<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung substituierter Guanidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazinamidoguanidinverbindungen aus Pyrazincarbonsäurehydraziden durch Umsetzung mit einer Cyanamidverbindung.
Acylaminoguanidine wurden durch Umsetzung der Alkylester organischer Säuren mit Aminoguanidinen. Diese Methode ergibt verhältnismässig niedrige Ausbeuten, und es können beträchtliche Mengen cyclisierter Nebenprodukte gebildet werden.
Geht man von Hydraziden gewisser heterocyclischer Säuren aus, so werden nur die cyclisierten Produkte gebildet oder können als Reaktionsprodukte gewonnen werden. Ausserdem werden bei beiden Methoden teuere Reaktionskomponenten verwendet.
Es wurde nun gefunden, dass bei Verwendung eines Pyrazincarbonsäurehydrazids als Ausgangsmaterial die Pyrazinamidoguanidine leicht in hohen Ausbeuten durch Umsetzung mit einem Cyanamid erhalten werden. Diese Reaktion kann chemisch wie folgt dargestellt werden :
EMI1.1
Verbindung II Ver- Verbindung I bindung III In jeder dieser Formeln besitzen die verschiedenen Symbole die folgenden Bedeutungen : R kann ein Wasserstoffatom oder ein niedriger Alkyl-, niedriger Cycloalkyl-, einkernige Aryl-
Substituent, ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Jod, oder ein Trihalogen- methylrest sein, wobei letzterer beispielsweise Trifluormethyl- und Trichlormethylreste umfasst.
R kann ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, wie beispielsweise eine Aminogruppe der
Formel
EMI1.2
bedeuten, worin R5 ein Wasserstoffatom oder ein niedriger Alkylrest sein kann und R6 ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkoxyrest, einen niedrigen Alkylrest, der geradkettig oder verzweigt oder cyclisch (3-bis 6gliedrige
Ringe) sein kann,
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
niedrig-alkylresterstenTeils der Reaktion auf Grund partieller Hydrolyse des Cyanamids schwanken. Um das Ausmass einer solchen Hydrolyse auf ein Minimum zu bringen, wird dasCyanamid inAnteilen im Verlaufe der Reaktion zugegeben.
Im allgemeinen wird eine erhöhte Temperatur angewendet. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, doch ist ein Bereich von etwa 40 bis etwa 2000C brauchbar.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit schwankt je nach dem besonderen Pyrazincarbonsäurehydrazid und der besonderen Cyanamidverbindung, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden..
Die Reaktionszeit kann auch teilweise von den verwendeten besonderen Lösungsmitteln und Temperaturen abhängen. Eine spontane Reaktion kann auftreten, so dass das Reaktionsprodukt fast sofort isoliert werden kann. Die Reaktion ist gewöhnlich in etwa 1/2 - 6 h beendet. Eine längere Reaktionszeit hat jedoch keine nachteilige Wirkung auf die Ausbeute.
Das Produkt kann in Form der freien Base durch Neutralisation der Säure unter Verwendung eines basischen Reagens, wie beispielsweise eines Alkali-oder Erdalkalihydroxyds,-bicarbonats oder-carbo- nats, gewonnen werden. Bei einer bevorzugten Durchführungsweise der Erfindung wird das Produkt durch Zugabe eines Überschusses von Ammoniak gewonnen, um die schwach lösliche freie Base auszufällen, die dann abfiltriert wird. Das Produkt kann durch Auflösen der Base in heissem Alkohol, der eine Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, enthält, Behandlung mit Aktivkohle oder einer Diatomeenerde, wie beispielsweise Celite, und Abkühlen auf etwa 100C zur Kristallisation des Produkts in Form des Säureadditionssalzes weiter gereinigt werden. Dieses Salz wird im allgemeinen als Hydrat gewonnen.
Eine andere Arbeitsweise der Gewinnung umfasst die Zugabe von Aktivkohle zu dem heissen Reaktionsgemisch und das Abkühlen zur direkten Kristallisation des Säureadditionssalzes.
Zu Beispielen für Pyrazinamidoguanidine, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, gehören (3, 5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin, (3-A mino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin, (3, 5-Diamino-6-brompyrazinamido)-guanidin,
EMI3.1
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Pyrazincarbonsäurehydrazide können nach mehreren verschiedenen chemischen Arbeitsweisen hergestellt werden, wobei eine besondere Arbeitsweise brauchbarer als eine andere zur Herstellung einer besonderen Verbindung sein kann. Eine allgemein brauchbare Arbeitsweise kann wie folgt dargestellt werden :
EMI3.2
In diesem Schema besitzen Rund R1 die oben angegebenen Bedeutungen. Diese Reaktion wird in üblicher Weise, beispielsweise durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in einer Lösung in absolutem Äthanol unter Rückfluss während mehrerer Stunden, wie es in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben ist, durchgeführt. Die Ausbeute ist etwa die theoretische.
Die Herstellung der verschiedenen Pyrazincarbonsäureester-Ausgangsmaterialien ist in der Literatur beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : (3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid
<Desc/Clms Page number 4>
Stufe A : Herstellung von 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester
Ein 5 l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird mit einem warmen (etwa 38 C) Gemisch von 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig beschickt. Dann werden 90 g (0,588 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester zugegeben.
Der Rührer wird eingeschaltet und das Gemisch auf 410C erhitzt, was bewirkt, dass sich fast der gesamte Ester löst. Die Lösung wird dann mit einem Eisbad auf eine Temperatur gerade unter 400C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden etwa 140 g Chlor durch die Lösung während 25 min geleitet. Nach 5 min beginnt sich ein Niederschlag zu bilden, der am Ende der Reaktion voluminös wird. Die Temperatur fällt während der Reaktion auf 20 - 250C ab. Die nahezu weisse Ausfällung, die aus 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester besteht, wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen. Eine kleine Menge dieses Materials schmilzt nach Umkristallisieren aus warmer Essigsäure bei 1420C (Zers.).
EMI4.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> C6H5Cl2N3O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 32, <SEP> 46 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 27 <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 93 <SEP> Cl <SEP> (gesamt) <SEP> 31,94%
<tb> Cl <SEP> (aktiv) <SEP> 15, <SEP> 970/0 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 32, <SEP> 82 <SEP> 2, <SEP> 34 <SEP> 18, <SEP> 90 <SEP> Cl <SEP> (gesamt) <SEP> 32,09%
<tb> Cl <SEP> (aktiv) <SEP> 16, <SEP> 06%
<tb>
Der feuchte 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und eine Lösung von 150 g Natriumbisulfit in 900 ml Wasser werden in einen 4 l-Becher eingebracht und mechanisch 1/2 h gerührt. Die Temperatur des Gemisches wird bei 250C durch Zugabe von Eis gehalten. Der hellgelbe 3-Amino- - 6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester wird abfiltriert, in 150 ml Eiswasser suspendiert und filtriert.
Diese Arbeitsweise wird zweimal mit 150 ml Anteilen Eiswasser und einmal mit einem 50 ml Anteil kaltem Isopropylalkohol wiederholt. Nach Trocknen an der Luft erhält man 60 g (55%) 3-Amino- - 6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester vom F = 159-1610C.
EMI4.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> CCIN
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 42 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 22, <SEP> 40 <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 900/0 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 38,81 <SEP> 3,54 <SEP> 22,83 <SEP> 18, <SEP> 39%
<tb>
Stufe B : Herstellung von 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid
94 g (0,50 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und 2,21 Äthanol werden in einen 31-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, eingebracht und auf einem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Sobald sich der Ester gelöst hat, werden 32 g (1,0 Mol) Hydrazin zu der Lösung zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluss wird 2 h fortgesetzt. Nach Erhitzen unter Rückfluss für etwa 10 min scheidet sich der Hauptteil des Produktes aus dem Reaktionsgemisch ab.
Nach der Erhitzungszeitspanne wird das Gemisch auf 0 C abgekühlt, und das Produkt wird abfiltriert, gut mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 94 g (100o) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbon- säurehydrazid vom F = 218-220 C. Durch Umkristallisation aus Äthanol und anschliessende Sublimation erhält man ein Material, dessen Schmelzpunkt wenig geändert ist.
EMI4.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> CCINgO
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 32,01 <SEP> H <SEP> 3,22 <SEP> N <SEP> 37, <SEP> 33go
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 31, <SEP> 74 <SEP> 2,98 <SEP> 37,45%
<tb>
Stufe C : Herstellung von (3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 240 g (1,28 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid und 41 Äthanol wird zu einer glatten Suspension verrührt, mit 352 ml (1, 28 Mol) 3, 65 n-Salzsäure behandelt und zum gelinden Rückfluss erhitzt. Das heisse Gemisch wird mit 64, 6 g (1, 54 Mol) Cyanamid behandelt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach 30 min beginnt das Produkt auszufallen. Ein weiterer Anteil von 64, 6 g (1, 54 Mol) Cyanamid wird zugegeben, und sofort anschliessend werden 106 ml (1, 28 Mol) konzentrierte (12n) Salzsäure zugesetzt.
Das Gemisch wird weitere 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 200C wird das Gemisch mit 192 ml (3, 07 Mol) konzentriertem wässerigem Ammoniak unter mässigem Rühren zur Vermeidung eines Aufrahmens des Feststoffs behandelt. Dann wird es auf 100C abgekühlt, filtriert und mit Äthanol gewaschen. Die an der Luft getrocknete freie Base wiegt 270 g ; F = 300 C.
Das Rohprodukt wird in einem Gemisch von 2,4 1 35%igem 2-Propanol und 144 ml konzentrierter
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
waschen. Das Produkt wird mit Druckluft auf dem Trichter (vor Staub geschützt) bei Zimmertemperatur 11/2 h getrocknet. Das 3-Amino-6-chlorpyrazinamidoguanidin-hydrochlorid-monohydrat wiegt 269 g, was 741o der theoretischen Menge, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten Hydrazids, entspricht ; F= 2750C (Zers. ).
EMI5.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> C6 <SEP> H <SEP> C12 <SEP> N <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 25, <SEP> 36 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 90 <SEP> N <SEP> 34, <SEP> 51 <SEP> Cl <SEP> 24, <SEP> 96 <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 12,48go
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 25, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 74 <SEP> 34, <SEP> 38 <SEP> 25, <SEP> 06 <SEP> 12, <SEP> 450/0 <SEP>
<tb>
Nach Trocknen in einem Trockenschrank bei 500C im Vakuum während mehrerer Stunden ist das 3-Amino-6-chlorpyrazinamidoguanidin nicht mehr hydratisiert ; das Hydrat bildet sich jedoch wieder, wenn das Hydrochlorid im Raum für eine gewisse Zeit stehen gelassen wird.
Beispiel2 :(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid
Ein Brei von 0, 133 Mol 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Beispiel 1, Stufe B, und 400 ml Äthylalkohol wird in einen 11-Rundkolben eingebracht. 44 ml einer 10% igen Salzsäurelösung werden zugegeben, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt, 6, 8 g (0, 16 Mol) Cyanamid, gelöst in 25 ml absolutem Äthanol, werden zugesetzt, und das Gemisch wird 5 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 6, 8 g (0, 16 Mol) Cyanamid und 11 ml einer 36% eigen Salzsäurelösung werden zugesetzt, und das Erhitzen unter Rückfluss wird 15 h fortgesetzt.
Der Kolben wird dann mit einem mechanischen Rührer ausgestattet und die Lösung unter raschem Rühren auf 100C abgekühlt. 20 ml einer 15n-Ammoniaklösung werden zugegeben, und das Abkühlen unter Rühren wird 15 min fortgesetzt, worauf eine gelbe Festsubstanz ausfällt. Diese wird abfiltriert, mit einem Gummistopfen trockengepresst und schliesslich mit 30 ml 10% tiger Salzsäurelösung behandelt und auf 0-5 C abgekühlt.
3-Amino-6-chlorpyratinamidoguanidin-hydrochlorid fällt als gelbe Festsubstanz aus. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem 2-Propanol (3 : 7) erhält man 23, 5g (66%) Substanz vom F = 277 - 2780C (Zers. ).
Beispiel3 :(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid
Eine Aufschlämmung von 10 g (0, 0536 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Beispiel 1, Stufe B, 180 ml Äthanol und 9, 2 ml (0, 0536 Mol) 5, 83 n -Salzsäure wird zum Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch mit 5, 24 ml (0, 645 Mol) einer 50% gen Cyanamidlösung mit einem spezifischen Gewicht von 1, 06 behandelt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Eine zweite Zugabe von 5, 24 ml (0, 645 Mol) der 50%igen Cyanamidlösung wird dann vorgenommen, wonach 4, 47 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben werden. Das Gemisch wird weitere 3 hunter Rückfluss erhitzt. Das 3-Amino- -6-chlorpyrazinamidoguanidin-hydrochlorid-hydrat wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, Stufe C, gewonnen und gereinigt.
Die Ausbeute an reinem Produkt beträgt 74%.
EMI5.3
werden zugegeben, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt. 12, 8 g (0, 16 Mol) Calciumcyanamid werden zugegeben, und das Gemisch wird 5 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 12, 8 g (0, 16 Mol) Calciumcyanamid und 11 ml einer 36% igen Salzsäurelösung werden zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluss wird 15 h fortgesetzt. Dann wird der Kolben mit einem mechanischen Rührer ausgestattet, und die Lösung wird unter raschem Rühren auf 100C abgekühlt. 20 ml einer 15n-Ammoniaklösung werden zugegeben, und das Abkühlen unter Rühren wird 15 min fortgesetzt, worauf eine gelbeFestsubstanz ausfällt.
Diese wird abfiltriert, mit einem Gummistopfen trockengepresst und schliesslich mit 30ml 10% iger Salzsäurelösung behandelt und auf 0-5 C abgekühlt. 3-Amino-6-chlorpyrazin- amidoguanidin-hydrochlorid-hydrat fällt als gelbe Festsubstanz aus, die durch Umkristallisation aus wässerigem 2-Propanol (3 : 7) gereinigt wird.
EMI5.4
Stufe B) und 400 ml Äthylalkohol wird in einen 1 l-Rundkolben eingebracht. 44 ml einer 10% igen Salzsäurelösung werden zugegeben, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt.
8, 9 g (0, 16 Mol) Methylcyanamid, gelöst in 25ml absolutem Äthanol, werden zugegeben, und das
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Kolben wird dann mit einem mechanischen Rührer ausgestattet, und die Lösung wird unter raschem Rühren auf 100C abgekühlt. 20 ml einer 15 n-Ammoniaklösung werden zugesetzt, und das Abkühlen unter Rühren wird weitere 15 min fortgesetzt, worauf die gelbe Festsubstanz ausfällt. Diese wird ab-
EMI6.2
Obiger Chlorwasserstofflösung- hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch von 2-Propanol und Wasser (7 : 3) umkristalli- siert F F = 252 - 253 C (Zers.).
EMI6.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> CHClNO
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 30,01 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 96 <SEP> N <SEP> 35, <SEP> 01% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 30, <SEP> 26 <SEP> 4, <SEP> 13 <SEP> 34, <SEP> 88% <SEP>
<tb>
EMI6.4
6 : 1- (3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-3, 3-dimethylguanidin-hydrochlorid500 ml-Rundkolben vermischt.Dieses Gemisch wird auf einem Dampfbad erhitzt, und 3, 9g (0, 055 Mol) Dimethylcyanamid werden zugegeben. Das Gemisch wird dann 17 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 3,9 g (0, 055 Mol) Dimethylcyanamid und 5 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluss wird weitere 4 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 - 50C abgekühlt und durch Zugabe von 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Nach 15 minütigem Stehen bei 50C fällt eine gelbe Festsubstanz aus.
Dieses Material wird abfiltriert, in 1 ml 10%iger Salzsäure gelöst und auf 0-5 C abgekühlt. Das 1-(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-3,3-dimethyl-hydrochlorid fällt als gelbe Festsubstanz aus. Es wird aus einem Gemisch von 8 ml 2-Propanol und 2 ml Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1 g (7, 5%); F = 279 - 280 C (Zers.).
EMI6.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> C8H13Cl2N7O
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 32,66 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 45 <SEP> N <SEP> 33,34%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 32,75 <SEP> 4, <SEP> 44 <SEP> 33, <SEP> 13% <SEP>
<tb>
EMI6.6
In einen 21-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird 1 l trockenes Dimethylsulfoxyd eingebracht. 100 g (0, 45 Mol)
EMI6.7
Strom gasförmigen trockenen Ammoniaks wird in die Lösung unter fortgesetztem Rühren innerhalb 45 min eingeführt, während die Temperatur bei 65 - 70 C gehalten wird. Die Lösung wird auf etwa 10 C
EMI6.8
substanz wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsiccator getrocknet.
Man erhält 82, 5g (91%) 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester vom F = 210-2120c. Die Umkristallisation aus Acetonitril liefert ein Material vom F = 212-213 C.
EMI6.9
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> C6H7ClN4O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 35, <SEP> 57 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 27. <SEP> 650/0 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 35, <SEP> 80 <SEP> 3, <SEP> 38 <SEP> 28, <SEP> 01% <SEP>
<tb>
Stufe B : Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure-hydrazid
1, 68 g (8, 28 mMol) 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und 34 ml Äthanol werden in einen mit einem Rückflusskühler ausgestatteten Rundkolben eingebracht und auf einem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Sobald sich der Ester gelöst hat, werden 5, 7 ml Hydrazin zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluss wird 2 h fortgesetzt. Nach Erhitzen unter Rückfluss für etwa 5 min scheidet sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch ab.
Nach der Erhitzungszeit wird das Gemisch auf 00C abgekühlt, und das Produkt wird abfiltriert und gut mit kaltem Äthanol und mit Äthyläther gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,54 g 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid vom F = 266-267 C.
<Desc/Clms Page number 7>
Stufe C : Herstellung von (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 1, 0 g (0, 005 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid und 16 ml Äthanol wird zu einer glatten Suspension verrührt, mit 1, 23 ml (0, 005 Mol) 4, 05 n-Salzsäure behandelt und zum Rückfluss erhitzt. 16 ml Wasser werden in kleinen Anteilen zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten ist. 250 mg (0, 006 Mol) kristallines Cyanamid werden zugesetzt, und das Reaktions-
EMI7.1
fluss erhitzt. Eine dritte Zugabe von 1,25 ml 4,03 n-Salzsäure und 250 mg Cyanamid wird vorgenommen, wonach l 1/2 h unter Rückfluss erhitzt wird. Nach Abkühlen auf 200C wird das Gemisch mit konzentriertem wässerigem Ammoniak unter mässigem Rühren behandelt.
Man kühlt dann das Gemisch auf 100C ab, filtriert und wäscht mit Äthanol. Man erhält so (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid vom F = 281 - 2820C (Zers. ).
EMI7.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> C6H9C1N8 <SEP> 0 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 29, <SEP> 45 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 71 <SEP> N <SEP> 45, <SEP> 81% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 29,46 <SEP> 3,96 <SEP> 45,96%
<tb>
EMI7.3
Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester
765 g (5 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester werden in 5 l trockenem Benzol suspendiert.
Unter Rühren unter wasserfreien Bedingungen werden 1, 99 1 (3318 g, 24,58 Mol) Sulfurylchlorid innerhalb 30min zugegeben und das Rühren wird 1 h fortgesetzt. Während dieser Zeitspanne steigt die Temperatur auf etwa 500C und beginnt dann abzufallen. Das Gemisch wird vorsichtig zum Rückfluss (60 C) erhitzt, 5 h unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Sulfurylchlorid wird durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt (die Destillation wird abgebrochen, wenn die Dampftemperatur 780C erreicht). Das dunkelrote Gemisch wird auf 60C abge-
EMI7.4
stallen vom F = 228-2300C.
Das Rohprodukt wird in 56 l siedendem Acetonitril gelöst und durch eine erhitzte (70-80 C) Säue von 444g Entfärbungskohle geleitet. Die Säule wird mit 25 l heissem Acetonitril gewaschen, und die vereinigten Eluate werden im Vakuum auf etwa 6 l eingeengt und auf 50C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit kaltem Acetonitril gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt 724 g (82%ige Rückgewinnung, 66%ige Gesamtausbeute) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in Form von gelben Kristallen vom F = 230-2340C. Nach weiteren Umkristallisationen aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 233-234 C.
EMI7.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> C <SEP> HsClz <SEP> N3 <SEP> Oz <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 32, <SEP> 46 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 27 <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 93 <SEP> Cl <SEP> 31, <SEP> 94 < % <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 32, <SEP> 83 <SEP> 2, <SEP> 35 <SEP> 19, <SEP> 12 <SEP> 31, <SEP> 94%
<tb>
'Stufe B : Herstellung von 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincatbonsäuremethylester
In einen 51-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einen mit einem Trockenrohr geschützten Rückflusskühler ausgestattet ist, werden 178 g (0, 8 Mol) 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazin- carbonsäuremethylester und 1, 11 Isopropylalkohol eingebracht. Unter Rühren wird die Suspension mit 200 g (4,44 Mol) Dimethylamin in 2 1 Isopropylalkohol behandelt, und das Gemisch wird dann 1 h unter Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und das abgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäure- methylester beträgt 177, 2 g (970/0) ; F = 145-146, 5 C. Die Umkristallisation aus Methanol ergibt ein Material vom F = 145, 5-146, 5 C.
EMI7.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> C8H11ClN4O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 41,66 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 81 <SEP> N <SEP> 24, <SEP> 29 < o <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 41,73 <SEP> 4, <SEP> 52 <SEP> 24,24%
<tb>
Stufe C : Herstellung von 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid 94 g (0,50 Mol) 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und 2, 2 1 ab-
<Desc/Clms Page number 8>
solutes Äthanol werden in einen mit einem Rückflusskühler ausgestatteten 3 l-Rundkolben eingebracht und auf einem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Sobald sich der Ester gelöst hat, werden 32 g (1, 0 Mol) Hydrazin zu der Lösung zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluss wird 2 h fortgesetzt. Nach etwa 10 minütigem Erhitzen unter Rückfluss schiedet sich der Hauptteil des Produkts aus dem Reaktionsge-
EMI8.1
Stufe D : Herstellung von (3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 280 g (1, 28 Mol) 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid und 4 1 Äthanol wird zu einer glatten Suspension verrührt, mit 352 ml (1, 28 Mol) 3, 65 n-Salzsäure behandelt und zum gelinden Rückfluss erhitzt. Das heisse Gemisch wird mit 64, 6 g (1, 54 Mol) Cyanamid behandelt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach 30 min beginnt das Produkt auszufallen. Weitere 64, 6 g (1, 54 Mol) Cyanamid und unmittelbar anschliessend weitere 106 ml (1, 28 Mol) 12 n-Salzsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird weitere 3 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen auf 200C wird das Gemisch mit 192 ml (3, 07 Mol) konzentriertem wässerigem Ammoniak unter mässigem Rühren zur Vermeidung eines Aufrahmens des Feststoffs behandelt. Dann kühlt man auf 100C ab, filtriert und wäscht mit Äthanol.
Die Festsubstanz wird getrocknet und mit Acetonitril gewaschen. Man erhält (3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin vom F = 221 C.
EMI8.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> CHCINO
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 35, <SEP> 23 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 80 <SEP> N <SEP> 41,09 <SEP> Cl <SEP> 13,00% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 34, <SEP> 73 <SEP> 4, <SEP> 87 <SEP> 41, <SEP> 36 <SEP> 13, <SEP> 08% <SEP>
<tb>
EMI8.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.