heterostruktur mit dem Aminostickstoff, an dem sie gebunden sind, verbunden sein können, wie beispielsweise unter Bildung einer Azacycloalkylgruppe, einen Arylrest, insbesondere einen unsubstituierten oder mit Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy substituierten Phenylrest, einen Acylrest, insbesondere einen Acylrest der Struktur R"-C0-, worin R"niedrig-Alkyl (Ci ), Aryl, insbesondere Phenyl, Aralkyl, insbesondere Phenyl-niedrig-alkyl (Ci-a) ist, wobei die Phenylreste unsubstituiert oder mit Halogen,
niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy substituiert sind, oder einen Alkyl- idenamino- oder Aralkylidenaminorest ; R4 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest (Ci-s), und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, einen trihalogenierten Methylrest oder Phenyl-niedrigalkylrest.
Die Bezeichnung "Halogen", wie sie hier verwendet wird, umfasst Brom-, Chlor-, Jod- und Fluorgruppen.
Die durch die Verbindungen der Formeln III, IV, V und VI dargestellten Produkte besitzen diuretische und natriuretische Eigenschaften und sind bei der Behandlung von Ödemen, Hypertension und andern Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie auf diese Therapie ansprechen, wertvoll.
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Die durch Verbindung II dargestellten Produkte sind als Ausgangsprodukte bei der Herstellung der Verbindungen III, IV, V und VI wertvoll, die die diuretischen undnatriuretischenEigenschaften besitzen, die sie zur Behandlung von Ödemen, Hypertension und andern Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie auf diese Therapie ansprechen, wertvoll machen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen wertvoll, die einen 3-Acylamino-Substituenten (-NHCOR"), gebunden an den Pyrazinkem, aufweisen, wie es in den Verbindungen III und V gezeigt ist, da diese Produkte auf andern Wegen schwierig zugänglich sind. Diese Arbeitsweise ist auch wertvoll, wenn man einen Acylsubstituenten in den Guanidinteil (d. h. als eine durch R3 in den Verbindungen III, IV, V und VI dargestellte Acylgruppe) einführen will.
Die Reaktion der 3-Aminopyrazincarbonsäure (Verbindung I) mit einem organischen Säureanhydrid (RóCO) 20, worin R5 die oben genannte Bedeutung hat, wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 70 bis 1300 C und am zweckmässigste bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Reaktion ist gewöhnlich in 1-4 h beendet. Es wird ein Überschuss des organischen Säureanhydrids verwendet. Die Menge schwankt von 4 bis etwa 10 Mol (vorzugsweise etwa 7 Mol) Säureanhydrid je Mol der 3-Aminopyrazincarbonsäure. Das Produkt kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren gewonnen werden.
Typische Beispiele für Anhydride, die verwendet werden können, sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Aralkylsaureanhydride, wie beispielsweise Phenylessigsäureanhydrid. Die Verbindungen des Typs II, für welche R5 ein Wasserstoffatom bedeuten, werden durch Verwendung eines Gemisches von Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Mengenverhältnissen von etwa 1 : 1, bezogen auf das Volumen, erhalten.
Das 4 H-Pyrazino-[2, 3-d] [1, 3-]oxazin-4-on (Verbindu. ng II) reagiert mit einem Guanidin oder einem Aminoguanidin unter Bildung des entsprechenden (3-Acylaminopyrazinoyl)-guanidins (Verbindung III) bzw. eines (3-Acylaminopyrazinamido)-guanidins (Verbindung V). Diese Produkte gehören zu den er- findungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die einen Acylrest, gebunden an der 3-Aminogruppe in dem Pyrazinkern, enthalten.
Die Reaktion erfolgt in einem wasserfreien Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre und unter basischen Bedingungen. Einzelheiten der tatsächlichen Reaktionsbedingungen für die Herstellung dieser Verbindungen sind in den Beispielen angegeben. Bei einer typischen Arbeitsweise wird ein Guanidin- oder Aminoguanidinsalz (vorzugsweise das Hydrochlorid) zu Natriumalkoholat, das in situ durch Zugabe von metallischem Natrium zu siedendem Äthanol oder 2-Propanol hergestellt ist, zugegeben. Das Natriumsalz, das ausfällt, wird dann abfiltriert.
Das 4 H-Pyrazino [2, 3-d] [1, 3]oxazin-4-on, das zuvor in einem Lösungsmittel, wie beispielweise Äthylacetat oder einem Alkohol, gelöst wird, wird zu der Guanidinlösung zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise niedrig, beispielsweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 40 C, der sich als besonders wirksam erwiesen hat, gehalten. Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Gemisches werden manchmal angewendet. Die Reaktion ist gewöhnlich in weniger als 30 min beendet, doch kann sie auch 1-3 h fortgesetzt werden. Das Produkt kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch aus und kann weiter durch Umkristallisation gereinigt werden.
Die (3-Acylaminopyrazinoyl)-guanidine (III) und die (3-Acylaminopyrazinamido)-guanidine (V) werden leicht zu den entsprechenden 3-Aminoderivaten durch Behandlung mit einer verdünnten Mineral-
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erfolgt günstig bei Zimmertemperatur, und ein zweckmässiger Temperaturbereich beträgt von etwa 20 bis etwa 40 C. Die Reaktion ist in 1-4 h beendet. Das Produkt wird durch Filtrieren des Reaktionsgemisches undBasischmachendesselben, beispielsweise durch Zugabe eines Alkalihydroxyds, das die Ausfällung des Produkts bewirkt, gewonnen.
Gewisse der als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Aminopyrazincarbonsäuren (I) können aus den entsprechenden 3-Aminopyrazincarbonsäurealkylestern durch Behandlung mit einer verdünnten basischen Lösung, wie beispielsweise eines Alkalihydroxyds, hergestellt werden. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 100 C während 1-2 h durchgeführt. Die 3-Aminopyrazincarbonsäure wird durch Ansäuern des Gemisches isoliert.
Die 3-Aminopyrazincarbonsäuren, die eine Kohlenwasserstoffgruppe in der 6-Stellung aufweisen, können aus dem entsprechenden in 6-Stellung substituierten 3-Aminopyrazinamid durch Erhitzen auf einem Dampfbad mit 10%iger Natriumhydroxydlösung hergestellt werden, um das Natriumsalz der 6-substituierten 3-Aminopyrazincarbonsäure zu bilden. Das Salz wird in heissem Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, um die entsprechende 3-Aminopyrazincarbonsäure zu bilden.
Die Herstellung der verschiedenen 3-Aminopyrazincarbonsäureester und 3-Aminopyrazinamide ist in der belgischen Patentschrift Nr. 623. 480 und auch in der österr. Patentschrift Nr. 249688 beschrieben.
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RFormeln auf Seite 5.
In diesem Schema bedeuten R2' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und R1' und R' niedrige Alkylreste.
Da die Einzelheiten bezüglich der tatsächlichen Reaktionsbedingungen in den Beispielen angegeben sind, wird das obige Reaktionsschema für jede der bevorzugten Arbeitsweisen ohne weitere Erörterung gegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : a) (3-Acetamido-6-dimethylaminopyrazinoyl)-guanidin-nitrat.
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5Guanidinhydrochlorid werden zu der erhaltenen Lösung zugegeben. Zu dieser Lösung werden 1, 0 g (0, 0048 Mol) 6-Dimethylamino-2-methyl-4 H-pyrazino [2, 3-d]- [1, 3] oxazin-4-on zugesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und 50 ml Wasser werden dann zugegeben. Es scheidet sich eine gelbe Festsubstanz ab, die durch Filtrieren abgetrennt wird. Die feuchte Festsubstanz wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe mehrerer Tropfen Essigsäure gelöst. Die klare Lösung wird filtriert und in einem Eisbad abgekühlt ; dann werden mehrere Tropfen Salpetersäure zugegeben. Nach einer kurzen Zeitspanne kristallisiert das rote Nitrat.
Dieses Material wird durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt
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7Schmelzpunkt.
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Analyse <SEP> von <SEP> C10H16N8O5:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 36, <SEP> 59% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 91% <SEP> N <SEP> 34, <SEP> 13% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 36, <SEP> 53% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 02% <SEP> N <SEP> 34, <SEP> 27% <SEP>
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b) (3-Amino-6-dimethylaminopyrazinoyl)-guanidin.
Eine Lösung von 0, 5 g (0, 0015 Mol) (3-Acetamido-6-dimethylaminopyrazinoyl)-guanidin-nitrat in 10 ml 10%iger Salzsäure wird auf einem Dampfbad 10 min erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und vorsichtig mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Die abgeschiedene orange Festsubstanz wird auf einem Trichter gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0, 25 g (73%), F. = 196,5 C (Zers. ). Zur Analyse wird eine Probe in Essigsäure gelöst und mit Natriumhydroxyd wieder ausgefällt ; der F. ist unverändert.
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Analyse <SEP> von <SEP> CgHigNO <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 04% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 87% <SEP> N <SEP> 43, <SEP> 92% <SEP>
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 42,80% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 00% <SEP> N <SEP> 43, <SEP> 94% <SEP>
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20 g (0, 107 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester werden in 200 ml wässerigen 40%igem Methylamin suspendiert, und das Gemisch wird 20 h bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Festsubstanz mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 17, 5 g (87%), F = 151, 5-154, 5 C. Das Produkt wird aus Äthanol krist. ; F = 152, 5-154, 5 C.
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Analyse <SEP> von <SEP> C6H7N4OCI <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 62% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 78% <SEP> N <SEP> 30, <SEP> 03% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 62% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 82% <SEP> N <SEP> 29, <SEP> 71% <SEP>
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Zu einem Gemisch von 20 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 20 ml Essigsäureanhydrid werden 3 g (0, 016 Mol) N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid zugegeben, und die erhaltene Lösung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das abgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2, 6 g (82%), F == 216, 5-219, 5 C.
Das Produkt wird aus Methanol krist. ; F = 217, 5-219, 5 C.
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Analyse <SEP> von <SEP> C7H5N4OCl:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 76% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 56% <SEP> N <SEP> 28, <SEP> 50% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 85% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 79% <SEP> N <SEP> 28, <SEP> 17% <SEP>
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Zu einer Lösung von 5 ml 25%igem wässerigem Dimethylamin in 40 ml 2-Methoxyäthanol werden 4, 0 g (0, 0205 Mol) 3-Methyl-6-chlor-4 (3 H) -pteridinon zugegeben, und die erhaltene Lösung wird 21/2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt, worauf sich eine Festsubstanz abscheidet. Dieses Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 3, 0 g (72%) ; F = 251-256 C. Das Produkt wird aus Methanol krist. ; F = 256-258 C.
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Analyse <SEP> von <SEP> C9HllN <SEP> 50 <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 67% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 40% <SEP> N <SEP> 34, <SEP> 13% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 99% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 39% <SEP> N <SEP> 34, <SEP> 19% <SEP>
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F = 160, 5-165, 5 C (Zers. ). Die Analysenprobe wird aus Methanol krist.; F = 164,5-165,5 C (Zers. ).
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Analyse <SEP> von <SEP> C7H10N4O2:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 46,15% <SEP> H <SEP> 5,53% <SEP> N <SEP> 30,76%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 32% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 71% <SEP> N <SEP> 30, <SEP> 68% <SEP>
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Eisbad abgekühlt, worauf sich eine Festsubstanz abscheidet. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1, 5 g (66%) ; F = 212 C (Zers. ). Der Schmelzpunkt bleibt nach Umkristallisieren des Produkts aus Benzol unverändert.
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Analyse <SEP> von <SEP> CHioN <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 42% <SEP> H <SEP> 4,89% <SEP> N <SEP> 27,17%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52,89% <SEP> H <SEP> 5,12% <SEP> N <SEP> 27, <SEP> 04% <SEP>
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2 : a) (3-Acetamido-6-methylmercaptopyrazinoyl)-guanidin.[1,3]oxazin-4-on werden zugesetzt und das Gemisch wird 11/2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt wird abfiltriert. Das Produkt wird in verdünnter Salzsäure gelöst und dann durch Zugabe von verdünntem Natriunihydroxyd wieder ausgefällt. Die Ausbeute an (3-Acetamido-6-methylmercaptopyrazinoyl)-guanidin vom F = 220-222 C beträgt 68%.
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Analyse <SEP> von <SEP> C9H12N6O2S:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 40,29% <SEP> H <SEP> 4,51% <SEP> N <SEP> 31, <SEP> 33% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 39% <SEP> N <SEP> 31, <SEP> 39% <SEP>
<tb>
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wird mit Salzsäure angesäuert, um das Produkt zu lösen und dann zu entacetylieren. Nach Basischmachen mit verdünntem Natriumhydroxyd fällt das Produkt aus und wird durch Filtrieren gesammelt. Man erhält eine 86% ige Ausbeute an (3-Amino-6-methylmercaptopyrazinoyl)-guanidin vom F = 203-205 C.
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Analyse <SEP> von <SEP> C7H1ON6OS <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 37, <SEP> 16% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 45% <SEP> N <SEP> 37, <SEP> 15% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 37, <SEP> 43% <SEP> H <SEP> 4,51% <SEP> N <SEP> 37,06%
<tb>
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-6-methylmercapto-4 H-pyrazino [2,3-d][1,3]oxazin- 4-on kann wie folgt erhalten werden :
Stufe A : 3-Amino-6-chlorpyrazinamid.
300 g (1, 6 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester werden zu 2 1 konz. Ammoniumhydroxydlösung zugegeben und das Gemisch wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das gebildete feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Man erhält 260 g 3-Amino-6-chlorpyrazinamid vom F = 227-230 C.
Stufe B: 4-Hydroxy-6-chlorpteridin.
Ein Gemisch von 33 g (0, 19 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazinamid, 200 ml Essigsäureanhydrid und 200 ml Orthoameisentriäthylester wird I ! h bei etwa 130 C unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abge- kühlt und das ausgefallene Produkt gesammelt und aus wässerigem 2-Propanol umkristallisiert. Die Ausbeute an 4-Hydroxy-6-chlorpteridin vom F = 268-270 C (Zers. ) beträgt 20 g.
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Analyse <SEP> von <SEP> C6H3CIN4O:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 39,47% <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> 30,69%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 39,61% <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 87% <SEP> N <SEP> 31,23%
<tb>
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und zu einer Lösung von 9, 1 g (0, 05 Mol) 4-Hydroxy-6-chlorpteridin in 100 ml einer 4% igen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 20 min auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt, um das Natriumsalz des Produkts auszufällen. Das Salz wird gesammelt und in heissem Wasser gelöst und die Lösung wird angesäuert, um das Produkt auszufällen, das aus wässerigem 2-Propanol umkristallisiert wird.
Man erhält 3, 5 g 4-Hydroxy-6-methylmercaptopteridin vom F = 289, 5-291, 5 C.
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: 3-Amino-6-methylmercaptopyrazincarbonsäure.Eine Lösung von 25, 5 g (0, 13 Mol) 4-Hydroxy-6-methylmercaptopteridin in 250 mu 5% piger Natriumhydroxydlösung wird 13 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann zur Ausfällung des Natriumsalzes des
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<tb> lgAnalyse <SEP> von <SEP> ( <SEP> Hsù <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 38,91% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 81% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 58% <SEP> H <SEP> 3,98%
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Stufe E: 2-Methyl-6-methylmercapto-4 H-pyrazino [2,3-d) [1,3)oxazin-4-on.
Eine Lösung von 3, 0 g (0, 016 Mol) 3-Amino-6-Methylmercaptopyrazincarbonsäure in 15 ml Essigsäureanhydrid wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt. Das abgeschiedene Produkt wird aus Benzol umkris Lallisiert und ergibt 2, 5 g 2-Methyl-6-methylmercapto-4 H-pyrazino [2, 3-d]- [1,3]oxazin-4-on vom F = 189-191 C.
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Analyse <SEP> von <SEP> C8H7N3O2S:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 92% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 08% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 11% <SEP> H <SEP> 3,42% <SEP> N <SEP> 20,04%
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Beispiel3 :(3-Amino-6-benzylmercaptopyrazinoyl)-guanidin.
5, 0 g (0, 052 Mol) Guanidinhydrochlorid werden zu einer Lösung von 10 g (0, 043 g-Atom) Natrium in 30 ml 2-Propanol gegeben. 3, 4 g (0, 012 Mol) 2-Methyl-6-benzylmercapto-4 H-pyrazino-[2,3-d]- [1, 3]-oxazin-4-on werden zugesetzt und das Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Dann wird das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und die Mischung wird mit Salzsäure angesäuert, um das schmierige Produkt, das ausfällt, zu lösen und zu entacetylieren. Die Lösung wird zur Ausfällung des Produkts basisch gemacht, das aus wässerigem 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält 1, 1 g (3-Amino-6-benzylmercaptopyrazinoyl)-guanidin vom F = 171-173 C (Zers. ).
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Analyse <SEP> von <SEP> Lig <SEP> H14N6OS:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 64% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 67% <SEP> N <SEP> 27, <SEP> 80% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 85% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 82% <SEP> N <SEP> 27, <SEP> 62% <SEP>
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-6-benzylmercapto 4 H-pyrazino [2,3-d][1,3]oxazin-4-on kann wie folgt erhalten werden :
Stufe A : 4-Hydroxy-6-benzylmercaptopteridin.
Eine Lösung von 5, 5 g (0, 03 Mol) 4-Hydroxy-6-chlorpteridin aus Beispiel 2 C und 4, 4 g (0, 035 Mol) BenzylmercapLan in 100 ml einer 4%igen Natriumhydroxydlösung wird 30 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, und 20 ml einer 40%igen Natriumhydroxydlösung werden zur Ausfällung des Natriumsalzes des Produktes zugegeben. Das Salz wird gesammelt und in 250 ml heissem Wasser gelöst, und die Lösung wird angesäuert, um das Produkt auszufällen, das aus wässerigem 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält 5, 5 g 4-Hydroxy-6-benzylmercaptopteridin vom F = 233 bis 2350 C.
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Analyse <SEP> von <SEP> CigHloU <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 76% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 73% <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 73% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 79% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 95% <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 59% <SEP>
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Stufe B : von 3-Amino-6-benzylmercaptopyrazincarbonsäure.
Eine Lösung von 42, 2 g (0, 156 Mol) 4-Hydroxy-6benzylmercaptopteridin in 600 ml5%iger Natriumhydroxydlösung wird 8 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird zur Ausfällung des Natriumsalzes des Produkts abgekühlt. Das Salz wird in heissem Wasser gelöst, und die Lösung wird angesäuert, um 23 g 3-Amino-6-benzylmercaptopyrazincarbonsäure vom F = 136-139 C auszufällen. Nach einer weiteren Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 138-139 C.
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Analyse <SEP> von <SEP> C12H11N3O2S:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55,16% <SEP> H <SEP> 4,24% <SEP> N <SEP> 16,08%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54,75% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 10% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 96% <SEP>
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Stufe C: 2-Methyl-6-benzylmercapto 4 H-pyrazino [2, 3-d] [l, 3] oxazin-4-on.
Eine Lösung von 8, 5 g (0, 0325 Mol) 3-Amino-6-benzylmercaptopyrazincarbonsäure in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Flüchtige Materialien werden im Vakuum abdestil-
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Analyse <SEP> von <SEP> C14H11N3O2S:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 93% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 89% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 73% <SEP>
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 58,99% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 93% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 68% <SEP>
<tb>
EMI7.10
: (3-Amino-6-methylsulfonylpyrazinoyl)-guanidin.(3-Amino-6-methylsulfonylpyrazinoyl) -guanidin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von 2-Propanol und Wasser bei 224-226 C (Zers. ) schmilzt.
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C7H10N6O3S:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 32, <SEP> 55% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 90% <SEP> N <SEP> 32, <SEP> 54% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 32, <SEP> 82% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 70% <SEP> N <SEP> 32, <SEP> 19% <SEP>
<tb>
EMI8.2
kann wie folgt erhalten werden :
Stufe A: 3-Amino-6-methylsulfonylpyrazincarbonsäure.
Eine Lösung von 1, 05 g (0, 0067 Mol) Kaliumpermanganat in 35 ml Wasser wird zu einer Lösung von 0, 92 g (0, 005 Mol) 3-Amino-6-methylmercaptopyrazincarbonsäure aus Beispiel 2, Stufe D, in 15 ml
EMI8.3
EMI8.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C6H7N3O4S:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 33, <SEP> 18% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 25% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 35% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 33. <SEP> 81ole <SEP> H <SEP> 3. <SEP> 35% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 88% <SEP>
<tb>
Stufe B: 2-Methyl-6-methylsulfonyl-4 H-pyrazino [2,3-d] [1,3]oxazin-4-on.
Eine Lösung von 2, 2 g (0, 01 Mol) 3-Amino-6-methylsulfonylpyrazincarbonsäurein25 ml Essigsäureanhydrid wird 5 h auf einem Dampfbad erhitzt und abgekühlt, und das ausgefallene Produkt wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 0, 8 g 2-Methyl-6-methylsulfonyl-4 H-pyrazino [2,3-d] [1,3]oxazin-4-on vom F = 214-216 C.
EMI8.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C8H7N3O4S:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 83% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 93% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 42% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 23% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 92 /. <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 27% <SEP>
<tb>
Beispiel5 :a)1-(3-Acetamido-6-chlorpyrazinoyl)-2,3-diphenylguanidin.
Eine Lösung von 6, 0 g (0, 03 Mol) 2-Methyl-6-chlor-4 H-pyraino[2,3-d][1,3]oxazin-4-on in 80 m1 siedendem Äthylacetat wird mit einer Lösung von 7, 6 g (0, 036 Mol) 1, 2-DiphenyIguanidin in 50 ml siedendem Äthylacetat gemischt und die erhaltene Lösung wird 15 min unter Rückfluss erhitzt. Das abgeschie- dene Produkt wird gesammelt und aus einem 2-Propanol-Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert.
Man erhält 4, 8 g 1- (3-Acetamido-6-chlorpyrazinoyl)-2,3-diphenylguaanidin vom F = 211-212 C (Zers. ).
EMI8.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C20H17CIN6O2:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 19% <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 56% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 88 /. <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 49% <SEP>
<tb>
b) 1-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-2,3-diphenylguanidin.
Eine Lösung von 2, 0 g (0, 005 Mol) 1-(3-Acetamido-6-chlorpyrazinoyl)-2,3-diphenylguanidin in 15 ml 5%iger Salzsäure, 5 ml Wasser und 12 ml 2-Propanol wird 10 min auf einem Dampfbad erhitzt und dann 20 min stehengelassen. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 5%iger Natriumhydroxydlösung
EMI8.7
bis 226 C.
EMI8.8
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C18H15CIN6O:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 94% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 12% <SEP> N <SEP> 22, <SEP> 91% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,21% <SEP> H <SEP> 4,05% <SEP> N <SEP> 22,98%
<tb>
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-6-chlor-4 H-pyrazino [2,3-d] [1,3)oxazin-4-on kann wie folgt erhalten werden :
Stufe A: 3-Ammino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester.
Ein 5 l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird mit einem warmen (etwa 38 C) Gemisch von 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig beschickt ; 90 g (0, 588 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester werden zugegeben. Der Rührer wird eingeschaltet und das Gemisch wird auf 41'C erwärmt, was bewirkt, dass sich fast der gesamte Ester löst. Die Lösung wird dann auf eine Temperatur gerade unterhalb 40 C unter Verwendung eines Eisbades abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden etwa 140 g Chlor durch die Lösung während 25 min geleitet. Ein Niederschlag beginnt sich nach 5 min zu bilden und wird am Ende der Reaktion
EMI8.9
wird abfiltriert und einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen.
Eine kleine Menge dieses Materials schmilzt nach Umkristallisieren aus warmer Essigsäure bei 142 C (Zers. ).
EMI8.10
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C6H5Cl2N3O2:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 32, <SEP> 46% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 27% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 93% <SEP> Cl <SEP> (Gesamt) <SEP> 31, <SEP> 94% <SEP>
<tb> Cl <SEP> (Aktiv) <SEP> 15, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 32, <SEP> 82% <SEP> H <SEP> 2,34% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 90% <SEP> Cl <SEP> (Gesamt) <SEP> 32, <SEP> 09% <SEP>
<tb> Cl <SEP> (Aktiv) <SEP> 16, <SEP> 06% <SEP>
<tb>
Der feuchte 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und eine Lösung von 150 g Natriumbisulfit in 900 ml Wasser werden in einen 41-Becher eingebracht und i h mechanisch gerührt. Die Tem- peratur des Gemisches wird durch Zugabe von Eis bei 25 C gehalten. Der hellgelbe 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester wird abfiltriert, in 150 ml Eiswasser suspendiert und filtriert.
Dieses Verfahren wird zweimal mit je 150 ml Eiswasser und einmal mit 50 ml kaltem Isopropylalkohol wiederholt.
<Desc/Clms Page number 9>
Nach Trocknen an der Luft erhält man 60 g (55%) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester vom F = 159-161 C.
EMI9.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C6H6CIN3O2:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 42% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 22, <SEP> 40% <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 90% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 81% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 54% <SEP> N <SEP> 22, <SEP> 83% <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 39% <SEP>
<tb>
EMI9.2
: 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäure.hydroxydlösung zugegeben und das Gemisch wird li h auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Die erhaltene Suspension des Natriumsalzes der Pyrazincarbonsäure wird abgekühlt und auf einem Filter gesammelt. Das Salz wird dann in 2400 m1 siedendem Wasser gelöst, und die Lösung wird filtriert und mit konz. Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird abgekühlt, und das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Trockenschrank bei 70 C getrocknet.
Man erhält 127 g \92%) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäure vom F = 172-174 C (Zers. ). Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 178,5-179,5 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C5H4CIN3O2:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 34,60% <SEP> H <SEP> 2,32% <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 66% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 34, <SEP> 93% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 55% <SEP> N <SEP> 24,21%
<tb>
EMI9.4
127 g (0, 73 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäure und 550 m1 Essigsäureanhydrid werden unter Rühren 1 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und das auskristallisierte Produkt wird auf einem Filter gesammelt. Die Festsubstanz wird mit 200 ccm Äthylacetat verrieben,
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EMI9.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> CCiNgO
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 42,55% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 04% <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 27% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 59% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 19% <SEP>
<tb>
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äquimolare Menge 3-Amino-6-methylpyrazincarbonsäure (F = 172-174 C, Zers. ) an, so erhält man 2, 6-Dimethyl-4 H-pyrazino [2,3-d] [1,3]oxazin-4-on,
Beispiel6 :a)1-(3-Acetamido-6-chlorpyrazinoyl)-3-benzyliden-aminoguanidin.
Eine Lösung von 4, 0 g (0, 02 Mol) 2-Methyl-6-chlor-4 H-pyrazino [2,3-d] [1,3]oxazin-4-on in 100 ml 2-Propanol wird zu einer Lösung von 3, 6 g (0, 022 Mol) Benzylidenaminoguanidin in 25 ml 2-Propanol zugegeben. Das Gemisch wird 10 min unter Rückfluss erhitzt und dann während 40 min auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das ausgefallene Produkt wird aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert und ergibt 1, 8 g 1-(3-Aceramino-6-chlorpyrazinoyl)-3-benzylidenaminoguanidin vom F = 235,5 C (Zers.).
EMI9.8
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C15H14CIN7O2:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 07% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 92% <SEP> N <SEP> 27, <SEP> 26% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 82% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 99% <SEP> N <SEP> 27, <SEP> 40% <SEP>
<tb>
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um das Hydrochlorid des Produktes auszufällen. Das Salz wird in heissem wässerigem 2-Propanol gelöst und die Lösung wird durch Zugabe von 5%iger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, um das Produkt auszufällen, das aus einem 2-Propanol-Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert wird.
Man erhält
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EMI9.11
<tb>
<tb> Analyse <SEP> von <SEP> C13H12CIN7O:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 49,13% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 81% <SEP> N <SEP> 30, <SEP> 86% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 29% <SEP> H <SEP> 3,76% <SEP> N <SEP> 30,64%
<tb>
Beispiel7 :1-(3-Acetamido-6-chlorpyrazinoyl)-3-acetylguanidin.
10, 1 g (0, 1 Mol) Acetylguanidin werden zu einer unter Rückfluss befindlichen Lösung von 14, 9 g (0, 75 Mol) 2-Methyl-6-chlor-4 H-pyrazino [2,3-d][1,3]oxazin-4-on in 250 ml Äthylacetat zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluss wird weitere 5 min fortgesetzt. Das ausgefallene Produkt wird aus einem 2-Propanol-Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert und liefert 5, 3 g 1- (3-Acetamido-6-chlorpyrazinoyl)-3-acetylguanidin vom F = 194, 5-196, oxo C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> LHuLlCINgUg <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 40,21% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 71% <SEP> N <SEP> 28,14%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 40,28% <SEP> H <SEP> 3,60% <SEP> N <SEP> 28,03%
<tb>
Beispiel8 :(3-Acetamido-6-chlorpyrazinamido)-guanidin.
1 g (0, 044 g-Atom) metallisches Natrium wird in 25 ml siedendem Äthylalkohol gelöst und zu einer Lösung von 5 g (0, 45 Mol) Aminoguanidinhydrochlorid in 100 ml Äthylalkohol zugegeben. Das als feine weisse Festsubstanz ausgefallene Natriumchlorid wird durch Filtrieren unter wasserfreien Bedingungen entfernt. In der Zwischenzeit werden 6 g (0, 03 Mol) 2-Methyl-6-chlor-4 H-pyrazino [2,3-d][1,3]oxazin-4-on
<Desc/Clms Page number 10>
in 125 ml siedendem Äthylacetat gelöst. Nach Vermischen der zwei Lösungen fällt sofort eine gelbe Festsubstanz aus. Das Gemisch wird dann auf 0-5 C abgekühlt und die Festsubstanz wird abfiltriert und mit ein wenig Äthanol gewaschen. Man erhält 1, 2 g (44%) (3-Acetamido-6-chlorpyrazinamido)-guanidin vom F = 204-205 C (Zers. ).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> CgHCINOz <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 35, <SEP> 36% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 71% <SEP> N <SEP> 36, <SEP> 09% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 35, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 05% <SEP> N <SEP> 36,48%
<tb>
Das Ammoguamdmhydrochlond kann wie folgt erhalten werden :
275 g (2 Mol) Aminoguanidinbicarbonat werden in 1500 ml Wasser in einem 5 1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, suspendiert. Das Gemisch wird rasch gerührt und auf 50-60 C auf einem Dampfbad erhitzt. Die Wärmequelle wird entfernt, das rasche Rühren wird aufrechterhalten und ein langsamer Strom von 12,2 n-Salzsäure wird innerhalb von 30 min zugegeben. Wenn die gesamte Säure (300 ml ; 3, 66 Mol) zugegeben ist, wird die Lösung zum Sieden gebracht und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.
Die letzten Wasserspuren werden durch Destillation unter ver-
EMI10.2
entfernt,erhält 211 g (95%) Aminoguanidinhydrochlorid vom F = 160-162 C.
Grössere Ansätze können unter Verwendung eines aus 500 g (3, 64 Mol) Aminoguanidinbicarbonat und 200 ml Wasser bestehenden Breies vorgenommen werden. Etwa 330 ml (4 Mol) 37-38% iger Salzsäure werden unter Rühren zugegeben, bis die Lösung sauer ist. Da die Reaktion endotherm ist, ist die Anwendung von Wärme erforderlich. Die Aufarbeitung ist die gleiche wie oben beschrieben.
Beispiel9 :(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidinhydrochlorid.
Das (3-Acetamido-6-chlorpyrazinamido) -guanidin wird in 150 ml 5%iger Salzsäure aufgenommen und auf einem Dampfbad 15 min erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Lösung mit
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C abgekühlt.do)-guanidin-hydrochlorid vom F = 277-278 C (Zers. ).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> CgiiaLlU <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 27, <SEP> 08% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 36, <SEP> 85% <SEP> Cl <SEP> 26, <SEP> 65% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 27, <SEP> 22% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 80% <SEP> N <SEP> 36, <SEP> 81% <SEP> Cl <SEP> 26, <SEP> 50% <SEP>
<tb>
Ein weiteres, beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendbares Pyrazinooxazinon kann wie folgt erhalten werden :
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30 zugegeben, und das Rühren wird 1 h fortgesetzt. Während dieser Zeitspanne steigt die Temperatur auf etwa 500 C und beginnt dann abzufallen. Das Gemisch wird vorsichtig zum Rückfluss (60 C) erhitzt, 5 hunter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Das überschüssige Sulfurylchlorid wird bei Atmosphärendruck abdestilliert (die Destillation wird abgebrochen, wenn die Dampftemperatur 78 C erreicht). Das dunkelrote Gemisch wird auf 60 C abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, durch Verdrängen mit zweimal je 100 ml kaltem (8 C) Benzol gewaschen, dann mit 300 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält 888 g (80%) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in Form von roten Kristallen vom F = 228. bis 230 C. Das Rohprodukt wird in 56 1 siedendem Acetonitril gelöst und durch eine erhitzte (70-80 C) Säule von 444 g Entfärbungskohle geleitet. Die Säule wird mit 25 1 heissem Acetonitril gewaschen.
Das vereinigte Eluat wird im Vakuum auf etwa 6 1 eingeengt und auf 50 C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit kaltem Acetonitril gewaschen und an der Luft bis zu Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 724 g (82%ige Wiedergewinnung, 66%ige Gesamtausbeute) 3-Amino-5, 6-chlor- pyrazincarbonsäuremethylester in Form von gelben Kristallen vom F = 230-234 C. Nach weiteren.
Umkristallisationen aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 233-234 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C6H5Cl2N3O2:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 32, <SEP> 46% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 27% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 93% <SEP> Cl <SEP> 31, <SEP> 94% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 32, <SEP> 83% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 35% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 12% <SEP> Cl <SEP> 31, <SEP> 94% <SEP>
<tb>
Stufe B : 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester.
In einem 2 1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer Thermometer und Gaseinleitungs-
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<Desc/Clms Page number 11>
wird unter fortgesetztem Rühren innerhalb 45 min in die Lösung eingeführt, während die Temperatur bei 65-70 C gehalten wird. Die Lösung wird auf etwa 10 C unter fortgesetztem Rühren abgekühlt, und gasförmiges Ammoniak wird für weitere l1 h zugefûhrt. Das gelbe Reaktionsgemisch wird unter
Rühren in 2 1 kaltes Wasser gegossen, und die abgeschiedene hellgelbe Festsubstanz wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsiccator getrocknet.
Man erhält 82, 5 g (91%)
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> von <SEP> C6H7CIN4O3:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 35, <SEP> 57% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 48% <SEP> N <SEP> 27, <SEP> 65% <SEP>
<tb> Gefunden: <SEP> C35,80% <SEP> H <SEP> 3,38% <SEP> N <SEP> 28, <SEP> 01% <SEP>
<tb>
Stufe C : 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure.
101 g (0, 5 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester werden zu 600 ccm 10% piger Natriumhydroxydlösung zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren auf einem Dampfbad 4 h erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Man erhält 84 g (89%) 3, 5-Di- amino-6-chlorpyrazincarbonsäure vom F = 228-230 C (Zers. ).
Stufe D : 2-Methyl-6-chlor-7-acetamido 4-H-pyrazino [2,3-d] [1,3]oxazin-4-on.
Eine Lösung von 1, 89 g (0, 01 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpy6razincarbonsäure in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 45 min unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, und das abgeschiedene kristalline Produkt wird aus Essigsäureanhydrid krist. Man erhält 0, 8 g 2-Methyl-6-chlor-7-acetamido-
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> von <SEP> C9H7CIN4O3:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 45% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 77% <SEP> N <SEP> 22, <SEP> 00% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 57% <SEP>
<tb>
Stufe E : 2-Methyl-6-chlor-7-amino-4 H-pyrazino [2,3-d][1,3]oxazin-4-on.
Ein Gemisch von 45, 5 g (0, 22 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf 500 C abgekühlt und die Festsubstanz wird gesammelt. Man erhält 37 g 2-Methyl-6-chlor-7-amino-4 H-pyrazino [2, 3-d] [1, 3]oxazin-4-on vom F = 280 C (Zers. ).
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<tb>
<tb> <SEP>
Analyse <SEP> von <SEP> CHgCINO <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 54% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 37% <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 36% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 40,08% <SEP> H <SEP> 2,65% <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 13% <SEP>
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.