PL118799B1 - Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolyl/pyridazineiridazina - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3-(l-pirazolilo)pirydazyny oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiaz¬ ków.Jak wiadomo, jednym z najniebezpieczniejszych stanów nadcisnienia jest tzw. nadcisnienie nerko¬ we, wynikajace z niewydolnosci nerek. Charakte¬ ryzuje sie ono zwezeniem naczyn krwionosnych nerki oraz, wedlug najnowszych badan, zmniej¬ szeniem zawartosci prostaglandyn w scianach na¬ czyn krwionosnych nerki (Circ. Res. 36—37, Suppl.I, str. 68 i 81, 1975), majacym scisly zwiazek z pro¬ cesem zwezania naczyn krwionosnych nerki.Stwierdzono, ze nowe 3-(l-pirazolilo)pirydazyny o wzorze 1 wykazuja znaczna czynnosc obnizania cisnienia krwi i w znacznym stopniu inhibituja enzymy regulujace katabolizm prostaglandyn (de^ hydrogenaze prostaglandynowa i izomeraze pros¬ taglandyn (dehydrogenaze prostaglandynowa i izo¬ meraze prostaglandyny A), powodujac w ten spo¬ sób wzrost endogenicznego poziomu prostaglandyn.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3-(l-pirazolido)-pirydazyn o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik Ct_6 al¬ kilowy, C^hydroksyalkilowy, Cj^cykloalkilowy lub fenylowy, R2 oznacza grupe -NR5R6, w którym R5 i R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik C i—ialkilowy lub C2_4hyidro- 10 15 20 25 ksyalkilowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik 2 kilowy lub fenylowy, atom chloru lub grupe wo¬ dorotlenowa, aminowa lub metoksylowa, a R4 oz¬ nacza grupe karbamylowa cyjanowa lub grupe 0 wzorze -NR7-NHR8, w którym R7 i R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik Cj^alkilowy, Cg^hydroksyalkilowy lub Cj^alko- ksykarbonylowy, grupe o wzorze -NR9R10, w któ¬ rym R9 i Rxo sa takie same lub ró£ne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik C1_5alkilowy, Cg ihyd- roksyalkilowy, C3_6cykloalkilowy, fenylowy lub benzylowy lub -NR9R10 oznacza pierscien morfo- 1 inowy, piperydynowy lub piperazynowy oraz do¬ puszczalnych w farmacji addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.W zwiazkach o wzorze 1 korzystnie R1 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, etylowy, izpropylowy lub cyklopropylowy, R2, grupe ami¬ nowa, R3 rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy lub cyklopropylowy lub grupe aminowa, a R4 gru¬ pe hydrazynowa, morfolinowa lub dwu(hydroksy- etylo)aminowa.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwia¬ zków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 poddaje sie reakcji redukcji i, jezeli to jest pozadane, poddaje hydrolitycznej dekarboksylacji tak otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenia, R2 oznacza grupe aminowa, a R4 oznacza grupe o wzorze -NR7-NHR8, w którym jeden z podstawników R7 Cj^alkilowy, C-^hydroksyalkilowy, C, acykloal- w i ps oznacza grupe C« ^-alkoksykarbonylowa, 118 79911379$ 3 a drugi atom wodoru i, jezeli to jest pozadane, alkiluje otrzymany zwiazek, i jezeli to jest po¬ zadane, tak otrzymana wolna zasade o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji ad¬ dycyjna sól z kwasem lub otrzymana addycyjna sól z kwasem przeprowadza w wolna zasade.Przeksztalcania zwiazków o wzorze 2 w zwiazki o wzorze 1 mozna dokonac w drodze redukcji, ka¬ talitycznej, lub, w pewnych przypadkach, za po¬ moca chlorku cynawego. Korzystnie redukcji do¬ konuje &ie katalitycznie, za pomoca palladu na weglu aktywnym, w nizszym alifatycznym alko¬ holu w temperaturze 10 do 40°C.Zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza gru¬ pe o wzorze -NR7-NHR8, a. kazdy z symboli R7 i R8 oznacza grupe C^alkoksykarbonylowa moz¬ na otrzymywac równiez dzialajac na hydrazyne o wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe hydrazyno- wa, odpowiednim chloromrówczanem alkilu lub piroweglanem dwumetylu, w 0 do 120°C, stosujac jako rozpuszczalnik chlorowcowany weglowodór, np. dwuchlorometan lub pirydyne, która spelnia rów¬ noczesnie role czynnika wiazacego kwas.Dogodnym sposobem wytwarzania addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami jest nastepu¬ jacy: zasade o wzorze 1 rozpuszcza sie np. w me¬ tanolu, etanolu, izoprcpanolu lub eterze, a do roz¬ tworu wkrapla, przy oziebieniu, roztwór odpo¬ wiedniego kwasoi nieorganicznego w metanolu, etanolu lub eterze lub roztwór odpowiedniego kwasu organicznego w metanolu, etanolu, izopro- panolu, eterze lub acetonie. Wytracony produkt moizna odsaczyc i, jezeli to jest pozadane, prze- krystalizowac, Odpowiednim kwasem nieorganicznym jest kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, a odpowiednim kwasem organicznym kwas wi¬ nowy, maleinowy, fumarowy, metanosulfanowy, eta- nosulfonowy, 4-toluenosulfonowy. - Czynnosc obnizania cisnienia krwi przez zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zano u kotów obu plci, wagi 2 do 4 kg, narkoty¬ zowanych dootrzewnowa dawka. 30 mg/kg Pento- barhitalu (kwasu 5-etylo-5-)l^metylo-butylo(barbi- turowego), wedlug L. A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago, 1970. Badane substancje podawano w dawkach 5, 2,5 i 1* mg/kg, a jako standard stosowano chlorowodorek 1-hyd- razynoftalazyny. Wykazywana przez kilka zwiaz¬ ków czynnosc obnizania cisnienia krwi zestawiono w tablicy I.Czynnosc obnizania cisnienia krwi substancji z przykladu I, badano równiez na samorzutnie nadcisnieniowych szczurach rasy Wistar-Okamo- to Arzneim-forsch. 6, 222 (1956): skurczowe cis¬ nienie krwi mierzono w tetnicy ogonowej, po po¬ daniu doustnym. Substancja z przykladu I przy podaniu doustnym wykazala taka sama skutecz¬ nosc i trwalosc efektu jak Hydralazyna w tej sa¬ mej dawce. Przewaga (substancji z przykladu I nad Hydralazyna polega na wyjatkowo niskiej tok¬ sycznosci i niewywolywaniu przyspieszenia pracy serca. Dalsza zaleta substancji z przykladu I, 10 15 35 <0 50 55 zwlaszcza w przypadku nadcisnienia nerkowego, jest efekt inhibitowania katabolizmu prostaglan- dyn.Tablica I Nr przykladu I II III V Hydralazyna {chlorowodorek 1-hydrazynofta- lazyny) Obnizenie cis¬ nienia krwi dawka 1 mg/kg w % -40 -BO -50 -:35 -40 Toksycznosc ostra iu myszy doustnie LE50 mg/kg 200 200 200 200 £00 Wykazywany przez zwiazki otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku efekt inhibitowania izo- merazy prostaglandyny A (PGAl) mierzono spo¬ sobem Jonesa i wspólpr. (Biochim. Biophys. Acta 280, 558, 1972) na preparacie PGAI z osocza knwi swini, natomiast efekt inhibitowania dehydroge¬ nazy prostaglandynowej (PCDH) oznaczono sposo¬ bem Marraziego i Matschinsky'ego (Prostaglandins 1, 373, 1972) na preparacie PGDH z pluca swini.Czynnosc inhibitowania PGAI i PGDH przez kilka substancji zestawiono w tablicy II.Ta Nr przykladu I Hydralazyna Estron Kwas trójjodotyro- octowy blica II I50% przy ste¬ zeniu PGDH 0 0,01 0,005 milimol PGAI 0,070 0,09 l50%, wskaznik inhibitowania, jest stezeniem substancji inhibitujacym w 50% czynnosc odpo¬ wiedniego enzymu.Przyklady wyjasniaja blizej wynalazek nie ogra¬ niczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 3-hydrazyno-6-(3,5- -dwumetylo-4-amiino-l - pirazolilo)pirydazyny. 9 g 3-hydrazyno-6-(3,5-dwumei;ylo-4-niitro-l-pira- zolilo)piradazyny (sporzadzonej wedlug polskiego opisu patentowego nr 115 063) w 250 ml metano¬ lu uwodornia sie w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym, w obecnosci 2 g pal¬ ladu na weglu, do pochloniecia teoretycznej ilosci wodoru (okolo 16 do 20 godzin). Katalizator odsa¬ cza sie, przemywa 6% wodnym roztworem kwasu 60 solnego, przesacz odparowuje do sucha, a pozosta¬ losc przekrystalizowuje z wodnego etanolu. Wy¬ dajnosc: 7,4 (70%) dwuchlorowodorku, temperatu¬ ra topnienia 262—264°C.W tablicy III zestawiono zwiazki otrzymane sposobem wedlug przykladu I. es11S 799 Tablica III 6: Nr przykladu II III IV Nazwa chemiczna zwiazku 3-hydrazyno-6-<4-amiho^l-pirazolilo)pirydazyna 3-hydrazyno-6-(3,5-dwuetylo-4-amino-l-pirazolilo)pi- rydazyna 3 -morfoliino- 6-(3,5 - dwumetylo-4-amino-1-pirazolilo)pi- rydazyna Temperatura topnienia, °C 240—4** 242-^215** 223—228** Wydajnosc* 50 44 28,5 * = wydajnosc preparatywna ** = dwuchlorowodorek Przyklad V. Wytwarzanie 3<2-IIIrz.butoksy- karbonylo^l-hydrazynjoJ-e-tSjS-dwumetylo-l-amino- -l-pirazolilo)pirydazyny.Zwiazek otrzymuje sie sposobem stosujac jako material wyjsciowy 3,5 g (10 rnmoli) 3-(2-IIIrz. bu- toksykarbonylo-1 -hydrazyno)-6-(3,5-dwumetylo-4- -nitro-l-pirazolilo)pirydazyrty. Wydajnosc: 1,65 g (51,5%), temperatura topnienia: 195—198°C.Przyklad VI. Wytwarzanie 3-hydrazyno-6-(3,5- - dwumetylo-4-amino-1-piraziblilo^Hpirydazyny.Mieszanine 3,19 g (10 inmoli) 3-:[2-(III-rzed.bu- toksykarbonylo)-l-hydrazyno]-6-(3^5-dwumetylo-4- -ammo-l-pirazolilo)-pirydazyny i 64 ml 20% kwa¬ su solnego utrzymuje sie we wrzeniu w czasie 40 minut a nastepnie zateza do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z alkoholu. Wydajnosc: 2,19 g, co stanowi 73% wydajnosci teoretycznej dwuchlorowodorku. Tem¬ peratura topnienia 260—234°C.Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: etap a. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo- -4-nitro-l-pirazolilo)-pirydazyny.Do mieszaniny 230 ml stezonego kwasu siarko¬ wego i 230 ml 100% kwasu azotowego dodaje sie w czasie 30 minut, w temperaturze 0—5°C 26 g 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo-l-pirazolilo)-pirydazyny (CA. 73, 44484 x; 81, 3864 t i 60, 12010). Miesza siev calosc w temperaturze 25°C w czasie 2 godzin a potem wylewa do 1 1 wody. Wypadajacy osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Wydajnosc: 26,7 g, co stanowi 84,5%, temperatura topnienia: 161—167°C.Etap b. Wytwarzanie 3-[2-i(III-rzed. butoksykar- bonylo)-1-hydrazyno]-6 -(3,5-dwumetylo-4-nitro-1- -pirazolikO-pirydazyny.Mieszanine 2,29 g (9 mmoli) otrzymanej wedlug etapu a) 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo-4-nitro-l-pira- zolilo)-pirydazyny i 2,64 g (20 mmoli) III-rzed. butoksykarbonylohydrazydu utrzymuje sie w tem¬ peraturze 130°C w czasie 2 godzin. Po schlodzeniu miesza sie" mieszanine reakcyjna z 25 ml wody.Osad przekrystalizowuje sie z 40 ml alkoholu.Wydajnosc: 1,95 g co stanowi 59%, temperatura topnienia 196—198°C.Etap c. Wytwarzanie 3-[2-(III-rzed.-butoksykarbD- nylo)-l-hydrazyno]-6-(3,5-dwumetylo-4-amino-l-pi razoli!lo)-pdrydazyny. 3,5 g (10 mmoli) 3-[2- -l-hydrazyno]-6-(3,5-dwumetylo-4-nitro-l-pirazali- lo)-pirydazyny uwodornia sie, w 100 ml alkoholu 15 25 35 40 50 55 60 w obecnosci palladu na weglu aktywnym. Po pobraniu wyliczonej ilosci wodoru odsacza sie ka¬ talizator i mieszanine oddestylowuje do sucha.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z alkoholu.Wydajnosc 1,65 g, co stanowi 51,5%, temperatura topnienia: 195—198°C.Przyklad VII. Wytwarzanie 3-hydrazyno-6- -(3,5-dwuizopropylo-4-amino-l-pirazo|lilo)-pirydazy- ny. ' Wychodzac z 2,6-dwumetylo-3,5-heptanodionu w reakcji z 6-chloro-3-pirydazynylohydrazyne wyt¬ warza sie 3-chloro-6-(3,5Jdwuizoipropylo-l-pirazoli- lo)^pirydazyne, która nitruje sie a potem wymienia sie atom chloru na hydrazyne i tak utworzony zwiazek poddaje sie redukcji w sposób opisany w przykladzie I. do 3-hydrazyno-6-(3,5-dwuizopro- pylo-4-amino-l -pirazoililo)pirydazyny.Przyklad VIII. Wytwarzanie dwuchlorowo¬ dorku 3-hydrazyno-6-(3,5-uwiumetylo-4-amino-l- pi- raziolilo)-pirydazyny.Mieszanine 2,82 g (10 mmoli) 3-chloro-6-<3,5- -dwumetylo-4-nitro-l-pirazoli'lo)-pirydazyny i 2,64 g (20 mmoli) Ill-rzed.butoksykarbonylohydrazydu ut¬ rzymuje sie w temperaturze 130°C w czasie 2 go¬ dzin. Po schlodzeniu calosc miesza sie z 25 ml wody, odsacza osad, przemywa go woda i suszy.Produkt surowy wodoruje sie w obecnosci 100 ml metanolu i 1 g palladu na weglu aktywowanym przy cisnieniu atmosferycznym. Po pobraniu wyliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator przemywa¬ jac go alkoholem. Przesacz i przemywki laczy sie i oddestylowuje. Pozostalosc w 50 ml 20% kwa¬ su solnego utrzymuje we wrzeniu w czasie pól godziny. Pa zatezeniu do sucha pozostalosc prze¬ nosi sie do alkoholu, saczy i suszy. Wydajnosc: 35%, temperatura topnienia 243—246°C.Wytwarzanie substancji wyjsciowej.Etap a. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3,5-dwuetylo- -1 -pirazolilo)-pirydazyny.Mieszanine 12,8 g (0,1 mola) 3,5-heptanodknu, 14,5 g (0,1 mola) 6-chloro-3-*pirydazynyloihydrazyny i 145 ml alkoholu utrzymuje sie we wrzeniu w cza¬ sie 6 godzin. Po oddestylowaniu alkohoLu pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu.Wydajnosc 12,1 g, co stanowi 51%, temperatura topnienia: 103—104°C.Etap b. Wytwarzanie 3-chloro-6H(3,5-dwuetylo- -4-nitro-l-pirazolillo)-pirydazyny.Postepujac w sposób opisany w etapie a) przyk¬ ladu VI, ale wychodzac z 2,37 g (0,01 mola) 3-chlg*118 T99 ro-6-(3,5-d\vuetylo-l-pirazolilo)-pirydazyny otrzy¬ muje sie 1,55 g pozadanego produktu, co stanowi 55% wydajnosci o temperaturze topnienia 83— 85°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l- -pirazolilo)pirydazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik Cj^alkilowy, C2_4hydroksyalkilowy, C3_6cykloalkilowy lub fe¬ nolowy, R2 oznacza grupe, o wzorze -NR5R6, w którym R5 i R6 sa takie same lub rózne i oz¬ naczaja atom wodoru lub rodnik C1_4alkilowy lub Cg^hydroksyalkilowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik C1_$aQkilowy, Cg^hydroksyalkilowy, C3_6- cykloalkilowy lub fenylowy, atom chloru lub gru¬ pe wodorotlenowa, aminowa lub metoksylowa, a R4 oznacza grupe karbamylowa, cyjanowa lub gru¬ pe o wzorze -NR7-NHR8, w którym R7 i R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik C^alkilowy, C2_4hydroksyalkiilowy lub C1_4aikoksykaa,bonylowy, grupe o wzorze -NR9R10, 10 w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oz¬ naczaja atom wodoru lub rodnik C1_5alkilowy, C2_4hydroksyalkilowy, C3_6cyikloalkilowy, fenylowy lub benzylowy, lub -NR9R10, oznacza pierscien morfolinowy, piperydynowy lub piperazynowy oraz dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji redukcji zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i jezeli to jest pozadane, poddaje hydrolitycznej dekarboksylacji tak otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenia, R2 oznacza grupe aminowa, a R4 oznacza grupe o wzorze -NR7-NHR8, w którym jeden z podstaw¬ ia ników R7 i R8 oznacza grupa C1_4alkoksykarbo- nylowa, a drugi atom wodoru i, jezeli to jest po¬ zadane, alkiluje otrzymany zwiazek i, jezeli to jest pozadane, tak otrzymana wolna zasade o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w far- 20 macji addycyjna sól z kwasem lub otrzymana ad¬ dycyjna sól z kwasem przeprowadza w wolna za¬ sade.R1 N R HT N RJ X 1° RA N NO. nAL3 ¦ WZÓR 2 IK-Giraf. Z-d 'Nr 2 — Ji!3i2/«3 00 eg z. iA4 Cena 100 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych3. -(l- -pirazolilo)pirydazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik Cj^alkilowy, C2_4hydroksyalkilowy, C3_6cykloalkilowy lub fe¬ nolowy, R2 oznacza grupe, o wzorze -NR5R6, w którym R5 i R6 sa takie same lub rózne i oz¬ naczaja atom wodoru lub rodnik C1_4alkilowy lub Cg^hydroksyalkilowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik C1_$aQkilowy, Cg^hydroksyalkilowy, C3_6- cykloalkilowy lub fenylowy, atom chloru lub gru¬ pe wodorotlenowa, aminowa lub metoksylowa, a R4 oznacza grupe karbamylowa, cyjanowa lub gru¬ pe o wzorze -NR7-NHR8, w którym R7 i R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik C^alkilowy, C2_4hydroksyalkiilowy lub C1_4aikoksykaa,bonylowy, grupe o wzorze -NR9R10, 10 w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oz¬ naczaja atom wodoru lub rodnik C1_5alkilowy, C2_4hydroksyalkilowy, C3_6cyikloalkilowy, fenylowy lub benzylowy, lub -NR9R10, oznacza pierscien morfolinowy, piperydynowy lub piperazynowy oraz dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji redukcji zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i jezeli to jest pozadane, poddaje hydrolitycznej dekarboksylacji tak otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenia, R2 oznacza grupe aminowa, a R4 oznacza grupe o wzorze -NR7-NHR8, w którym jeden z podstaw¬ ia ników R7 i R8 oznacza grupa C1_4alkoksykarbo- nylowa, a drugi atom wodoru i, jezeli to jest po¬ zadane, alkiluje otrzymany zwiazek i, jezeli to jest pozadane, tak otrzymana wolna zasade o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w far- 20 macji addycyjna sól z kwasem lub otrzymana ad¬ dycyjna sól z kwasem przeprowadza w wolna za¬ sade. R1 N R HT N RJ X 1° RA N NO. nAL3 ¦ WZÓR 2 IK-Giraf. Z-d 'Nr 2 — Ji!3i2/«3 00 eg z. iA4 Cena 100 zl PL PL PL