DE2831072A1 - 3-(pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
3-(pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit blutdrucksenkender Wirkung und den Abbau beziehungsweise Katabolismus der Prostaglandine hemmender Wirkung, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Es ist bekannt, dass eine der gefährlichsten Formen des hohen Blutdruckes die infolge Nierenschwäche (unzureichender Nierenfunktion) auftretende sogenannte renale Hypertonie ist, für welche einerseits eine Verengung der Nierenblutgefäße charakteristisch ist und welche andererseits nach neueren Untersuchungen von einem verminderten Prostaglandingehalt in der Wand der Nierenblutgefäße begleitet ist (Circ. Res. 36 bis 37 [1975], Suppl. I, 68 und 81), wobei dieser mit dem Prozeß der Verengung der Nierenblutgefäße in Zusammenhang steht.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate, solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben vorzusehen.
Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, dass neue 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate eine bedeutende blutdrucksenkende Wirkung haben und ferner fähig sind, die Funktion der den Abbau der Prostaglandine regelnden Enzyme (Prostaglandindehydrogenase und Prostaglandin-A-Isomerase) wesentlich zu hemmen, wodurch sich ein Anstieg des endogenen Prostaglandinspiegels ergibt.
Gegenstand der Erfindung sind daher 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate der allgemeinen Formel
I,
worin
R[tief]1 für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht,
R[tief]2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder einen Aminorest der allgemeinen Formel
II,
in welchletzterer
R[tief]5 und R[tief]6 unabhängig voneinander für Wasserstoff beziehungsweise gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
bedeutet,
R[tief]3 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, einen Methoxyrest oder Chlor darstellt und
R[tief]4 für einen Carbamoylrest, eine Cyangruppe, einen Hydrazinorest der allgemeinen Formel
III,
in welchletzterer
R[tief]7 und R[tief]8 unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise gleiche oder verschiedene
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeuten,
oder einen Aminorest der allgemeinen Formel
IV,
in welchletzterer
R[tief]9 und R[tief]10 unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- beziehungsweise Benzylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder, gegebenenfalls durch einen
Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten, Piperazinring darstellen,
steht,
sowie ihre Salze.
Vorzugsweise ist der Alkylrest beziehungsweise sind die Alkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 und/oder R[tief]3 und/oder R[tief]9 und/oder R[tief]10 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen.
Ferner ist es bevorzugt, dass der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 und/oder R[tief]3 und/oder R[tief]9 und/oder R[tief]10 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Es ist auch bevorzugt, dass der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]5 und/oder R[tief]6 und/oder R[tief]7 und/oder R[tief]8 stehen kann beziehungsweise können beziehungsweise durch den der Piperazinring, den R[tief]9 und R[tief]10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist der Hydroxyalkylrest beziehungsweise
sind die Hydroxyalkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]5 und/oder R[tief]6 und/oder R[tief]7 und/oder R[tief]8 stehen kann beziehungsweise können beziehungsweise durch den der Piperazinring, den R[tief]9 und R[tief]10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Ferner ist es bevorzugt, dass der Cycloalkylrest beziehungsweise die Cycloalkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]3 und/oder R[tief]9 und/oder R[tief]10 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Es ist auch bevorzugt, dass der Alkoxycarbonylrest beziehungsweise die Alkoxycarbonylreste, für den beziehungsweise die R[tief]7 und/oder R[tief]8 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1, 2 oder 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist beziehungsweise sind.
Die Alkyl- beziehungsweise Hydroxyalkylreste beziehungsweise Alkoxycarbonylreste können geradkettig oder verzweigt sein.
So können zum Beispiel R[tief]1 für einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Cyclopropylrest, R[tief]2 für Wasserstoff, Chlor, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, R[tief]3 für einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Cyclopropylrest oder eine Aminogruppe und R[tief]4 für einen Hydrazino-, Morpholino- oder bis-(Hydroxyäthyl)-aminorest stehen.
Die Salze der 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate
der allgemeinen Formel I können solche mit anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, vorzugsweise Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, sein.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin, 3-[2"-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin, 3-Hydrazino-6-(3',5'-diäthyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin, 3-Hydrazino-6-(4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin, 3-Hydrazino-6-(5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin, 3-Hydrazino-6-(3',5'-diäthylpyrazol-1'-yl)-pyridazin, 3-Hydrazino-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin, 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin, 3-Hydrazino-6-(3',4',5'-trimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-chlorpyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie ihre Salze, insbesondere Dihydrochloride.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an 2 bis 4 kg schweren mit 30 mg/kg 5-Äthyl-5-(1'-methylbutyl)-barbitursäure [Pentobarbital] intraperitoneal narkotisierten Katzen beiderlei Geschlechtes untersucht (L. A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book
Medical Publishers, Chicago, 1970). Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht und als Vergleichssubstanz wurde 1-Hydrazinophthalazinhydrochlorid (Hydralazinhydrochlorid) verwendet. Die Werte der blutdrucksenkenden Wirkung sowie der Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen und der genannten Vergleichssubstanz sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Daraus geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz die blutdrucksenkende Wirkung betreffend unter Berücksichtigung der Toxizitäten hervor.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazindihydrochlorid wurde auch an spontan hypertensiven Ratten beziehungsweise Ratten mit spontaner Blutdruckerhöhung (Wistar-Okamoto) untersucht (Arzn. Forsch. 6 [1956], 222). Nach peroraler Verabreichung wurde an nicht eingeschläferten Tieren mittels des indirekten Verfahrens der systolische Blutdruck in der Arteria caudalis gemessen. Bei der Verabreichung in gleicher Dosis zeigte die erfindungsgemäße Verbindung 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazindihydrochlorid die gleiche Wirkungsstärke und Wirkungsdauer wie die Vergleichssubstanz 1-Hydrazinophthalazinhydrochlorid (Hydralazinhydrochlorid). Im Vergleich zum 1-Hydrazinophthalazinhydrochlorid (Hydralazinhydrochlorid) haben aber die erfindungsgemäßen Verbindungen den sehr bedeutenden Vorteil, dass sie bei günstigen Toxizitätswerten keine Tachykardie beziehungsweise hohe Pulsfrequenz hervorrufen. Weitere Vorteile bedeutet die den Abbau der Prostaglandine hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die auf die Prostaglandin-Isomerase (PGA-Isomerase) ausgeübte Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach dem Verfahren von Jones an einem vom Blutplasma von Schweinen stammenden Prostaglandin-A-Isomerase-Präparat gemessen (Jones und Mitarbeiter:
Biochim. Biophys. Acta 280 [1972], 558). Die auf die Prostaglandindehydrogenase (PGDH) ausgeübte Hemmwirkung wurde nach Marrazzi und Matschinsky (Prostaglandins 1 [1972], 373) an einem aus Schweinelungen gewonnenen Prostaglandindehydrogenase-Präparat bestimmt. Die auf die Prostaglandin-A-Isomerase und die Prostaglandindehydrogenase ausgeübten Hemmwirkungen von erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanzen 1-Hydrazinophthalazinhydrochlorid (Hydralazinhydrochlorid), Östron und Trijodtyroessigsäure sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
| Fortsetzung der Tabelle 2 |
| Fortsetzung der Tabelle 2 |
Unter dem Hemmindex I[tief]50% ist diejenige Konzentration der betreffenden Substanz, welche die Funktion des jeweiligen Enzymes zu 50% hemmt, zu verstehen.
Aus der obigen Tabelle 2 geht hervor, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch hinsichtlich der die Prostaglandindehydrogenase und die Prostaglandin-A-Isomerase hemmenden Wirkung den Vergleichssubstanzen überlegen sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in an sich bekannter Weise
a) ein 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazin der allgemeinen Formel
V,
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
VI,
worin R[tief]7 und R[tief]8 wie oben festgelegt sind, oder einem Amin der allgemeinen Formel
VII,
worin R[tief]9 und R[tief]10 wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]2 für einen Aminorest der allgemeinen Formel II steht [von, gegebenenfalls an der Aminogruppe substituierten, 3-(4'-Aminopyrazol-1'-yl)-pyridazinen], ein 3-(4'-Nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin der allgemeinen Formel
VIII,
worin R[tief]1, R[tief]3 und R[tief]4 wie oben festgelegt sind, mit einem Reduktionsmittel zur Umsetzung gebracht wird sowie gegebenenfalls das erhaltene 3-(4'-Aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin der allgemeinen Formel I, bei welchem R[tief]5 und R[tief]6 des Aminorestes der Formel II, für den R[tief]2 steht, Wasserstoff bedeuten, alkyliert oder hydroxyalkyliert wird und/oder, soweit ein, gegebenenfalls an der Aminogruppe substituiertes, 3-(4'-Aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin der allgemeinen Formel I, bei welchem R[tief]2 einen Aminorest der allgemeinen Formel II bedeutet und R[tief]4 für einen Hydrazinorest der allgemeinen Formel III, bei welchletzterer eines von R[tief]7 und R[tief]8 einen Alkoxycarbonylrest bedeutet und das andere Wasserstoff darstellt, steht, erhalten wird,
dieses gegebenenfalls einer hydrolytischen Decarboxylierung unterworfen wird, wobei die gegebenenfalls erfolgende Alkylierung beziehungsweise Hydroxyalkylierung vor oder nach der hydrolytischen Decarboxylierung durchgeführt wird oder
c) ein 3-Hydrazinopyridazin der allgemeinen Formel
IX,
worin R[tief]4 wie oben festgelegt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln
X,
XI
beziehungsweise
XII,
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, R[tief]11 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und A Sauerstoff oder eine Iminogruppe (Gruppe der Formel = N - H) bedeutet, umgesetzt und, soweit ein 3-(5'-Alkoxypyrazol-1'-yl)-pyridazin erhalten wird, dieses gegebenenfalls zum entsprechenden 3-(5'-Hydroxypyrazol-1'-yl)-pyridazin hydrolysiert wird sowie gegebenenfalls das erhaltene 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivat der allgemeinen Formel I mit einem Chlorierungs- oder Methylierungsmittel umgesetzt wird,
worauf gegebenenfalls die erhaltene freie 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt wird oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt wird.
Diejenigen 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]4 für einen Hydrazinorest der allgemeinen Formel III, in welchletzterer R[tief]7 oder R[tief]8 einen Alkoxycarbonylrest bedeutet, steht, können auch in der Weise hergestellt werden, dass 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]4 für eine Hydrazinogruppe (R[tief]7 = R[tief]8 = Wasserstoff) steht, mit einem Chlorameisensäureester oder Pyrokohlensäurediäthylester (Diäthylpyrocarbonat), vorzugsweise bei 0 bis 120°C, zweckmäßig in einem Halogen enthaltenden Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, oder in Pyridin, wobei letzteres gleichzeitig als Säureacceptor wirkt, umgesetzt werden.
Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig in der Weise vorgegangen, dass das 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazin der allgemeinen Formel V in einem Lösungsmittel oder ohne ein solches mit einem Überschuß des Hydrazines der allgemeinen Formel VI oder des Amines der allgemeinen Formel VII zur Umsetzung gebracht wird, wobei vorteilhaft eine Reaktionstemperatur von 50 bis 180°C angewandt wird. Als Lösungsmittel kann zweckmäßig ein polares Lösungsmittel, zum Beispiel ein niederer aliphatischer Alkohol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, verwendet werden.
Die gegebenenfalls erfolgende Hydroxyalkylierung bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann mit einem Alkylenoxyd durchgeführt werden. Beispielsweise kann sie mit Äthylenoxyd in einem Bombenrohr bewerkstelligt werden.
Bei der Umsetzung der 3-(4'-Nitropyrazol-1'-yl)-
pyridazine der allgemeinen Formel VIII mit einem Reduktionsmittel der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die ersteren an ihrer Nitrogruppe reduziert. Die Reduktion wird vorzugsweise als katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator bei 10 bis 40°C, zweckmäßig in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel, durchgeführt. Auch eine Reduktion mit Zinn(II)-chlorid kann vorteilhaft sein.
Die Umsetzung der 3-Hydrazinopyridazine der allgemeinen Formel IX mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln X, XI beziehungsweise XII der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig in einem niederen Alkohol oder Äther, zum Beispiel Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 100°C, durchgeführt. Es ist zweckmäßig, bei der Umsetzung eine organische Base als nukleophilen Katalysator zu verwenden.
Die Säureadditionssalze der 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise in der Weise hergestellt, dass die betreffende 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivatbase der allgemeinen Formel I zum Beispiel in Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Äther gelöst und der Lösung unter Kühlen eine Lösung der gewünschten anorganischen Säure in Methanol, Äthanol oder Äther beziehungsweise eine Lösung der gewünschten organischen Säure in Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther oder Aceton zugetropft wird. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und umkristallisiert.
Zur Herstellung der bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsverbindungen verwendeten 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazine der allgemeinen Formel V kann zweckmäßig vom 3-Chlor-pyridazin-6-ylhydrazin ausgegangen worden sein. 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazine der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]2 für Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen Hydroxyalkylrest steht und R[tief]3 Chlor oder einen Methoxyrest bedeutet, können zweckmäßig durch Umsetzen des 3-Chlorpyridazin-6-ylhydrazines mit einem passend substituierten Propan-1,3-dion (2-R[tief]2-1,3-propandion) oder kleines Beta-Ketoester oder kleines Beta-Ketonitril oder kleines Beta-Iminonitril, das beziehungsweise der R[tief]2 in der 2-Stellung aufweist, erhalten worden sein. Diese Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel bei 50 bis 120°C durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole geeignet.
Die 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazine der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]2 für Fluor, Chlor oder Brom steht, können zweckmäßig aus 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazinen der allgemeinen Formel V durch Umsetzen mit dem passenden elementaren Halogen oder einer das passende Halogen abgebenden Verbindung, zum Beispiel Sulfurylchlorid, vorzugsweise bei 50 bis 150°C, hergestellt worden sein. Bei dieser Umsetzung wird zweckmäßig ein Halogen enthaltendes Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, verwendet.
Die 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazine der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]2 für eine Nitrogruppe steht, können durch Nitrieren der entsprechenden 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazine der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]2 für Wasserstoff steht, erhalten
worden sein. Zweckmäßig wird bei 0 bis 50°C, zum Beispiel mit Nitriersäure oder einem Gemisch aus Salpetersäure und Essigsäure, nitriert.
Die 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazine der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]2 für eine Aminogruppe steht, können zweckmäßig durch Dephthaloylieren der entsprechenden Phthaliminoverbindungen erhalten worden sein. Vorzugsweise wird als Dephthaloylierungsmittel Hydrazin und als Lösungsmittel ein niederer aliphatischer Alkohol verwendet und die Umsetzung beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Die 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazine der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]2 für Fluor steht, können zweckmäßig aus den entsprechenden Aminoverbindungen mittels der Sandmeyerschen Reaktion, das heißt durch Umsetzen des aus der Aminoverbindung durch Diazotieren erhaltenen Diazoniumsalzes mit Ammoniumfluoborat und thermische Zersetzung des erhaltenen Fluoboratsalzes zum entsprechenden Fluorderivat hergestellt worden sein.
Die 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazine der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]3 für Chlor steht, können zweckmäßig aus den entsprechenden 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazinen der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]3 für eine Hydroxygruppe steht, durch deren Umsetzen mit einem Chlorierungsmittel, zum Beispiel Phosporoxychlorid, Phosphorpentachlorid oder einem Gemisch dieser beiden, bei 30 bis 120°C erhalten worden sein. Als säurebindendes Mittel kann bei dieser Umsetzung ein tertiäres Amin, zum Beispiel Dimethyl-
anilin, eingesetzt werden.
Die 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazine der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]3 für einen Methoxyrest steht, können durch Behandeln der entsprechenden 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazine der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]3 für eine Hydroxygruppe steht, mit einem Methylierungsmittel, zum Beispiel Dimethylsulfat oder Methyljodid, zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise bei Temperaturen von 10 bis 100°C, hergestellt worden sein.
Von den 3-Hydrazinopyridazinen der allgemeinen Formel IX sind aus dem Schrifttum das 3-Carbamoylpyridazin-6-ylhydrazin (Bull. Soc. Chim. France 1959, 1 793), das 3-Cyanpyridazin-6-ylhydrazin (ungarische Patentschrift 165 304) und die 3-amino-substituierten Pyridazin-6-ylhydrazine (J. Med. Chem. 18 [1975], 741) bekannt. Auf die Herstellung der nicht bekannten Pyridazinylhydrazine wird in den Beispielen näher eingegangen.
Die Propan-1,3-dione der allgemeinen Formel X sind zum großen Teil aus dem Schrifttum bekannt. Sie können in einfacher Weise, im allgemeinen durch gemischte Claisen-Kondensation der entsprechend substituierten Methylketone und Carbonsäureester (siehe zum Beispiel Tetrahedron 26 [1970], 4 691 oder Org. Synth. I, 78 und 205), hergestellt worden sein. Einige der Propan-1,3-dione der allgemeinen Formel X sind Handelsprodukte, zum Beispiel das Acetylaceton oder der Malondialdehyd in Form von Tetraacetal.
Die Herstellung der nicht bekannten Propan-1,3-dione
wird in den Beispielen beschrieben.
Auch die kleines Beta-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel XI sind zum großen Teil aus dem Schrifttum bekannt. Sie sind zum Beispiel durch die Grignard-Reaktion der Cyanessigester oder durch Alkoxycarbonylierung der Methylketonderivate zugänglich (siehe zum Beispiel J. Am. Chem. Soc. 63 [1941], 2 252 und 67 [1945], 2 197) oder, wie die Acetessigsäureester, Handelsprodukte.
Die kleines Beta-Ketonitrile beziehungsweise kleines Beta-Iminonitrile der allgemeinen Formel XII sind ebenfalls zum großen Teil aus dem Schrifttum bekannt, zum Beispiel das 2-Iminobutyronitril, welches durch Selbstkondensation des Acetonitriles in Gegenwart von metallischem Natrium herstellbar ist (J. Am. Chem. Soc. 64 [1942], 152), oder das Benzoylacetonitril, welches durch Benzoylieren des Acetonitriles herstellbar ist (J. Am. Chem. Soc. 69 [1947], 990).
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Dabei sind die angegebenen Ausbeuten präparative Ausbeuten, das heißt nach dem Umkristallisieren erhaltene Ausbeuten.
Beispiel 1
3-Benzylamino-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurden 7,82 g (0,03 Mol) 3-Chlor-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und 7,1 g (0,066 Mol) Benzylamin 8 Stunden lang auf 150°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verrieben und der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 4,45 g (44,7% der Theorie) 3-Benzylamino-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C.
Zur Herstellung des 3-Benzylamino-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorides wurde die 3-Benzylamino-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazinbase in Äther suspendiert und in die Suspension wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln bis zur Sättigung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 4,4 g 3-Benzylamino-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 181°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurde ein Gemisch aus 5,8 g (0,04 Mol) 3-Chlorpyridazin-6-ylhydrazin, 6,08 g (0,04 Mol) 1,3-Dicyclopropylpropan-1,3-dion und 60 cm[hoch]3 Alkohol 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann wurde der Alkohol unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. So wurden
8,15 g (78% der Theorie) 3-Chlor-6-(3',5'-dicyclopropyl-pyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 105°C erhalten.
Nach der Verfahrensweise des obigen Beispieles 1 wurden auch die in den folgenden Beispielen 2 bis 9 gebrachten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 2
3-Benzylamino-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorid
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Benzylamin, Ausbeute: 74,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 172 bis 174°C.
Beispiel 3
3-[bis-(Hydroxyäthyl)-amino]-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und bis-(Hydroxyäthyl)-amin, Ausbeute: 54% der Theorie und Schmelzpunkt: 92 bis 95°C.
Beispiel 4
3-Dimethylamino-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorid
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Dimethylamin, Ausbeute: 94% der Theorie und Schmelzpunkt: 218 bis 221°C.
Beispiel 5
3-Cyclopropylamino-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Cyclopropylamin, Ausbeute: 86,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 171 bis 175°C.
Beispiel 6
3-Benzylamino-6-(3',5'-diphenylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-diphenylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Benzylamin, Ausbeute: 40% der Theorie und Schmelzpunkt: 204 bis 205°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-diphenylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C ist analog wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben in einer Ausbeute von 87,5% der Theorie erhalten worden.
Beispiel 7
3-[bis-(Hydroxyäthyl)-amino]-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin und bis-(Hydroxyäthyl)-amin, Ausbeute: 72% der Theorie und Schmelzpunkt: 171 bis 174°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurden zu einem Gemisch aus 230 cm[hoch]3 konzentrierter Schwefelsäure und 230 cm[hoch]3 100%-iger Salpetersäure bei einer Temperatur von 0 bis 5°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 30 Minuten 26 g 3-Chlor-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in 1 l Wasser eingegossen und über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. So wurden 26,7 g (84,5% der Theorie) 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 167°C erhalten.
Beispiel 8
3-Morpholino-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin und Morpholin, Ausbeute: 76% der Theorie und Schmelzpunkt: 184 bis 185°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie am Ende des Beispieles 7 beschrieben erhalten worden.
Beispiel 9
3-Morpholino-6-(3'-methyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3'-methyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin und Morpholin, Ausbeute: 55% der Theorie und Schmelzpunkt: 191 bis 193°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3'-methyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurde ein Gemisch aus 14,5 g (0,1 Mol) 3-Chlorpyridazin-6-ylhydrazin, 8,5 g (0,1 Mol) 3-Iminobutyronitril und 150 cm[hoch]3 Alkohol 9 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und dann getrocknet. So wurden 15,6 g (74,0% der Theorie) 3-Chlor-6-(3'-methyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C erhalten; Schmelzpunkt des 3-Chlor-6-(3'-methyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorides: 157 bis 159°C.
Beispiel 10
3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurde ein Gemisch aus 34,2 g 3-Chlor-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin, 100 cm[hoch]3 72%-igem Hydrazinhydrat und 200 cm[hoch]3 Dioxan 14 Stunden lang bei 90 bis 95°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann
wurde das Reaktionsgemisch in 1 l Wasser eingegossen. Die Lösung wurde 3-mal mit je 150 cm[hoch]3 Chloroform extrahiert. Die chloroformischen Auszüge wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 27 g (80% der Theorie) 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143°C.
Nach der Verfahrensweise des vorstehenden Beispieles 10 wurden auch die in den folgenden Beisielen 11 bis 26 gebrachten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 11
3-Hydrazino-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 56,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 125 bis 127°C; Schmelzpunkt des 3-Hydrazino-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorides: 175 bis 178°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhalten worden.
Beispiel 12
3-Hydrazino-6-(3',5'-diphenylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-diphenylpyrazol-
1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 79,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 223 bis 225°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-diphenylpyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie am Ende des Beispieles 6 angegeben erhalten worden.
Beispiel 13
3-Hydrazino-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 56,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 188 bis 190°C.
Beispiel 14
3-Hydrazino-6-(3',5'-diäthylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-diäthylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 87,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 128 bis 129°C; Schmelzpunkt des 3-Hydrazino-6-(3',5'-diäthylpyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorides: 155 bis 157°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-diäthylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 104°C ist analog wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben in einer Ausbeute von 51% der Theorie erhalten worden.
Beispiel 15
3-Hydrazino-6-(3',5'-diisopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-diisopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat. Das 3-Hydrazino-6-(3',5'-diisopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin wurde als Öl in einer Ausbeute von 64,5% der Theorie erhalten.
Beispiel 16
3-Hydrazino-6-(3',4',5'-trimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',4',5'-trimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 63,0% der Theorie und Schmelzpunkt: 152 bis 154°C; Schmelzpunkt des 3-Hydrazino-6-(3',4',5'-trimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorides: 237 bis 239°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',4',5'-trimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 141°C ist analog wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben in einer Ausbeute von 63% der Theorie erhalten worden.
Beispiel 17
3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-äthylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-äthyl-
pyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 58,5 % der Theorie und Schmelzpunkt: 118 bis 121°C; Schmelzpunkt des 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-äthylpyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorides: 212 bis 215°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-äthylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 85°C ist analog wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben in einer Ausbeute von 56% der Theorie erhalten worden.
Beispiel 18
3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-isopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-isopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 52,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 105 bis 107°C; Schmelzpunkt des 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-isopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorides: 185 bis 188°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-isopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 70°C ist analog wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben in einer Ausbeute von 46,5% der Theorie erhalten worden.
Beispiel 19
3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-chlorpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-chlorpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 88,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 195 bis 197°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-chlorpyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurden 10,43 g (0,05 Mol) 3-Chlor-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin in 100 cm[hoch]3 Äther bei 0°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 30 Minuten 13,5 g (0,1 Mol) Sulfurylchlorid zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei 0°C gerührt beziehungsweise geschüttelt, anschließend 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen und schließlich 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. So wurden 7,85 g (64,5% der Theorie) 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-chlorpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142°C erhalten.
Beispiel 20
3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-brompyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-brom-
pyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 60,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 184 bis 187°C; Schmelzpunkt des 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-brompyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorides: 219 bis 221°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-brompyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurde ein Gemisch aus 2,09 g (0,01 Mol) 3-Chlor-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin, 21 cm[hoch]3 Tetrachlorkohlenstoff und 1,96 g (0,011 Mol) N-Bromsuccinimid 3 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. So wurden 1,44 g (50,5% der Theorie) 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-brompyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145°C erhalten.
Beispiel 21
3-Hydrazino-6-(4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 60,0% der Theorie und Schmelzpunkt: 208 bis 210°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie folgt beschrieben
erhalten worden.
Es wurde in der am Ende des Beispieles 7 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch von 3,6 g (0,02 Mol) 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazin ausgegangen. So wurden 4,05 g (90% der Theorie) 3-Chlor-6-(4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 172°C erhalten.
Beispiel 22
3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 81,0% der Theorie und Schmelzpunkt: 240 bis 242°C; Schmelzpunkt des 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorides: 213 bis 215°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie am Ende des Beispieles 7 beschrieben erhalten worden.
Beispiel 23
3-Hydrazino-6-(3',5'-diäthyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3',5'-diäthyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute:
78,0% der Theorie und Schmelzpunkt: 148 bis 150°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-diäthyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurde in der am Ende des Beispieles 7 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch von 2,37 g (0,01 Mol) 3-Chlor-6-(3',5'-diäthylpyridazol-1'-yl)-pyridazin ausgegangen. So wurden 1,55 g (55% der Theorie) 3-Chlor-6-(3',5'-diäthyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85°C erhalten.
Beispiel 24
3-Hydrazino-6-(3'-methyl-5'-chlorpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3'-methyl-5'-chlorpyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 49,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 197 bis 198°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3'-methyl-5'-chlorpyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurden einem Gemisch aus 12,6 g (0,04 Mol) 3-Chlor-6-(3'-methyl-5'-hydroxypyrazol-1'-yl)-pyridazin und 48 cm[hoch]3 Phosphoroxychlorid bei 0°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 30 Minuten 7,28 g (0,04 Mol) Dimethylanilin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und noch 2 Stunden bei der Siedetemperatur gerührt beziehungs-
weise geschüttelt. Der Überschuß des Phosphoroxychlorides wurde unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde auf Eis gegossen und bis zum nächsten Tag stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. So wurden 10,5 g (93% der Theorie) 3-Chlor-6-(3'-methyl-5'-chlorpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 126°C erhalten.
Beispiel 25
3-Hydrazino-6-(5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 40% der Theorie und Schmelzpunkt: 208 bis 210°C.
Beispiel 26
3-Hydrazino-6-(3'-methyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoffe: 3-Chlor-6-(3'-methyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin und Hydrazinhydrat, Ausbeute: 24% der Theorie und Schmelzpunkt: 150 bis 153°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3'-methyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie am Ende des Beispieles 9 beschrieben erhalten worden.
Beispiel 27
3-(1"-Methylhydrazino)-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurde ein Gemisch aus 4,17 g (0,02 Mol) 3-Chlor-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin, 42 cm[hoch]3 Alkohol und 2,3 g (0,05 Mol) Methylhydrazin 9 Stunden lang zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen in 100 cm[hoch]3 Wasser eingegossen. Die Lösung wurde mit 3 x 50 cm[hoch]3 Chloroform extrahiert und die vereinigten chloroformischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels zurückgebliebene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Isopropanol und Benzin im Volumenverhältnis von 3 : 1 umkristallisiert. So wurden 1,9 g (44,5% der Theorie) 3-(1"-Methylhydrazino)-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94°C erhalten.
Beispiel 28
3-(Hydroxyäthylhydrazino)-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurde in der im Beispiel 27 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, dass ein Gemisch aus 2,09 g (0,01 Mol) 3-Chlor-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin, 30 cm[hoch]3 Alkohol und 1,52 g (0,02 Mol) Hydroxyäthylhydrazin umgesetzt wurde. So wurde 0,3 g (10,5% der Theorie) 3-(Hydroxyäthylhydrazino)-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin erhalten.
Der Schmelzpunkt des 3-(Hydroxyäthylhydrazino)-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazinhydrochlorides betrug 302 bis 305°C.
Beispiel 29
3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazindihydrochlorid
Verfahrensweise a)
Es wurde ein Gemisch aus 2,54 g (0,01 Mol) 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin und 10 cm[hoch]3 98%-igem Hydrazinhydrat 3 Stunden lang bei 95°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach in Wasser eingegossen. Die erhaltene klare Lösung wurde in einer kontinuierlich arbeitenden Extraktionsvorrichtung mit Chloroform extrahiert. Die chloroformische Phase wurde getrocknet, das Trockenmittel wurde entfernt und das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoff enthaltendem Alkohol behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Chloroform und Äther gewaschen und dann getrocknet. So wurden 1,33 g (45,5% der Theorie) 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 259 bis 261°C erhalten.
Verfahrensweise b)
Es wurde ein Gemisch aus 9 g wie im Beispiel 22 angegeben erhaltenem 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin, 250 cm[hoch]3 Methanol und 2 g Palladiumkohle unter Schütteln hydriert. Nachdem das Gemisch die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen hatte (nach etwa 16 bis 20 Stunden), wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer 6%-igen wässrigen Salzsäure gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde
aus wässrigem Alkohol umkristallisiert. So wurden 7,4 g (70% der Theorie) 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 262 bis 264°C erhalten.
Verfahrensweise c)
Es wurden 3,19 g (10 Millimol) wie im weiter unten folgenden Beispiel 41 erhaltenes 3-[2"-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin mit 64 cm[hoch]3 einer 20%-igen Salzsäure 40 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. So wurden 1,64 g (75% der Theorie) 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 264°C erhalten.
Das bei der obigen Verfahrensweise a) als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Zunächst wurde analog wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben aus 3-Chlorpyridazin-6-ylhydrazin und 1,3-Dimethyl-2-phthalimidopropan-1,3-dion 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-phthalimidopyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 224°C in einer Ausbeute von 46% der Theorie hergestellt. Dann wurde ein Gemisch aus 3,54 g (0,01 Mol) dieses 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-phthalimidopyrazol-1'-yl)-pyridazines,
40 cm[hoch]3 Alkohol und 1,08 g (0,01 Mol) 98%-igem Hydrazinhydrat 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach in 100 cm[hoch]3 Wasser eingegossen. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 10 cm[hoch]3 siedendem Alkohol aufgeschlämmt. So wurden 1,8 g (81% der Theorie) 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168°C erhalten.
Nach der obigen Verfahrensweise b) des vorstehenden Beispieles 29 wurden auch die in den folgenden Beispielen 30 bis 33 gebrachten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 30
3-Hydrazino-6-(4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazindihydrochlorid
Ausgangsstoff: 3-Hydrazino-6-(4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin [wie im Beispiel 21 beschrieben erhalten], Ausbeute: 50% der Theorie und Schmelzpunkt: 240 bis 244°C.
Beispiel 31
3-Hydrazino-6-(3',5'-diäthyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazindihydrochlorid
Ausgangsstoff: 3-Hydrazino-6-(3',5'-diäthyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin [wie im Beispiel 23 beschrieben erhalten], Ausbeute: 44% der Theorie und Schmelzpunkt: 242 bis 245°C.
Beispiel 32
3-Hydrazino-6-(3',5'-diisopropyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin
Ausgangsstoff: 3-Hydrazino-6-(3',5'-diisopropyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin. Das 3-Hydrazino-6-(3',5'-diisopropyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin wurde als Öl in einer Ausbeute von 38,5% der Theorie erhalten.
Beispiel 33
3-Morpholino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazindihydrochlorid
Ausgangsstoff: 3-Morpholino-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin [wie im Beispiel 8 beschrieben erhalten], Ausbeute: 28,5% der Theorie und Schmelzpunkt: 223 bis 228°C.
Beispiel 34
3-Morpholino-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurde ein Gemisch aus 1,95 g (0,01 Mol) 3-Morpholinopyridazin-6-ylhydrazin, 1,0 g (0,01 Mol) Acetylaceton und 20 cm[hoch]3 Alkohol 3 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet. So wurden 1,65 g (64,5% der Theorie) 3-Morpholino-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121°C erhalten.
Beispiel 35
3-Morpholino-6-(3'-methyl-5'-hydroxypyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurde ein Gemisch aus 0,98 g (5 Millimol) 3-Morpholinopyridazin-6-ylhydrazin, 0,65 g (5 Millimol) Acetessigsäureäthylester und 15 cm[hoch]3 Alkohol 3 Stunden lang bei der Siedetemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde 1 cm[hoch]3 einer 25%-igen wässrigen Ammoniaklösung zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. So wurde 0,5 g (39% der Theorie) 3-Morpholino-6-(3'-methyl-5'-hydroxypyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 192°C erhalten.
Beispiel 36
3-Carbamoyl-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurde ein Gemisch aus 1,53 g (0,01 Mol) 3-Carbamoylpyridazin-6-yl-hydrazin, 1,1 g (0,11 Mol) Acetylaceton und 15 cm[hoch]3 Alkohol 3 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet. So wurden 2,05 g (95% der Theorie) 3-Carbamoyl-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 257°C erhalten.
Beispiel 37
3-Cyan-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurde in der im Beispiel 36 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß von 1,35 g (0,01 Mol) 3-Cyanpyridazin-6-ylhydrazin ausgegangen wurde. So wurden 1,38 g (69,5% der Theorie) 3-Cyan-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C erhalten.
Beispiel 38
3-(1"-Äthoxycarbonyl-1"-hydrazino)-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurde ein Gemisch aus 4,08 g (0,02 Mol) wie im Beispiel 10 beschrieben erhaltenem 3-Hydrazino-6-
(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin, 60 cm[hoch]3 Dichloräthan und 4,86 g (0,03 Mol) Pyrocarbonsäurediäthylester 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert [2,6 g 3-(2"-Äthoxycarbonyl-1"-hydrazino)-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170°C], das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzin behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. So wurde 0,4 g (7% der Theorie) 3-(1"-Äthoxycarbonyl-1"-hydrazino)-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 127°C (Schmelzpunkt seines 4-Nitrophenylhydrazones: 205 bis 208°C) erhalten.
Beispiel 39
3-(2"-Äthoxycarbonyl-1"-hydrazino)-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurden einem Gemisch aus 6,12 g (0,03 Mol) wie im Beispiel 10 beschrieben erhaltendem 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin und 60 cm[hoch]3 Pyridin bei 0°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 3,6 g (0,033 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt, über Nacht stehengelassen und danach mit einer 10%-igen Salzsäure neutralisiert. Das ausgeschiedene Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, die chloroformische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert. So wurden
2,85 g (34,5% der Theorie) 3-(2"-Äthoxycarbonyl-1"-hydrazino)-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171°C erhalten.
Beispiel 40
3-[2"-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurden 2,29 g (9 Millimol) wie am Ende des Beispieles 7 angegeben erhaltenes 3-Chlor-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin und 2,64 g (20 Millimol) tert.Butoxycarbonylhydrazid 2 Stunden lang auf 130°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 25 cm[hoch]3 Wasser verarbeitet und der erhaltene Niederschlag wurde aus 40 cm[hoch]3 Alkohol umkristallisiert. So wurden 1,95 g (59% der Theorie) 3-[2"-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198°C erhalten.
Beispiel 41
3-[2"-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin
Es wurde in der im Beispiel 29, Verfahrensweise b) beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, dass von 3,5 g (10 Millimol) wie im Beispiel 40 beschrieben erhaltenem 3-[2"-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-(3',5'-dimethyl-4'-nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin ausgegangen wurde. So wurden 1,65 g (51,5% der Theorie) 3-[2"-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 198°C erhalten.
Beispiel 42
3-[2"-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-[3',5'-dimethyl-4'-{bis-(hydroxyäthyl)-amino}-pyrazol-1'-yl]-pyridazin
Es wurde ein Gemisch aus 3,2 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 41 beschrieben erhaltenem 3-[2"-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin, 32 cm[hoch]3 Tetrahydrofuran und 4,4 g (0,1 Mol) Äthylenoxyd in einem Bombenrohr 24 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 50 cm[hoch]3 Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 2 x 15 cm[hoch]3 Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurden 2,9 g (79% der Theorie) 3-[2"-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-[3',5'-dimethyl-4'-{bis-(hydroxyäthyl)-amino}-pyrazol-1'-yl]-pyridazin als öliges Produkt erhalten.
Beispiel 43
Peroral verabreichbare 200 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten für therapeutische Zwecke konnten aus einer Masse der folgenden Zusammensetzung bereitet werden:
3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin 200 mg
Mikrokristalline Celluose 146,4 mg
Kolloidales Silicumdioxyd 1,8 mg
Magnesiumstearat 1,8 mg
Das Durchschnittsgewicht der Tabletten betrug 350 mg. Sie wurden mit einem Filmüberzug versehen.
Ein Injektionspräparat zur parenteralen Verabreichung konnte wie folgt bereitet werden. Aus einer Lösung von 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazindihydrochlorid in für Injektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser wurde ein je Ampulle 25 mg Wirkstoff enthaltendes steriles Lyophilisat bereitet.
Claims (19)
1.) 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate der allgemeinen Formel
I,
worin
R[tief]1 für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht,
R[tief]2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder einen Aminorest der allgemeinen Formel
II,
in welchletzterer
R[tief]5 und R[tief]6 unabhängig voneinander für Wasserstoff beziehungsweise gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
bedeutet,
R[tief]3 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, einen Methoxyrest oder Chlor darstellt und
R[tief]4 für einen Carbamoylrest, eine Cyangruppe, einen Hydrazinorest der allgemeinen Formel
III,
in welchletzterer
R[tief]7 und R[tief]8 unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeuten,
oder einen Aminorest der allgemeinen Formel
IV,
in welchletzterer
R[tief]9 und R[tief]10 unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- beziehungsweise Benzylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge-
bunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder, gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten, Piperazinring darstellen,
steht,
sowie ihre Salze.
2.) 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 und/oder R[tief]3 und/oder R[tief]9 und/oder R[tief]10 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
3.) 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 und/oder R[tief]3 und/oder R[tief]9 und/oder R[tief]10 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
4.) 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]5 und/oder R[tief]6 und/oder R[tief]7 und/oder R[tief]8 stehen kann beziehungsweise können beziehungsweise durch den der Piperazinring, den R[tief]9 und R[tief]10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein
kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
5.) 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]5 und/oder R[tief]6 und/oder R[tief]7 und/oder R[tief]8 stehen kann beziehungsweise können beziehungsweise durch den der Piperazinring, den R[tief]9 und R[tief]10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
6.) 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Cycloalkylrest beziehungsweise die Cycloalkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]3 und/oder R[tief]9 und/oder R[tief]10 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
7.) 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkoxycarbonylrest beziehungsweise die Alkoxycarbonylreste, für den beziehungsweise die R[tief]7 und/oder R[tief]8 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1, 2 oder 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist beziehungsweise sind.
8.) 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie seine Salze.
9.) 3-[2''-(tert.Butoxycarbonyl)-1"-hydrazino]-6-(3',5'-dimethyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie seine Salze.
10.) 3-Hydrazino-6-(3',5'-diäthyl-4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie seine Salze.
11.) 3-Hydrazino-6-(4'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie seine Salze, insbesondere sein Dihydrochlorid.
12.) 3-Hydrazino-6-(5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie seine Salze.
13.) 3-Hydrazino-6-(3',5'-diäthylpyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie seine Salze.
14.) 3-Hydrazino-6-(3',5'-dicyclopropylpyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie seine Salze.
15.) 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie seine Salze.
16.) 3-Hydrazino-6-(3',4',5'-trimethylpyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie seine Salze.
17.) 3-Hydrazino-6-(3',5'-dimethyl-4'-chlorpyrazol-1'-yl)-pyridazin sowie seine Salze.
18.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 17 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
19.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
a) ein 3-Chlor-6-(pyrazol-1'-yl)-pyridazin der allgemeinen Formel
V,
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 festgelegt sind, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
VI,
worin R[tief]7 und R[tief]8 wie im Anspruch 1, 4, 5 oder 7 festgelegt sind, oder einem Amin der allgemeinen Formel
VII,
worin R[tief]9 und R[tief]10 wie im Anspruch 1, 2, 3 oder 6 festgelegt sind, umsetzt
oder
b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]2 für einen Aminorest der allgemeinen Formel II steht, ein 3-(4'-Nitropyrazol-1'-yl)-pyridazin der allgemeinen Formel
VIII,
worin R[tief]1, R[tief]3 und R[tief]4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 festgelegt sind, mit einem Reduktionsmittel zur Umsetzung bringt sowie gegebenenfalls das erhaltene 3-(4'-Aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin der allgemeinen Formel I, bei welchem R[tief]5 und R[tief]6 des Aminorestes der Formel II, für den R[tief]2 steht, Wasserstoff bedeuten, alkyliert oder hydroxyalkyliert und/oder, soweit ein, gegebenenfalls an der Aminogruppe substituiertes, 3-(4'-Aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin der allgemeinen Formel I, bei welchem R[tief]2 einen Aminorest der allgemeinen Formel II bedeutet und R[tief]4 für einen
Hydrazinorest der allgemeinen Formel III, bei welchletzterer eines von R[tief]7 und R[tief]8 einen Alkoxycarbonylrest bedeutet und das andere Wasserstoff darstellt, steht, erhalten wird, dieses gegebenenfalls einer hydrolytischen Decarboxylierung unterwirft, wobei man die gegebenenfalls erfolgende Alkylierung beziehungsweise Hydroxyalkylierung vor oder nach der hydrolytischen Decarboxylierung durchführt oder
c) ein 3-Hydrazinopyridazin der allgemeinen Formel
IX,
worin R[tief]4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 festgelegt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln
X,
XI
beziehungsweise
XII,
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 festgelegt sind, R[tief]11 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und A Sauerstoff oder eine Iminogruppe bedeutet, umsetzt und, soweit ein 3-(5'-Alkoxypyrazol-1'-yl)-pyridazin erhalten wird, dieses gegebenenfalls zum entsprechenden 3-(5'-Hydroxypyrazol-1'-yl)-pyridazin hydrolysiert sowie gegebenenfalls das erhaltene 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivat der allgemeinen Formel I mit einem Chlorierungs- oder Methylierungsmittel umsetzt,
worauf man gegebenenfalls die erhaltene freie 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt.
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