NO149354B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO149354B
NO149354B NO782446A NO782446A NO149354B NO 149354 B NO149354 B NO 149354B NO 782446 A NO782446 A NO 782446A NO 782446 A NO782446 A NO 782446A NO 149354 B NO149354 B NO 149354B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
denotes
group
pyrazolyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO782446A
Other languages
English (en)
Other versions
NO782446L (no
NO149354C (no
Inventor
Geza Szilagyi
Endre Kasztreiner
Laszlo Tardos
Edit Kosa
Laszlo Jaszlics
Gyoergy Cseh
Ilona Kovacs
Pal Tolnay
Sandor Elek
Istvan Polgari
Istvan Eleke
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NO782446L publication Critical patent/NO782446L/no
Publication of NO149354B publication Critical patent/NO149354B/no
Publication of NO149354C publication Critical patent/NO149354C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyradazin-derivater og deres farmasøytisk akseptable salter.
Det er vel kjent at en av de farligste former for hypertensive tilstander er den såkalte renale hypertensjon som oppstår fra nyreinsuffisiens som på den ene side er karakterisert ved kon-striksjon av blodkarene i nyren, og på den annen side ifølge nyli-ge undersøkelser, av nedsatt prostaglandininnhold i nyrens blod-karvegger [Circ. Res. 36 - 37, Suppl. I, sider 68 og 81 (1975)] som står i nær forbindelse med konstriksjonsprosessen i nyrenes blodkar.
Det er nu funnet at de nye 3-(1-pyrazolyl)-pyridazin-forbindelser med generell formel I utviser en betydelig hypotensiv effekt og er istand til betydelig å inhibere enzymer ( prostaglan-dindehydrogenase og prostaglandin-A isomerase) som regulerer kata-bolismen av prostaglandiner som fører til en økning i det endogene prostaglandinnivå.
Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(pyrazolyl)-pyridazinderivater av generell formel I
hvori R1 betegner et hydrogenatom eller C^_g alkyl, C3_6 cycloalkyl eller en fenylgruppe,
R betegner et hydrogen, fluor, klor eller bromatom, eller C, c alkvl, en nitro- eller en aminogruppe,
R 3 betegner et hydrogenatom eller C^_g alkyl, C^_g cycloalkyl eller en fenylgruppe, et kloratom eller en hydroxyl-eller aminogruppe,
4 7 8
R betegner en carbamoyl-, cyano- eller -NR NHR gruppe,
7 8
hvori R og R kan være lik eller forskjellig og hver betegner et hydrogenatom eller C,_. alkyl, C__v hydroxyalkyl,eller
9 10 9 C,_. alkoxycarbonyl eller en -NR R gruppe, hvori R og
R 10kan være lik eller forskjellig og hver betegne et hydrogenatom eller C, alkyl, C„_. hydroxyalkyl, C, , cyclo-9 10
alkyl, en benzylgruppe, eller hvor -NR R kan betegne en
morfolinring,
og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav,
I forbindelsene av generell formel I, betegner R<1> fortrinnsvis et hydrogenatom eller en methyl, ethyl, isopropyl eller cyclopropylgruppe, mens R 2 f.eks. kan betegne et hydrogen- eller kloratom, eller en nitro- eller aminogruppe, og R^ fortrinnsvis betegne en methyl-, ethyl-, isopropyl-, cyclopropyl- eller amino-gruppe, mens R <4> eksempelvis kan betegne en hydrazino-, morfolino-eller bis(hydroxyethyl)-aminogruppe.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at
a) en forbindelse av generell' formel II
12 3
hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes
7 8 7 8
med et hydrazin av generell formel NHR -NHR , hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller med et amin av genrell for-9 10 9 .10
mel NHR R , hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller
b) for fremstilling av forbindelser av generell formel I, 13 4
hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R 2 betegner en aminogruppe, at en forbindelse av generell formel III
hvori R 1, R 3 og R 4har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, og om ønsket, at den således erholdte foi-bindelse av generell
13 2
formel I. hvori R og R er som ovenfor angitt, R betegner en
4 7 8
aminogruppe og R beregner en -NR -NHR gruppe, hvori en av sub-stituentene R 7 og R 8 betegner en C^_^ alkovycarbonylgruppe, mens den annen betegner et hydrogenatom, underkastes hydrolytisk de-carboxylering og, eller
c) at en forbindelse av generell formel IV
hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en
forbindelse av generell formel V
12 3 l"1 Hvori R , R og R har den ovenfor angit.te betydning, R ~ be- tegner en C^_^ alkylgruppe og, om ønsket, når R^ er hydrogen kan en alkoxycarboxylgruppe innføres på kjent.måte og om ønsket, at den således erholdte fri base av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller at syreaddisjonssalt omdannes til den fri base.
Forbindelsene av generell formel II overføres fortrinnsvis til forbindelsen av generell formel I på slik måte at et klorderivat av genrell formel II omsettes med et overskudd av
7 8
hydrazin av generell formel NHR -NHR eller med et overskudd
9 10
av et amin med generell formel HNR R med eller uten anvendelse av ODDløsninasmidler. fordelaktia ved en temoeratur mellom 50 oa 180°C. Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis po-lare væsker, f.eks. lavere alifatiske alkoholer, dimethylforma-mid eller dimethylsulfoxyd.
For fremstilling av forbindelser av generell formel II er 3-klor-6-pyridazinylhydrazin et egnet utgangsmateriale. Forbindelser av generell formel II hvor R 2 betegner et hydrogenatom eller C1_6 alkyl, mens R er forskjellig fra kloratom eller methoxygruppe, kan passende fremstilles ved omsetning av 3-klor-6-pyridazinylhydrazin med et 2-R 2-1,3-propan-dion eller beta-ketoester eller beta-keto-/eller imino/nitril i eller uten oppløsningsmiddel. Lavere alifatiske alkoholer anvendes fortrinnsvis som oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 50 og 100°C.
Forbindelsene av generell formel II hvori R 2 betegner et fluor, klor eller bromatom, kan fordelaktig fremstilles ved omsetning av forbindelser av generell formel II, hvori R 2 betegner et hydrogenatom med det tilsvarende halogen eller halogen-bærermid-del, f.eks. sulfurylklorid, hensiktsmessig ved en temperatur mellom 50 lg 150°C. Anvendelsen av et halogenert hydrocarbon, f.eks. kloroform eller carbontetraklorid, som oppløsningsmiddel er hensiktsmessig i denne reaksjon.
Forbindelsene av generell formel II hvori R 2 betegner en nitrogruppe, kan fremstilles ved nitrering av forbindelsene av generell formel II hvori R 2 betegner et hydrogenatom, passende ved hjelp av nitrerende syre eller en blanding av salpetersyre og eddiksyre, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
Forbindelsene av generell formel II hvori R 2 betegner en aminogruppe kan hensiktsmessig fremstilles ved defthaloylering av de tilsvarende fthalimidoforbindelser med hydrazin, ved utførelse av reaksjonen fortrinnsvis i en lavere alifatisk alkohol som opp-løsningsmiddel, ved koketemperatur.
Forbindelsene av generell formel II hvori R 2 betegner
et fluoratom kan hensiktsmessig fremstilles via Sandmeyer's reaksjon, dvs. ved omsetning av de erholdte diazoniumsalter ved diazo-tering fra den tilsvarende aminoforbindelse, med ammoniumfluorbo-rat, og omdannelse av det således erholdte fluorborat til fluor-derivatet ved termisk spaltning.
Forbindelsene av generell formel II hvori R 3 betegner et kloratom, fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av en forbindelse av generell formel II hvori R 3 betegner en hydroxylgrup-pe, med et kloreringsmiddel, f.eks. med fosforoxyklorid, fosfor-pentaklorid eller blanding av disse, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 30 og 120°C, i enkelte tilfeller i nærvær av et syre-bindende middel, f.eks. et tertiært amin, slik som dimethylanilin.
Omdannelsen av forbindelsene av generell formel III til forbindelsene av generell formel I kan passende oppnåes ved kata-lytisk reduksjon av en forbindelse av generell formel III eller i enkelte tilfeller med tinnklorid. Reduksjonen utføres hensiktsmessig ved anvendelse av palladium på benkullkatalysator i en lavere alifatisk alkohol som oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 10 og 40°C.
Omsetning av forbindelsene av generell formel IV med forbindelsene av generell formel V eller VT kan passende ut-føres ved oppvarmning av komponentene sammen i lavere alifatiske alkoholer eller ethere, f.eks. i ethylether eller tetrahydrofuran som oppløsningsmidler, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 10 og 100°C. I enkelte tilfeller er bruk av en organisk base som nuc-leofil katalysator fordelaktig.
Fra forbindelsene av generell formel IV er 3-carbamoyl-6-pyridazinylhydrazin (Bull. Soc. Chem. France 1959, 1793), 3-cyano-6-pyridazinylhydrazin (ungarsk patentskrift 165.304) og pyridazinylhydraziner substituert med aminogruppe [f.eks. J. Med. Chem. 1_8, 741 (1975)] kjent fra litteraturen. Fremstilling av pyridazinylhydraziner som er ukjente, er beskrevet i eksemplene.
En stor del av forbindelsene av generell formel V er kjent fra litteraturen. Disse kan generelt fremstilles enkelt ved den blandede Claisen kondensasjon av det omhyggelig substituerte methylketon med en carboxylsyreester (f .eks. tetrahedron 2j>, 4691
(1970) eller H. Gilman: Org. Synth., I, 78 og 205 (1951), John Wiley and Sons, London) og enkelte er kommersielt tilgjengelige (f.eks. acetylaceton eller malondialdehyd i tetraacetalform). 1,3-propandionene som iike er kjent fra litteraturen, er beskrevet i i eksemplene.
Beta-ketoestrene av generell formel VI er generelt kjent fra litteraturen og kan fremstilles enten ved Grignard's reaksjon
av cyano-eddiksyreestere eller ved alkoxycarbonylering av methyl-ketoner [f.eks. J. Amer. Chem". Soc. 63 , 2252 (1941) og 67, 2197
(1945)]. Noen av dem, f.eks. estrene av aceto-eddiksyre, er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelsene av generell formel I hvori R 4 betegner en
-NR 7 -NHR 8 gruppe og r<7> og R <8>hver betegner en C^_4 alkoxycarbonylgruppe, kan også syntetiseres på en slik måte at en hydrazinfor-
' 12 3
bindelse av generell formel I hvori R , R og R er som ovenfor beskrevet, og R 4 er en hydrazingruppe, omsettes med det egnede al-kylklorformiat eller diethylpyrocarbonat, hensiktsmessig ved en temperatur mellom 0 og 120°C i et halogenert hydrocarbon som opp-løsningsmiddel, f.eks. i diklormethan eller i pyridin som samtidig spiller rollen som syrebindingsmiddel.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av generell formel I kan hensiktsmessig fremstilles på følgende måte. Basen av generell formel I oppløses f.eks. i methanol, ethanol, isopropanol eller ether, og til denne oppløsning tilsettes dråpevis en oppløs-ning av den ønskede uorganiske syre i methanol, ethanol eller ether eller oppløsningen av den ønskede organiske syre i methanol, ethanol, isopropanol, ether eller aceton, under avkjøling. Det utfeldte produkt kan skilles ved filtrering og omkrystalliseres om ønsket.
Saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre kan hensiktsmessig anvendes som uorganiske syrer. Anvendelsen av vin-syre, maleinsyre, fumarsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre er egnede som organiske syrer.
Den hypotensive virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble demonstrert på katter av begge kjøn som veiet 2 - 4 kg, og som var intraperitonalt narkotisert med 30 mg/kg Pentobarbital [5-ethyl-5-(1-methyl-butyl)-barbitursyre] (L.A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago 1970). Forbindelsene ble administrert i doser på 5, 5.2 og 1 mg/kg, og Hydralazin (1-hydrazino-fthalazin-hydroklorid) ble anvendt som referanseforbindelse. Den hypotensive virkning av flere forbindelser er vist i tabell I.
Den hypotensive virkning av forbindelse 4 4 ble også stu-dert i spontant hypertensive (Wistar-Okamoto) rotter [Arzneim.-forsch. 6, 222 (1956)]: det systoliske blodtrykk ble målt i cau-dalarterien ved en indirekte metode efter oral behandling. Når forbindelse 44 ble administrert i en dose lik Hydralazin, utviste denne samme effektivitet og samme varighet av virkningen. Særlig fordelaktige egenskaper som utvises av forbindelse 44 overfor Hydralazin består i den ekstraordinært gunstige toksisitet, og i at den ikke bevirker tachycardia. Ytterligere fordeler er i før-ste rekke tilveiebragt når det gjelder renal hypertensjon, som vist ved den prostaglandin-katabolisme-inhiberende effekt av forbindelse 44 .
Den prostaglandin-A isomerase (PGAI) inhiberende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble målt ved metoden
ifølge Jones et al. [Biochim. Biophys. Acta 280, 558 (1972)] på et PGAI preparat fra blodplasma fra griser, mens prostaglandin-dehyd-rogenase (PGDH) inhiberende virkning ble bestemt ved metoden iføl-ge Marrazzi og Matschinsky [Prostaglandins 1, 373 (1972)] på et PGDH preparat fra griselunge. Den PGAI og PGDH inhiberende virkning av flere forbindelser er vist i tabell II.
Ij-0 %, dvs. den inhiberende indeks, er definert som den konsentrasjon av forbindelsen som inhiberer 50 % av virkningen av det tilsvarende enzym.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etterfølgen-de eksempler.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Fremstilling 1 Fremstilling av 3-klor-6-(3,5-dicyclopropyl-l-pyrazolyl)-pyridazin
En blanding av 5,8 g (0,04 mol) 3-klor-6-pyridazinyl-hydrazin, 6,08 g (0,04 mol) 1,3-dicyclopropyl-l,3-propandion og 60 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling 5 timer, hvorefter ethanolen ble fjernet under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra isopropanol. Utbytte: 8,15 g (78 %); sm.p. 102 - 105°C.
Forbindelsene fremstillet ved samme fremgangsmåte er vist i tabell III.
Fremstilling 8 Fremstilling av 3-klor-(3,5-dimethyl-4-klor-l-pyrazolyl)- pyridazin
Til en blanding av 10,43 g (0,05 mol) 3-klor-6-(3,5-di-methyl-l-pyrazolyl)-pyridazin og 100 ml ether ble 13,5 g (0,01 mol) sulfurylklorid dråpevis tilsatt ved 0°C under omrøring, hvorefter blandingen ble omrørt ved 0°C 1 time, fikk stå ved romtemperatur 1 time og oppvarmet under tilbakeløpskjøling 2 timer. Efter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert fra, og omkrystallisert fra methanol. Utbytte: 7,85 g (64,5 %); sm.p. l4o - 142°C.
Fremstilling 9 Fremstilling av 3-klor-6-(3,5-dimethyl-4-brom-1- pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 2,09 g (0,01 mol) 3-klor-6-(3,5-dimethyl-1-pyrazolyl)-pyridazin, 21 ml carbontetraklorid og 1,96 g (0,011 mol) N-bromsuccinimid ble kokt under omrøring 3 timer. Efter av-kjøling ble bunnfallet filtrert fra, vasket med carbontetraklorid og omkrystallisert fra ethanol. Utbytte: 1,44 g (50,5 %); sm.p. 143 - 145°C.
Fremstilling 10 Fremstilling av 3-klor-6-(3 , 5-dimethyl-4-nitro-1- pyrazolyl)- pyridazin
Til en blanding av 230 ml konsentrert svovelsyre og 230 ml 100 %'s salpetersyre ble 26 g 3-klor-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazo-lyl)-pyridazin porsjonsvis tilsatt under omrøring ved en temperatur mellom 0 og 5°C, hvorefter blandingen ble omrørt ved romtemperatur 2 timer, helt over i 1 liter vann og satt tilside over natten i et kjøleskap. De utskilte krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket. Utbytte: 26,7 g (84,5 %); sm.p. 164 - 167°C.
F remstilling 11 Fremstilling av 3-klor-6-(4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazin
Denne forbindelse ble fremstillet som beskrevet i eksempel 10, men 3,6 g (0,02 mol) 3-klor-6-(pyrazolyl)-pyridazin ble anvendt som utgangsmateriale. Utbytte: 4,05 g (90 %); sm.p. 169 - 172°C.
Frejnstillinq_12 Fremstilling av 3-klor-6-(3 , 5-diethyl-4-nitro- 1 - pyrazolyl )- pyridazin
Denne forbindelse ble fremstillet som beskrevet i eksempel 10, men 2,37 g (0,01 mol) 3-klor-6-(3,5-diethyl-l-pyrazolyl)-pyridazin ble anvendt som utgangsmateriale. Utbytte: 1,55 g (55 %); sm.p. 83 - 85°C.
Fremstill ing^^ Fremstilling av 3-klor-6-(3 , 5-dimethyl-4-— amino - l - pyrazolyl )- pyridazin
En "blanding av 3,54 g (0,01 mol) 3-klor-6-(3,5-dimethyl-4-fthalimido-l-pyrazolyl)-pyridazin, 40 ml ethanol og 1,08 g (0,01 mol) 98 % hydrazinhydrat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling 3 timer, og blandingen ble helt over i 100 ml vann. Efter avkjøling ble de utfeldte krystaller filtrert, vasket med vann, triturert med 10 ml varm ethanol, filtrert og tørket. Utbytte: 1,8 g (81 %) ; sm.p. 165 - 168°C.
!^emsj^llin<g_>14 Fremstilling av 3-klor-6-(3-methyl-5-amino-1- pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 14,5 g (0,1 mol) 3-klor-6-pyridazinyl-hydrazin, 8,5 g (0,1 mol) 3-iminobutyronitrile og 150 ml ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling 9 timer. Efter avkjøling ble de ytskilte krystaller filtrert, vasket med ethanol og tørket. Utbytte: 15,6 g (74,0 %); sm.p. 148 - 150°C. Hydrokloridet smelter ved 157 - 159°C.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 Fremstilling av 3-klor-6-(3-methyl-5-klor-1- pyrazolyl) - pyridazin
Til en blanding av 12,6 g (0,04 mol) 3-klor-6-(3-methyl-5-hydroxy-l-pyrazolyl)-pyridazin og 48 ml fosforoxyklorid ble 7,28 g (0,04 mol) dimethylanilin dråpevis tilsatt under omrøring ved 0°C i lkpet av en halv time, hvorefter reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 time og ved koketemperaturen i 2 timer. Overskudd av f osf oroxyklorid ble fordampe°t under redusert trykk, hvorefter residuet ble helt over i vann og fikk stå over natten. Det utfeldte bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket. Utbytte: 10,5 g (93 %); sm.p. 123 - 126°C.
Eksempel . 2 Fremstilling av 3-benzylamino-6-(3,5-dicyclopropyl-1- pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 7,82 g (0,03 mol) 3-klor-6-(3,5-dicyclo-propyl-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstillet ifølge fremstill. 1) og 7,1 g (0,066 mol) benzylamin ble oppvarmet til 150°C 8 timer. Efter avkjøling ble blandingen triturert med vann, derefter ble bunnfallet filtrert og omkrystallisert fra ethanol. Utbytte: 4,45 g (44,7 %); sm.p. 138 - 140°C.
For fremstilling av hydrokloridsaltet ble basen suspen-dert i ether, og gassformig hydrogenklorid ble innført inntil met-ning. Bunnfallet ble filtrert, vasket med ether og tørket. Ut-butte: 4,4 g; sm.p. 178 - 181°C.
Hydrokloridene av baser ble fremstillet på lignende måte. De fremstillede forbindelser er angitt i tabell IV.
Eksempel II Fremstilling av 3-hydrazino-6-(3,5-dimethyl-1- pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 34,2 g 3-klor-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazo-lyl)-pyridazin, 100 ml 72 %'s hydrazinhydrat og 200 ml dioxan ble omrørt ved 90 - 95°C 14 timer, hvorefter blandingen ble helt over i 1 liter vann, ekstrahert tre ganger med 150 ml kloroform hver gang, hvorefter de kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Efter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet omkrystallisert fra isopropanol. Utbytte: 27 g (80 %); sm.p. 142 - 143°C.
Forbindelsene fremstillet ved samme fremgangsmåte er vist i tabell V.
Eksempel 2, 8 Fremstilling av 3-(1-methylhydrazino) -6-( 3, 5- dimethyl- l- pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 4,17 g (0,02 mol) 3-klor-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl) -pyridazin, 42 ml ethanol og 2,3 g (0,05 mol) methyl-hydrazin ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling 9 timer, og efter avkjøling ble blandingen helt over i 100 ml vann. Oppløsningen ble ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform, og de kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Efter fordampning ble residuet omkrystallisert fra en 3:1 blanding av isopropanol og pet-roleumether. Utbytte: 1,9 g (44,5 %); sm.p. 93 - 94°C.
Eksempel 29 Fremstilling av 3-(2-hydroxyethylhydrazino)-6-( 3, 5- dimethyl- l- pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 2,09 g (0,01 mol) 3-klor-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl) -pyridazin, 30 ml ethanol og 1,52 g (0,02 mol) hydr-oxyethylhydrazin ble omsatt og opparbeidet på samme måte som beskrevet i eksempel 42. Utbytte: 0,3 g (10,5 %); hydrokloridet smelter ved 302 - 305°C.
Eksempel 30 Fremstilling av 3-hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4- amino- l- pyrazolyl)- pyridazin
Metode "A": En blanding av 2,54 g (0,01 mol) 3-klor-6-(3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstillet ifølge fremstill. 13) og 10 ml 98 %'s hydrazinhydrat ble omrørt ved 95°C 3 timer, hvorefter blandingen ble helt over i vann. Den erholdte oppløsning ble kontinuerlig ekstrahert med kloroform, den organiske fase ble tørket, fordampet og residuet ble behandlet med ethanolisk saltsyre. Det utskilte bunnfall ble filtrert, vasket med kloroform og ether og tørket. Utbytte: 1,33 g (45,5 %) av dihydrokloridsaltet; sm.p. 259 - 261°C.
Metode "B": Blandingen av 9 g 3-hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstillet ifølge eksempel 23 ) og 2 50 ml methanol ble hydrogenert ved romtemperatur og normalt trykk i nærvær av 2 g palladium på benkullkatalysator inntil forbruk av den teoretiske mengde hydrogen (ca. 16 - 20 timer) . Derefter ble katalysatoren filtrert fra, vasket med vandig saltsyre på 6 %, hvorefter filtratet ble fordampet til.tørrhet og residuet omkrystallisert fra vandig ethanol. Utbytte: 7,4 g
(70 %) av dihydrokloridsaltet; sm.p. 262 - 264°C.
Metode "C": En blanding av 3,19 g (10 mol) 3-(-)tert-butoxy-carbonyl(-1-hydrazino)-6-(3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstillet ifølge eksempel 42<) og 64 ml 20 %'s vandig saltsyre ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur 40 minutter og ble derefter fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol. Utbytte: 75 % av dihydrokloridsaltet; sm.p. 260 - 264°C.
Forbindelsene fremstillet ifølge metode "B" i eksempel 30 er vist i tabell VI.
Eksempel 35 Fremstilling av 3-morfolino-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 1,95 g (0,01 mol) 3-morfolino-6-pyridazin-ylhydrazin, 1,0 g (0,01 mol) acetylaceton og 20 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur 3 timer. Efter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med ethanol og tørket. Utbytte: 1,65 g (64,5 %) ; sm.p. 119-121°C.
Eksempel 3<6> 3-morfolino-6-(3-methyl-5-hydroxy-l-pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 0,98 g (5 mmol) 3-morfolino-6-pyridazinyl-hydrazin, 0,65 g (5 mmol) ethylacetoacetat og 15 ml ethanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur 3 timer. Efter avkjøling ble blandingen omrørt med 1 ml konsentrert vandig ammoniumhydroxyd-oppløsning ved romtemperatur 4 timer og fikk derefter stå over natten. De utskilte krystaller ble filtrert, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol. Utbytte: 0,5 g (39 %); sm.p. 189 - 192°C.
Eksempel 37_ Fremstilling av 3-carbamoyl-6- (3 , 5-dimethyl-1- pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 1,53 g (0,01 mol) 3-carbamoyl-6-pyridazi-nylhydrazin, 1,1 g (0,011 mol) acetylaceton og 15 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen under omrøring 3 timer. Efter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med ethanol og tørket. Utbytte: 2,05 g (95 %); sm.p. 256 - 257°C.
Eksempel <38> Fremstilling av 3-cyano-6-(3,5-dimethyl-1- pyrazolyl)- pyridazin
Denne forbindelse ble fremstillet som beskrevet i eksempel 51, men 1,35 g (0,01 mol) 3-cyano-6-pyridazinylhydrazin ble anvendt som utgangsmateriale. Utbytte: 1,38 g (69,5
sm.p. 187-189°C.
Eksempel <39>Fremstilling av 3-(1-ethoxycarbonyl-l-hydrazino)-6-( 3, 5- dimethyl- l- pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 4,08 g (0,02 mol) 3-hydrazino-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)-pyridazin, 60 ml diklorethan og 4,86 g (0,03 mol) diethylpyrocarbonat ble omrørt ved romtemperatur 24 timer. De utfeldte krystaller ble filtrert fra under dannelse av 2,6 g 3-(2-ethoxycarbonyl-l-hydrazino)-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)-pyridazin; sm.p. 168-170°C. Efter fordampning av filtratet ble residuet behandlet med en blanding av ethylacetat og petroleum-ether. Bunnfallet ble filtrert, vasket og tørket. Utbytte: 0,4 g (7 %); sm.p. 124-127°C. 4-nitrofenylhydrazonet av forbindelsen smelter ved 205 - 208°C.
Eksempel 4 0 Fremstilling av 3-(2-ethoxycarbonyl-l-hydrazino-)-6-( 3, 5- dimethyl- l- pyrazolyl)- pyridazin
Til en blanding av 6,12 g (0,03 mol) 3-hydrazino-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)-pyridazin og 60 ml pyridin ble 3,6 g (0,033 mol) ethylklorformiat dråpevis tilsatt under omrøring ved 0°C. Derefter ble blandingen omrørt ved romtemperatur 3 timer, fikk stå over natten og ble behandlet med 10 % saltsyre inntil oppløsningen var nøytral. Det utskilte produkt ble ekstrahert med kloroform, og oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat. Efter fordampning av oppløsningen ble residuet omkrystallisert fra ethanol. Utbytte: 2,85 g (34,5 %); sm.p. 169-171°C.
Eksempel 41 Fremstilling av 3-(2-tert-butoxycarbonyl-l-hydrazino)-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 2,29 g (9 mmol) 3-klor-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstillet ifølge 10) og 2,64 g (20 mmol) tert-butoxycarbonylhydrazin ble oppvarmet til 130°C 2 timer. Efter avkjøling ble blandingen triturert med 25 ml vann, filtrert og bunnfallet ble omkrystallisert fra 40 ml ethanol. Utbytte: 1,95 g (59 %); sm.p. 196 - 198°C.
Eksempel 4 2 Fremstilling av 3-(2-tert-butoxycarbonyl-l-hydrazino)-6-(3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin
Denne forbindelse ble fremstillet som beskrevet i eksem-
pel 44 metode "B", men 3,5 g (10 mmol) 3-(2-tert-butoxycarbonyl-l-hydrazino)-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstillet ifølge eksempel <41>) ble anvendt som utgangsmateriale.
Utbytte: 1,65 g (51,5 %) ; sm.p. 195-198°C.
Eksempel 4 3 Fremstilling av 3-(2-tert-butoxycarbonyl-l-hydrazino)-6-(3,5-dimethyl-4-bis)hydroxyethyl-(- amino- l- pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 3,2 g (0,01 mol) 3-(2-tert.butoxycarbonyl-1-hydrazino)-6-(3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstillet ifølge eksempel 42 ), 32 ml tetrahydrofuran og 4,4 g (0,1 mol) ethylenoxyd ble rystet ved atmosfæretrykk i et lukket rør 24 timer. Efter fordampning av de flyktige materialer ble residuet oppløst i 50 ml diklormethan, vasket med 2 x 15 ml vann og tørket over magnesiumsulfat. Efter fordampning av oppløsningsmidlet ble 2,9 g (79 %) av et oljeaktig produkt erholdt.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av teraputisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater av generell formel I hvori R"<*>" betegner et hydrogenatom eller C^_g "alkyl, C^_g cyclo
    alkyl eller fenylgruppe,
    R 2betegner et hydrogen, fluor, klor eller bromatom, eller C, g alkyl, en nitro eller en aminogruppe,
    R betegner et hydrogenatom eller C1_g alkyl, C3_g cycloalkyl eller fenylgruppe, et kloratom eller hydroxyl-eller aminogruppe 4 7 8 R betegner en carbamoyl-, cyano- eller -NR NHR gruppe, 7 8
    hvori R og R kan være lik eller forskjellig og hvér betegner et hydrogenatom eller C,_. alkyl, C~_. hydroxyalkyl 9 10 eller C,_. alkoxycarbony1; eller en NR R gruppe, hvori
    R 9 og R 10 kan være lik eller forskjellig og hver betegne et hvdrogenatom eller C, q alkyl, C0_. hydroxyalkyl, 9 10 C^_g cycloalkyl, en benzylgruppe, eller hvor -NR R kan
    betegne en morfolinring, og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav,' karakterisert ved at a) en forbindelse av generell formel II
    hvori R 1, R 2 og R 3har de ovenfor angitte betydninger, omsettes 7 8 7 8 med et hydrazin av generell formel NHR -NHR , hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller med et amin av generell for-9 10 9 10
    mel NHR R , hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller b) for fremstilling av forbindelser av generell formel I, 13 4
    hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R <2> betegner en amino-gruppe, at en forbindelse av generell formel III 13 4
    hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, og om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell 13 2 formel I, hvori R og R er som ovenfor angitt, R betegner en 4 7 8
    aminogruppe og R betegner en -NR -NHR gruppe, hvori en av sub-7 8
    stituentene R og R betegner en C^_^ alkoxycarbonylgruppe, mens den annen betegner et hydrogenatom, underkastes hydrolytisk de-carboxylering eller. c) at en forbindelse av generell formel IV
    hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse av generell formel V
    hvori R"*", R<2> og R3 har den ovenfor angitte betydning, R"*"1 betegner en C1-4 alkylgruppe og, om ønsket, når R4 er hydrogen kan en alkoxycarboxylgruppe innføres på kient måte.oa om ønsket, at den således erholdte fri base av qenerell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt svreaddisionssalt eller, at et syreaddisjonssalt omdannes til den fri base.
NO782446A 1977-10-25 1978-07-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater NO149354C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77GO1381A HU176100B (en) 1977-10-25 1977-10-25 Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO782446L NO782446L (no) 1979-04-26
NO149354B true NO149354B (no) 1983-12-27
NO149354C NO149354C (no) 1984-04-04

Family

ID=10996838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO782446A NO149354C (no) 1977-10-25 1978-07-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4224325A (no)
JP (1) JPS5461187A (no)
AT (1) AT359076B (no)
AU (1) AU525814B2 (no)
BE (1) BE868987A (no)
CA (1) CA1090337A (no)
CH (1) CH637951A5 (no)
CS (1) CS217964B2 (no)
DD (1) DD139848A5 (no)
DE (1) DE2831072A1 (no)
DK (1) DK317678A (no)
ES (1) ES471779A1 (no)
FI (1) FI63397C (no)
FR (1) FR2407211A1 (no)
GB (1) GB2007644B (no)
HU (1) HU176100B (no)
IL (1) IL55120A (no)
IT (1) IT1097156B (no)
NL (1) NL7807572A (no)
NO (1) NO149354C (no)
PL (2) PL118799B1 (no)
SE (1) SE437988B (no)
SU (3) SU847920A3 (no)
YU (1) YU169878A (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302457A (en) * 1977-04-13 1981-11-24 The Upjohn Company Process for therapeutic treatment
US4302456A (en) * 1977-04-13 1981-11-24 The Upjohn Company Process for therapeutic treatment
DE2935359A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-26 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine
US4304775A (en) * 1979-12-13 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
US4503056A (en) * 1982-03-02 1985-03-05 Abbott Laboratories 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220428B (de) 1960-03-25 1966-07-07 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung von 2-Pyrazolyl-(1')-pyrimidinderivaten und deren Salzen
JPS5831347B2 (ja) * 1975-09-05 1983-07-05 中外製薬株式会社 ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ
HU175471B (hu) * 1977-06-13 1980-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina

Also Published As

Publication number Publication date
SU847920A3 (ru) 1981-07-15
IT7825681A0 (it) 1978-07-14
NO782446L (no) 1979-04-26
CH637951A5 (de) 1983-08-31
AU525814B2 (en) 1982-12-02
FI63397B (fi) 1983-02-28
FR2407211A1 (fr) 1979-05-25
GB2007644B (en) 1982-03-10
YU169878A (en) 1983-01-21
SE7807822L (sv) 1979-04-26
FI782237A (fi) 1979-04-26
AT359076B (de) 1980-10-27
DD139848A5 (de) 1980-01-23
GB2007644A (en) 1979-05-23
FI63397C (fi) 1983-06-10
SU845786A3 (ru) 1981-07-07
NO149354C (no) 1984-04-04
IT1097156B (it) 1985-08-26
HU176100B (en) 1980-12-28
AU3799778A (en) 1980-01-17
ATA509278A (de) 1980-03-15
PL115063B1 (en) 1981-03-31
CS217964B2 (en) 1983-02-25
PL118799B1 (en) 1981-10-31
BE868987A (fr) 1979-01-15
CA1090337A (en) 1980-11-25
ES471779A1 (es) 1979-10-01
NL7807572A (nl) 1979-04-27
JPS5527063B2 (no) 1980-07-17
SU856385A3 (ru) 1981-08-15
FR2407211B1 (no) 1982-09-03
SE437988B (sv) 1985-03-25
IL55120A0 (en) 1978-09-29
JPS5461187A (en) 1979-05-17
DE2831072A1 (de) 1979-05-10
IL55120A (en) 1982-05-31
US4224325A (en) 1980-09-23
PL208409A1 (no) 1980-02-25
PL218031A1 (no) 1980-07-14
DK317678A (da) 1979-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH11302277A (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
SU691089A3 (ru) Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов
NO149210B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater
HUE029528T2 (en) Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates
RU2356896C2 (ru) Производные хиназолина
CA2435446A1 (en) Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
JPH0641455B2 (ja) ピリダジノン誘導体
US20080306279A1 (en) Synthesis Intermediates Useful For Preparing Zolmitriptan
CA1315784C (en) Heteroaryloxy-.beta.-carboline derivatives, their preparation and their use as medicinal agents
US6331553B1 (en) Aromatic amine derivatives having NOS inhibiting action
NO149354B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
WO2004091625A1 (en) (6-(phenoxy)-pyrido`3,4-d! pyrimidin-2-yl)-amine derivatives as p38 kinase inhibitors for the treatment of inflammatoryy conditions such as rheumatois artritis
WO2010023512A1 (en) Novel vanilloid receptor modulators, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2009006267A2 (en) N&#39;-(2-halobenzylidene)sulfonylhydrazides as intermediates in the manufacture of arylsulfonylindazoles
CS244653B2 (en) Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
JPS6334874B2 (no)
JPH0360821B2 (no)
JP7416842B2 (ja) 縮合多環式化合物の調製方法
WO2012116151A2 (en) Substituted aromatic sulfur compounds and methods of their use
JP5536771B2 (ja) セロトニン作動性活性を有する化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
CA2049440C (en) Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4629813A (en) Hydroxyphenyloxime ethers
JPS5922710B2 (ja) １−アルキル−３−ヒドロキシ−５−クロロ−１，２，４−トリアゾ−ルの製造方法