CH637951A5 - 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wirksame 3-Pyra-zol-l-yl-pyridazin-Derivate, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die diese Verbindungen* enthaltenden Arzneimittelpräparate.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel I
//
N N
NHNH.
(IV)
worin die Bedeutung von R4 gleich wie im Anspruch 1 ist, mit einer Verbindung der Formel V, VI oder VII
(I)
- C - CH - C " R"
0
(V),
30
R - C - CH
II
0
C - OR
II
0
11
(VI)
40
oder
R
Rx - C - CH - CN
(VII),
worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 gleich wie im Anspruch 1 ist, Rn für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und A die Bedeutung Sauerstoff oder NH-Gruppe hat, umsetzt, und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer zur Bildung von physiologisch verträglichen Salzen geeigneten Säure umsetzt.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R1, R2 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R3 für Chlor oder Methoxy steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 16 eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R3 Hydroxy bedeutet und letztere mit einem Chlorierungs- oder Methylie-rungsmittel umsetzt.
18. Arzneimittelpräparate, insbesondere zur Senkung des Blutdruckes und zur Hemmung des Prostaglandin-Katabolis-mus, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalzen.
worin
R1 für Wasserstoff, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, für eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe steht oder eine Gruppe der Formel -NR5R6 bedeutet, worin R5 und R6 für Wasserstoff stehen oder gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3 für Wasserstoff, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Hydroxy-, Amino- oder Methoxy-gruppe oder Chlor steht,
R4 die Bedeutung einer Carbamoyl- oder Cyanogruppe hat oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR7-NHR8, steht, worin R7 und R8 für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxycarbonylgruppen stehen, R4 ferner die Bedeutung -NR9R10 haben kann, worin R9 und R10 für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Cyclo-alkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Ben-zylgruppen stehen oder die Gruppierung -NR9R10 zusammen einen Morpholin-, Piperidin- oder Piperazinring bedeutet. Der oben gegebenen Definition entsprechend kann R1 zum Beispiel für eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Cyclopropyl-gruppe, R2 zum Beispiel für Wasserstoff oder Chlor, ferner für eine Nitro- oder Aminogruppe, R3 zum Beispiel für Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Aminogruppe, R4 zum ss Beispiel für eine Hydrazino-, Morpholino- oder bis-(Hydroxy-äthyl)-aminogruppe stehen.
Es ist bekannt, dass eine der schwersten Formen des hohen Blutdruckes die in Gestalt unzureichender Nierenfunktion auftretende sog. renale Hypertonie ist. Diese ist einesteils durch ei-60 ne Verengung der Nierenblutgefässe gekennzeichnet, zum anderen nach neueren Untersuchungen von einer Verringerung des PG-Gehaltes in den Gefässwänden der Nierenblutgefässe begleitet [Circ. Res. 36-37, Suppl. I, 68, 81 (1975)], was mit dem Pro-zess der Verengung der Nierenblutgefässe in Zusammehang 65 steht.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen 3-Pyrazol-l-yl--pyridazin-Derivate der allgemeinen Formel I über eine bedeutende blutdrucksenkende Wirkung verfügen und ferner fähig
50
637 951
4
sind, die Funktion der den Katabolismus der Prostaglandine regelnden Enzyme (Prostaglandin-dehydrogenase und Prostaglan-din-A-isomerase) in beträchtlichem Masse zu hemmen, wodurch ein Anstieg des endogenen Prostaglandinspiegels zu erwarten ist.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung d er Formel V, VI oder VII
R
ÌK
-R
N'
di)
R - C -
ti
0
R - C -
it
0
oder
R2 1
CH
R I
CH
- C - R-
tt
0
- C - OR'
h
0
11
R
R1 - C - CH - CH
(V),
(VI)
(VII),
worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel NHR7-NHR8, worin die Bedeutung von R7 und R8 die gleiche wie oben ist, , oder einem Amin der allgemeinen Formel NHR9R10, worin die Bedeutung von R9 und R10 die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von R1, R3 und R4 die gleiche wie oben ist und R2 für eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR5R6 — worin die Bedeutung von R5 und R6 die gleiche wie oben ist — steht, Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin die Bedeutung von R1, R3 und R4 die gleiche wie oben ist, mit einem Reduktionsmittel zur Reaktion bringt und gewünschtenfalls diejenigen erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen die Bedeutung von R1 und R3 die gleiche wie oben ist, R2 Aminogruppe bedeutet und R4 für eine Gruppe der Formel -NR7-NHR8 steht, worin einer der Substituenten R7 und R8 für eine im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy-carbonylgruppe, der andere für Wasserstoff steht, einer hydrolytischen Decarboxylierung unterwirft und die Verbindung gewünschtenfalls von oder nach der hydrolytischen Decarboxylierung alkyliert, oder c) Verbindungen der Formel IV
R
NHMH,
25 worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist, R" für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und A die Bedeutung Sauerstoffatom oder NH-Gruppe hat, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin die Bedeutung von R1, R2, R3 und R4 die glei-30 che wie oben ist, mit einem Chlorierungs- oder Methylierungs-mittel umsetzt, und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer zur Bildung von physiologisch verträglichen Salzen geeigneten Säure umsetzt.
Bei der Verfahrens variante a) geht man zweckmässig so vor, 35 dass man die Chlorverbindung der Formel II in einem Lösungsmittel oder ohne ein solches mit dem Überschuss des Hydrazins der Formel NHR7-NHR8 oder des Amins der allgemeinen Formel HNR9R10 zur Reaktion bringt und zweckmässig eine Reaktionstemperatur von 50-180°C einhält. Als Lösungsmittel wird « zweckmässig ein polares Lösungsmittel, zum Beispiel ein niederer aliphatischer Alkohol, Dimethylformamid oder Dimethyl-
(III) sulfoxyd verwendet.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II geht man zweckmässig vom 3-Chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin 45 aus. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R2 für Wasserstoff, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R3 für Chlor oder Methoxygruppe steht, werden zweckmässig durch Umsetzen des 3-Chlor-pyridazin-6-yl--hydrazins mit einem 2-R2-l ,3-propandion oder -/J-ketoester so oder -yS-keto- (oder -imino)-nitril gewonnen. Diese Umsetzung erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel bei 50-120°C. Als Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole geeignet.
Verbindungen der Formel II, in denen R2 für Fluor, Chlor oder Brom steht, werden zweckmässig aus als Substituenten R2 55 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der Formel II durch Umsetzen mit elementarem Halogen oder einem halogenabgebenden Reagens, zum Beispiel Sulfurylchlorid, bei vorzugsweise 50-150°C hergestellt. Bei dieser Reaktion wird zweckmässig ein halogeniertes Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrachlorkohlen-60 stoff oder Chloroform, verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R2 für Nitrogruppe steht, können durch Nitrieren der entsprechenden, als R2 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden. Nitriert wird zweckmässig zum Bei-65 spiel mit Nitriersäure oder einem Gemisch aus Salpetersäure
(IV) und Essigsäure bei 0-50°C.
Als Substituenten R2 eine Aminogruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel II werden zweckmässig durch
5
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Dephthaloylierung der entsprechenden Phthaliminoverbindun-gen erhalten. Als Dephthaloylierungsmittel wird vorzugsweise Hydrazin, als Lösungsmittel ein niederer aliphatischer Alkohol verwendet und die Reaktion am Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R2 für Fluor steht, werden aus den entsprechenden Aminoverbin-dungen mittels der Sandmeyer-Reaktion hergestellt, d.h. das aus der Aminoverbindung durch Diazotieren gewonnene Diazo-mumsalz wird zweckmässig mit Ammoniumfluoroborat umgesetzt und aus dem erhaltenen Fluoroboratsalz durch thermische Zersetzung das Fluorderivat erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R3 für Chlor steht, werden zweckmässig aus als R3 eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Umsetzen mit einem Chlorierungsmittel, zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder dem Gemisch dieser beiden bei 30-120°C erhalten. Als Säureakzeptor kann bei dieser Reaktion ein tertiäres Amin, zum Beispiel Dimethyla-nilin, eingesetzt werden.
Zur Herstellung von als Substituenten R3 eine Methoxygrup-pe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II geht man von Verbindungen der allgemein Formel II aus, in denen R3 für Hydroxylgruppe steht, und behandelt diese — zweckmässig in einem polaren Lösungsmittel, zum Beispiel in Dime-thylformamid oder Dimethylsulfoxyd vorzugsweise bei Temperaturen von 10-100°C — mit einem Methylierungsmittel, zum Beispiel mit Dimethylsulfat oder Methyljodid.
Beim Arbeiten nach der Verfahrensvariante b) werden Verbindungen der allgemeinen Formel III in der Nitrogruppe reduziert. Die Reduktion wird vorzugsweise als katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator bei 10-40°C und zweckmässig in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel ausgeführt. Fallweise kann auch eine Reduktion mit Zinn(II)chlorid in Frage kommen.
Gemäss der Verfahrensvariante c) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI oder VII zweckmässig in einem niederen Alkohol oder Äther, zum Beispiel Diäthyläther oder Tetrahydro-furan, bei vorzugsweise 10-100°C miteinander vereinigt. Es ist zweckmässig, bei der Reaktion eine organische Base als nukleo-philen Katalysator zu verwenden.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind aus der Literatur das 3-Carbamoyl-pyridazin-6-yl-hydrazin (Bull. Soc. Chim. France 1959, 1973), das 3-Cyano-pyridazin-6-yl--hydrazin (ungarische Patentschrift Nr. 165 304) und die ami-nosubstituierten Pyridazinyl-hydrazine [J. Med. Chem. 18, 741 (1975)] bekannt. Auf die Herstellung der noch nicht bekannten Pyridazinyl-hydrazine wird im Beispielteil näher eingegangen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind zum grossen Teil aus der Literatur bekannt. Sie können in einfacher Weise, im allgemeinen durch gemischte Claisen-Kondensation der entsprechend substituierten Methyketone und Carbonsäureester [s. zum Beispiel Tetrahedron 26, 4691 (1970) oder Org. Synth. I, 78 und 205] hergestellt werden. Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel V sind handelsübliche Produkte, so zum Beispiel der Acetylaceton oder das Malondialdehyd in Form von Tetraacetal. Die Herstellung der noch nicht bekannten 1,3-Propandione wird im Beispielteil beschrieben.
Auch die /3-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel VI sind zum grossen Teil aus der Literatur bekannt. Sie sind zum Beispiel durch die Grignard-Reaktion der Cyanessigester oder durch Alkoxycarbonylierung der Methylketon-Derivate zugänglich [s. zum Beispiel J. Am. Chem. Soc. 63, 2252 (1941) und 67, 2197 (1945)] oder, wie zum Beispiel die Acetessigsäureester, handelsübliche Produkte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind aus der Literatur grossenteils bekannt, so zum Beispiel das 2-Imino-
butyro-nitril, welches durch Eigenkondensation des Acetonitrils in Gegenwart von metallischem Natrium hergestellt wird [J. Am. Chem. Soc. 64, 152 (1942)], oder das Benzoylacetonitril, das durch Benzoylieren des Acetonitrils erhältlich ist [J. Am. 5 Chem. Soc. 69, 990 (1947)].
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R4 für eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR7-NHR8 steht, worin R7 oder R8 eine im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxycarbonylgruppe ist, können auch hergestellt i° werden, indem man Hydrazinverbindungen, in denen die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist und R4 für Hydrazingruppe steht, mit Chlorameisensäureester oder Di-äthylpyrocarbonat bei vorzugsweise 0-120°C zweckmässig in einem halogenierten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, 15 oder in Pyridin, wobei letzteres gleichzeitig als Säureakzeptor fungiert, umsetzt.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zweckmässig hergestellt, indem man die Base der allgemeinen Formel I zum Beispiel in Methanol, Äthanol, 20 Isopropanol oder Äther löst und zu der Lösung unter Kühlen die mit Methanol, Äthanol oder Äther bereitete Lösung der gewünschten anorganischen Säure bzw. die mit Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther oder Aceton bereitete Lösung der gewünschten organischen Säure zutropft. Das ausgefallene Salz 25 wird abfiltriert und umkristallisiert.
Als anorganische Säuren werden vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als organische Säuren vorzugsweise Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 4-To-3ö luolsulfonsäure verwendet.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an mit 30 mg/kg Pentobarbital [5-Äthyl--5-(l-methyl-butyl)-barbitursäure] i.p. narkotisierten, 2-4 kg schweren Katzen beiderlei Geschlechts untersucht (L.A. Ged-35 des: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medicai Publishers, Chicago, 1970).
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in einer Dosis von 5, 2,5 bzw. 1 mg/kg appliziert. Als Vergleichssubstanz diente Hydralazin-hydrochlorid (1-Hydrazino-phthalazin.HCl). 40 Die blutdrucksenkende Wirkung einiger der neuen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
Verbindung
Blutdrucksenkende
Akute Toxizität gemäss
Wirkung (Hgmm)
LD50 p.o. an
Beispiel bei 1 mg/kg
Mäusen (mg/kg)
25
—30
200
26
—40
100
29
—40
-150
31
—15
100
34
—20 ,
>200
40
—30
200
44
—40
>200
45
—30
200
46
—50
200
56
—35
200
Hydralazin.HCl
—40
200
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung 44 wurde auch an spontan hypertensiven Ratten (Wistar-Okamoto) untersucht [Arzn. Forsch. 6, 222 (1956)]; an nicht eingeschläferten « Tieren wurde nach der Behandlung (p.o.) der systolische Blutdruck in der Arteria caudalis mit indirekter Methode gemessen. In gleicher Dosis appliziert zeigte die Verbindung 44 die gleiche Wirkungsstärke und Wirkungsdauer wie Hydralazin. Die erfin-
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6
dungsgemässe Verbindung hat jedoch gegenüber dem Hydrala-zin den sehr bedeutenden Vorteil, dass die ToxizitätsVerhältnisse wesentlich günstiger sind und die Verbindung keine Tachycardie verursacht. Durch ihre den Prostaglandin-Katabolismus hemmende Wirkung hat die erfindungsgemässe Verbindung, vor allem bei renaler Hypertonie, weitere Vorteile.
Die hemmende Wirkung der neuen Verbindungen auf die PGA-Isomerase wurde nach der Methode von Jones u.a. [Bio-chim. Biophys. Acta 280, 558 (1972)] an einem vom Blutplasma des Schweins stammenden PGA-Isomerasepräparat gemessen, während die PGDH-hemmende Wirkung nach Marrazzi und Matschinsky [Prostaglandins 1, 373 (1972)] an einem aus der Schweinelunge stammenden PGDH-Präparat bestimmt wurde. Die hemmende Wirkung einiger der erfindungsgemässen Verbindungen auf PGA-Isomerase und PGDH ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
Hemmwerte Iso^ in mM-Endkonzentrationen.
Verbindung gemäss Beispiel
PGDH
PGA-Isomerase
17
0,20
0
19
0
0,13
21
0
0,020
25
0
0,025
31
0
0,060
34
0,11
0
35
0
0,080
44
0
0,070
Hydralazin.HCl
— -
0,090
Östron
0,01
— -
Trijodtyroessigsäure
0,005
— ■
IjQiyu ist diejenige Konzentration der Verbindung, bei der die Funktion des jeweiligen Enzyms zu 50% gehemmt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, wobei die Beispiele 1 bis 15 die Herstellung von Ausgangsstoffen beschreiben.
Beispiel I
3-Chlor-6-(3,5-dicyclopropyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 5,8 g (0,04 Mol) 3-ChIor-pyridazin-6-yl--hydrazin, 6,08 g (0,04 Mol) l,3-Dicyclopropyl-propan-l,3-dion und 60 ml Alkohol wird 5 Stunden lang gekocht. Dann wird der Alkohol im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. 8,15 g (78%) Produkt werden erhalten, das bei 102-105°C schmilzt.
Auf die gleiche Weise werden die Verbindungen gemäss den folgenden Beispielen 2-7 erhalten. Die angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf die Mengen nach dem Umkristallisieren.
Beispiel 2
3-Chlor-6-(3,5-diphenyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin. Ausbeute: 87,5%, Schmelzpunkt: 190-182°C.
Beispiel 3
3-Chlor-6-(3,5-diäthyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin. Ausbeute: 51%, Schmelzpunkt: 103-104°C.
Beispiel 4
3-Chlor-6-(3,4,5-Trimethyl-pyrazol-l -yl)-pyridazin. Ausbeute: 63%, Schmelzpunkt: I38-141°C.
Beispiel 5
3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-4-äthyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin. Ausbeute: 56%, Schmelzpunkt: 84-85°C.
Beispiel 6
3 -Chlor-6-(3,5 -dimethyl-4-isopropyl-pyràzol-1 -yl)-pyridazin. Ausbeute: 46,5%, Schmelzpunkt: 68-70°C.
Beispiel 7
' 3-Chlor-<5-(3,5-dimethyl-4-phthalimido-pyrazol-l-yl)-py-ridazin. Ausbeute: 46%, Schmelzpunkt: 222-224°G.
Beispiel 8
3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-4-chlor-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Zu 10,43 g (0,05 Mol) 3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l--yl)-pyridazin in 100 ml Äther werden bei 0ÓC unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 13,5 g (0,1 Mol) Sulfurylchlorid tropfenweisezugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 0°C eine Stunde lang gerührt, anschliessend bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen und schliesslich 2 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 7,85 g (64,5%), Schmelzpunkt: 140-142°C.
Beispiel 9
3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-4-brom-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 2,09 g (0,01 Mol) 3-Chlor-6-(3,5-dimethyl--pyrazoI-l-yl)-pyridazin, 21 ml Tetrachlorkohlenstoff und 1,96 g (0,011 Mol) N-Bromsuccinimid wird unter Rühren 3 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 1,44 g (50,5%), Schmelzpunkt: 143-145°C.
Beispiel 10
3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-pyrazoI-l-yl)-pyridäzin Zu einem Gemisch aus 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und 230 ml 100%iger Salpetersäure werden bei einer Temperatur von 0-5°C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 26 g 3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridaziii gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann in 1 Liter Wasser eingegossen und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenenKristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 26,7 g (84,5%), Schmelzpunkt: 164-167°C.
Beispiel 11 3-Chlor-6-(4-nitro-pyrazoH-yl)-pyridazin Man arbeitet auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise, geht jedoch von 3,6 g (0,02 Mol) 3-Chlor-6-pyrazol-l-yl-pyrid-azin aus, Ausbeute: 4,05 g (90%), Schmelzpunkt: 169-172°C.
Beispiel 12
3 -Chlor-6-(3,5-diäthyl-4-nitro-pyrazol-1 -yl)-pyridazin Man arbeitet auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man von 2,37 g (0,01 Mol) 3-Chlor-6--(3,5-diäthyl-pyridazol-l-yl)-pyridazin ausgeht. Ausbeute: 1,55 g (55%), Schmelzpunkt: 83-85°C.
Beispiel 13
3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-4-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ein Gemisch aus 3,54 g (0,01 Mol) 3-ChIor-6-(3,5-dimethyl--4-phthalimido-pyrazol-l-yl)-pyridazin, 40 ml Alkohol und 1,08 g (0,01 Mol) 98%igem Hydrazinhydrat wird 3 Stünden läng gekocht und dann in 100 ml Wasser eingegossen. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenenKristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 10 ml Alkohol kochend aufgeschlämmt. Ausbeute: 1,8 g (81%), Schmelzpunkt: 165-168°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
637 951
Beispiel 14
3 -Chlor-6-(3-methyl-5-amino-pyrazol-1 -yl)-pyridazin Ein Gemisch aus 14,5 g (0,1 Mol) 3-Chlor-pyridazin-6-yl--hydrazin, 8,5 g (0,1 Mol) 3-Iminobutyronitril und 150 ml Alkohol wird % Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 15,6 g (74,0%), Schmelzpunkt: 148-150°C; Schmelzpunkt des Hy-drochlorides: 157-159°C.
Beispiel 15
3 -Chlor-6-(3 -methyl-5-chlor-pyrazol-1 -yl)-pyridazin Zu einem Gemisch aus 12,6 g (0,04 Mol) 3-ChIor-6-(3--methyl-5-hydroxy-pyrazol-l-yl)-pyridazin und 48 ml Phosphor-oxychlorid werden unter Rühren bei 0°C innerhalb von 30 Minuten 7,28 g (0,04 Mol) Dimethylanilin tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur, zwei weitere Stunden lang bei Siedetemperatur gerührt. Der Überschuss des Phosphoroxychlorides wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird auf Eis gegossen und bis zum nächsten Tag stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 10,5 g (93%), Schmelzpunkt: 123-126°C.
Beispiel 16
3-Benzylamino-6-(3,5-dicyclopropyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin
7,82g (0,03Mol) des gemäss Beispiel 1 hergestellten 3-Chlor--6-(3,5-dicyclopropyl-pyrazol-l-yl)-pyridazins und 7,1 g (0,066 Mol) Benzylamin werden 8 Stunden lang bei 150°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verrieben, der Niederschlag wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 4,45 g (44,7%), Schmelzpunkt: 138-140°C.
Zur Herstellung des Hydrochlorides wird die Base in Äther suspendiert und in die Suspension unter Rühren bis zur Sättigung trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 4,4 g, Schmelzpunkt: 178-181°C.
Auf analoge Weise werden die Verbindungen gemäss den Beispielen 17-24 bzw. deren Hydrochloride hergestellt. Die in den Beispielen angegebenen Ausbeuten sind präparative Ausbeuten, d.h. sie beziehen sich auf die Menge nach dem Umkristallisieren.
Beispiel 17
3-BenzyIammo-6-(3,5-dimethyI-pyrazoI-l-yl)-pyridazin.HCl Ausbeute: 74,5%, Schmelzpunkt: 172-174°C.
Beispiel 18
3-[bis-(Hydroxyäthyl)-amino]-6-3,5-dimethyI-pyrazol-l-yl)--pyridazin
Ausbeute: 54%, Schmelzpunkt: 92-95 °C.
Beispiel 19
3-Dimethylamino-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l -yl)-pyridazin. HCl
Ausbeute: 94%, Schmelzpunkt: 218-221°C.
Beispiel 20
3-Cyclopropylamino-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l -yl)-pyridazin Ausbeute: 86,5%, Schmelzpunkt: 171-175°C.
Beispiel 21
3 -Benzylamino-6-(3,5 -dipheny 1-py razol-1 -yl)-py ridazin Ausbeute: 40%, Schmelzpunkt: 204-205°C.
Beispiel 22
3 [bis-(Hydroxyäthyl)-amino] -6-(3,5-dimethyl-4-nitro--pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute: 72%, Schmelzpunkt: 171-174°C.
Beispiel 23
3-Morpholino-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-pyrazol-l-yl)--pyridazin
Ausbeute: 76%, Schmelzpunkt: 184-185°C.
Beispiel 24
3-Morpholino-6-(3-methyl-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute: 55%, Schmelzpunkt: 191-193°C.
Beispiel 25
3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 34,2 g 3-Chlor-6-(3,5-dimethyI-pyrazol-l--yl)-pyridazin, 100 ml 72%igem Hydrazinhydrat und 200 ml Dioxan wird bei 90-95°C 14 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser eingegossen. Die Lösung wird dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die chloroformischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 27 g (80%), Schmelzpunkt: 142-143°C.
Auf die im Beispiel 25 beschriebene Weise werden die Verbindungen gemäss den Beispielen 26-41 hergestellt. Die angegebenen Ausbeuten sind die nach dem Umkristallisieren erhaltenen Ausbeuten.
Beispiel 26
3-Hydrazino-6-(3,5-dicyclopropyl-pyrazol-1 -yl)-pyridazin Ausbeute: 56,5%, Schmelzpunkt: 125-127°C; Schmelzpunkt: des Hydrochlorides: 175-178°C.
Beispiel 27
3-Hydrazino-6-(3,5-diphenyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute: 79,5%, Schmelzpunkt: 223-225 °C.
Beispiel 28
3-Hydrazino-6-pyrazol-1 -yl-pyridazin Ausbeute: 56,5%, Schmelzpunkt: 188-190°C.
Beispiel 29
3-Hydrazino-6-(3,5-diäthyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute: 87,5%, Schmelzpunkt: 128-129°C; Schmelzpunkt: des Hydrochlorides: 155-157 °C.
Beispiel 30
3-Hydrazino-6-(3,5-diisopropyl-pyrazol-l -yl)-pyridazin
Öl.
Beispiel 31
3 -Hydrazino-6-(3,5-trimethyl-pyrazol-1 -yl)-pyridazin Ausbeute: 63,0%, Schmelzpunkt: 152-154°C; Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 237-239°C.
Beispiel 32
3 -Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-äthyl-pyrazol-l -y l)-pyridazin Ausbeute: 58,5%, Schmelzpunkt: 118-121°C; Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 212-215°C.
Beispiel 33
3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-isopropyl-pyrazol-l-yl)--pyridazin
Ausbeute: 52,5%, Schmelzpunkt: 105-107°C; Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 185-188°C.
5
io
15
20
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30
35
40
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50
55
60
65
637 951
Beispiel 34
3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-chlor-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute: 88,5%, Schmelzpunkt: 195-197°C.
Beispiel 35
3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-brom-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute: 60,5%, Schmelzpunkt: 184-187°C; Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 219-221 °C.
Beispiel 36
3-Hydrazino-6-(4-nitro-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute: 60,0%, Schmelzpunkt: 208-210°C.
Beispiel 37
3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-pyrazol-l -yl)-pyridazin Ausbeute: 81,0%, Schmelzpunkt: 240-242°C; Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 213-215°C.
Beispiel 38
3-Hydrazino-6-(3,5-diäthyl-4-nitro-pyrazol-l -yl)-pyridazin Ausbeute: 78,0%, Schmelzpunkt: 148-150°C.
Beispiel 39
3-Hydrazino-6-(3-methyI-5-chlor-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute: 49,5%, Schmelzpunkt: 197-198°C
Beispiel 40
3-Hydrazino-6-(5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute: 40%, Schmelzpunkt: 208-210°C.
Beispiel 41
3-Hydrazino-6-(3-methyl-5-amino-pyrazol-1 -yl)-pyridazin Ausbeute: 24%, Schmelzpunkt: 150-153°C.
Beispiel 42
3-(l-Methyl-hydrazino)-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)--pyridazin
Ein Gemisch aus 14,7 g (0,02 Mol) 3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin, 42 ml Alkohol und 2,3 g (0,05 Mol) Methylhydrazin wird 9 Stunden lang gekocht und nach dem Abkühlen in 100 ml Wasser eingegossen. Die Lösung wird mit 3 X 50 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten chloroformischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende Rückstand wird aus einem im Verhältnis 3 : 1 bereiteten Gemisch aus Isopropanol und Benzin umkristallisiert. Ausbeute: 1,9 g (44,5%), Schmelzpunkt: 93-94°C.
mit Chloroform extrahiert, die chlororformische Phase wird getrocknet, das Trockenmittel entfernt und das Filtrat mit salzsaurem Alkohol behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Chloroform und Äther gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 1,33 g (45,5%) Dihydrochlorid; Schmelzpunkt:
259-261 °C.
Methode B
Ein Gemisch aus 9 g des gemäss Beispiel 37 erhaltenen io 3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-pyridazol-l-yl)-pyridazins, 250 ml Methanol und 2 g Palladiumkohle wird unter Schütteln hydriert. Nachdem das Gemisch die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen hat (etwa 16-20 Stunden), wird der Katalysator abfiltriert und mit 6%iger wässriger Salzsäure gewa-15 sehen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus wässrigem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 7,4 g (70%) Dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 262-264°C.
Methode C
20
3,19 g (10 mMol) des gemäss Beispiel 56 erhaltenen 3-[2--(tert.-Butoxycarbonyl)-l-hydrazino]-6-(3,5-dimethyl-4-amino--pyrazol-l-yl)-pyridazin werden zusammen mit 64 ml 20%iger Salzsäure 40 Minuten lang gekocht. Dann wird das Gemisch 25 zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 75% Dihydrochlorid, Schmelzpunkt:
260-264° C.
Auf die als Methode B beschriebene Weise werden die Verbindungen gemäss den folgenden Beispielen 45-48 hergestellt. 30 Die Ausbeuteangaben beziehen sich auf die Mengen nach dem Umkristallisieren.
Beispiel 45
3-Hydrazino-6-(4-amino-pyrazoI-l-yl)-pyridazin-dihydro-35 chlorid.
Ausbeute: 50%, Schmelzpunkt: 240-244°C.
Beispiel 46
40 3-Hydrazino-6-(3,5-diäthyl-4-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin. 2HC1
Ausbeute: 44%, Schmelzpunkt: 242-245°C.
Beispiel 47
45 3-Hydrazino-6-(3,5-diisopropyl-4-amino-pyrazol-l-yl)--pyridazin.
Öl.
Beispiel 43
3-(Hydroxyäthylhydrazino)-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l -yl)--pyridazin
Man arbeitet auf die im Beispiel 42 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man ein Gemisch von 2,09 g (0,01 Mol) 3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin, 30 ml Alkohol und 1,52 g (0,02 Mol) Hydroxyäthylhydrazin umsetzt. Ausbeute: 0,3 g (10,5%), Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 302-305°C.
Beispiel 44
3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-amino-pyrazol-l-yl)--pyridazin
Methode A
Ein Gemisch aus 2,54 g (0,01 Mol) des gemäss Beispiel 13 erhaltenen 3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-4-amino-pyrazol-l-yl)-py-ridazins und 10 ml 98%igem Hydrazinhydrat wird bei 95°C 3 Stunden lang gerührt und danach in Wasser gegossen. Die erhaltene klare Lösung wird in einem kontinuierlichen Extraktor
Beispiel 48
50 3-Mòrpholino-6-(3,5-dimethyl-4-amino-pyrazol-l -yl)--pyridazin-dihydrochlorid Ausbeute: 28,5%, Schmelzpunkt: 223-228°C.
Beispiel 49
55 3-Morpholino-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 1,95 g (0,01 Mol) 3-Morpholino-pyridazin--6-yl-hydrazin, 1,0 g (0,01 Mol) Acetylaceton und 20 ml Alkohol wird unter Rühren 3 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Also kohol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 1,65 g (64,5%), Schmelzpunkt: 119-121 °C.
Beispiel 50
3 -Morpholino-6-(3 -methy 1-5 -hydroxy-pyrazol-1 -yl)-py ridazin «s Ein Gemisch aus 0,98 g (5 mMol) 3-Morpholino-pyridazin--6-yl-hydrazin, 0,65 g (5 mMol) Acetessigsäureäthylester und 15 ml Alkohol wird drei Stunden lang bei Siedetemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird 1 ml 25%iger wässriger Am
moniak zugesetzt, das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 0,5 g (39%), Schmelzpunkt: 189-192°C.
Beispiel 51
3-Carbamoyl-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ein Gemisch aus 1,53 g (0,01 Mol) 3-Carbamoyl-pyridazin--6-yl-hydrazin, 1,1 g (0,11 Mol) Acetylaceton und 15 ml Alkohol wird unter Rühren 3 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 2,05 g (95%), Schmelzpunkt: 256-257°C.
Beispiel 52
3 -Cyano-6-(3,5 -dimethy 1-pyrazol-1 -y l)-py ridazin Man arbeitet auf die im Beispiel 51 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man von 1,35 g (0,01 Mol) 3-Cyano-py-ridazin-6-yl-hydrazin ausgeht. Ausbeute: 1,38 g (69,5%), Schmelzpunkt: 187-189°C.
Beispiel 53
3-(l -Äthoxycarbonyl-1 -hydrazino)-6-(3,5-dimethyl-pyrazol--l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 4,08 g (0,02 Mol) 3-Hydrazino-6-(3,5-di-methyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin, 60 ml Dichloräthan und 4,86 g (0,03 Mol) Diäthylpyrocarbonat wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert [2,6 g3-(2-Äthoxycarbonyl-l-hydrazino)-6-(3,5-dime-thyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin; Schmelzpunkt: 168-170°C], das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzin behandelt, der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,4 g (7%), Schmelzpunkt: 124-127°C. (Schmelzpunkt des 4-Nitrophenyl--hydrazons: 205-208°C).
Beispiel 54
3 -(2-Äthoxycarbonyl-1 -hydrazino)-6-(3, 5-dimethy 1-py razol--l-yl)-pyridazin
Zu einem Gemisch aus 6,12 g (0,03 Mol) 3-Hydrazino-6--(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin und 60 ml Pyridin werden bei 0°C unter Rühren 3,6 g (0,033 Mol) Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, über Nacht stehen gelassen und dann mit 10%iger Salzsäure neutralisiert. Das ausgeschiedene Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die chloroformische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 2,85 g (34,5%), Schmelzpunkt: 169-171 °C.
637 951
Beispiel 55
3-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)-l-hydrazino]-6-(3,5-dimethyl--4-nitro-pyrazol-l -yl)-pyridazin
2,29 g (9 mMol) des gemäss Beispiel 10 gewonnenen 3--Chlor-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-pyrazol-1 -yl)-pyridazins und 2,64 g (20 mMol) tert.-Butoxycarbonyl-hydrazid werden zwei Stunden lang bei 130°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Wasser verarbeitet, und der erhaltene Niederschlag wird aus 40 ml Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 1,95 g (59%), Schmelzpunkt: 196-198°C.
Beispiel 56
3-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)-l-hydrazino]-6-(3,5-dimethyl--4-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Es wird auf die im Beispiel 44, Methode B, beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass man von 3,5 g (10 mMol) des gemäss Beispiel 55 gewonnenen 3-[2-(tert.-Butoxy-carbonyl)-1 -hydrazino]-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-pyrazol-1 -yl)--pyridazin ausgeht. Ausbeute: 1,65 g (51,5%), Schmelzpunkt: 195-198°C.
Beispiel 57
3-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)-l-hydrazino]-6-[3,5-dimethyl-4--bis-(hydroxyäthyl)-amino-pyrazol-1 -yl] -pyridazin
Ein Gemisch aus 3,2 g (0,01 Mol) des gemäss Beispiel 56 erhaltenen 3-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)-l -hydrazino]-6-(3,5-dime-thyl-4-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin, 32 ml Tetrahydrofuran und 4,4 g (0,1 Mol) Äthylenoxyd wird in einem geschlossenen Rohr bei Raumtemperatur 24 Stunden lang geschüttelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 2 x 15 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 2,9 g (79%) eines öligen Produktes.
Beispiel 58
200 mg Wirkstoff enthaltende, zur oralen Verabreichung geeignete Tabletten für therapeutische Zwecke können aus einer Masse der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden: 3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-amino--pyrazol-l-yl)-pyridazin 200 mg mikrokristalline Zellulose 146,4 mg kolloides Siliziumdioxyd 1,8 mg
Magnesiumstearat 1,8 mg
Die Tabletten haben ein durchschnittliches Gewicht von 350 mg. Sie werden mit einem Filmüberzug versehen.
Injektion: für parenterale Zwecke wird aus der Verbindung gemäss Beispiel 44 mit für Injektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser eine Lösung bereitet und aus dieser ein pro Ampulle 25 mg Wirkstoff enthaltendes steriles Lyophilisat hergestellt.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
V
Claims (14)
- 637 9512PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame 3-Pyrazol-l-yl-pyridazin-Deri-vate der Formel Iseine physiologisch verträglichen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 10. 3-Hydrazmo-6-(3,4,5-trimethyl-pyra'zol-l-yl)-pyridazin und seine physiologisch verträglichen Salze als Verbindungen 5 nach Anspruch 1. • •.11. 3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-chlor-pyrazol-l-yl)-pyridazin und seine physiologisch verträglichen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Forti) io mei I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IIworin20R1für Wasserstoff, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe,R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, für eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe steht oder eine Gruppe der Formel -NR5R6 bedeutet, worin R5 und R6 für Wasserstoff stehen oder gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,R3 für Wasserstoff, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Hydroxy-, Amino- oder Methoxy-gruppe oder Chlor steht,R4 die Bedeutung einer Carbamoyl- oder Cyanogruppe hat oder für eine Gruppe der Formel -NR7-NHR8, steht, worin R7 und R8 für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1-4 Kohlen-stoffatomen oder im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxycarbonylgruppen stehen, R4 ferner die Bedeutung -NR9R10 haben kann, worin R9 und R10 für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Cyclo-alkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Ben-zylgruppen stehen oder die Gruppierung -NR9R10 zusammen einen Morpholin-, Piperidin- oder Piperazinring bedeutet, sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
- 2. 3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-amino-pyrazol-l-yl)--pyridazin und seine physiologisch verträglichen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 3. 3-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)-l-hydrazino]-6-(3,5-dimethyl--4-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin und seine physiologisch verträglichen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 4. 3-Hydrazino-6-(3,5-diäthyl-4-amino-pyrazol-l-yl)-py-ridazin und seine physiologisch verträglichen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 5. 3-Hydrazino-6-(4-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin-dihydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 6. 3-Hydrazino-6-(5-amino-pyrazoI-l-yl)-pyridazin und seine physiologisch verträglichen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 7. 3-Hydrazino-6-(3,5-diäthyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin und seine physiologisch verträglichen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 8. 3 -Hydrazino-6-(3,5 -dicyclopropyl-pyrazol-1 -yl)-pyridazin und seine physiologisch verträglichen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 9. 3-Hydrazino-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin und(II)25worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie im Anspruch 1 ist, mit einem Hydrazin der Formel NHR7-NHR8, worin die Bedeutung von R7 und R8 die gleiche wie im Anso spruch 1 ist, oder einem Amin der Formel NHR9R10, worin die Bedeutung von R9 und R10 die gleiche wie im Anspruch 1 ist, umsetzt, und die erhaltene frei Base gewünschtenfalls mit einer zur Bildung von physiologisch verträglichen Salzen geeigneten Säure umsetzt,35 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R4 für die Gruppe -NR7—NHR8 steht und R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III40455055(III)worin die Bedeutung von R1, R3 und R4 die gleiche wie im Anspruch 1 ist, mit einem Reduktionsmittel zur Reaktion bringt und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer zur Bildung von physiologisch verträglichen Salzen geeigneten Säure 60 umsetzt.
- 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R4 für die Gruppe -NR7-NHR8 steht und R7 und R8 je ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass 65 man eine Verbindung der Formel I, worin einer der Substituen-ten R7 und R8 für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Köhlenstoffatomen im Alkylteil und der andere Substituent für Wasserstoff steht, hydrolytisch decarboxyliert und die erhaltene3637 951freie Base gewünschtenfalls mit einer zur Bildung von physiologisch verträglichen Salzen geeigneten Säure umsetzt.
- 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der.R1, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R2 für die Gruppe -NR5R6 steht und R5 und R6 Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der R5 und R6 für Wasserstoff stehen, alkyliert und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer zur Bildung von physiologisch verträglichen Salzen geeigneten Säure umsetzt.
- 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
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| US4304775A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof |
| US4503056A (en) * | 1982-03-02 | 1985-03-05 | Abbott Laboratories | 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
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| JPS5831347B2 (ja) * | 1975-09-05 | 1983-07-05 | 中外製薬株式会社 | ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ |
| HU175471B (hu) * | 1977-06-13 | 1980-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
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